第11章抗腫瘤藥(本科教學(xué))

1、第第11章：章：抗腫瘤抗腫瘤藥藥物物講授人：葉發(fā)青講授人：葉發(fā)青第第1111章章: :抗腫瘤藥抗腫瘤藥 掌握抗腫瘤藥的類別。掌握抗腫瘤藥的類別。 掌握掌握 ： 掌握代表藥物掌握代表藥物鹽酸氮芥鹽酸氮芥、環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺、順鉑、順鉑、5-5-氟尿嘧啶、氟尿嘧啶、巰嘌呤巰嘌呤結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝及作用特點(diǎn)。結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝及作用特點(diǎn)。 熟悉熟悉 ： 熟悉熟悉塞替派、卡莫司汀、白消胺塞替派、卡莫司汀、白消胺的結(jié)構(gòu)及臨床應(yīng)用。的結(jié)構(gòu)及臨床應(yīng)用。 熟悉熟悉鹽酸阿糖胞昔、甲氨喋呤鹽酸阿糖胞昔、甲氨喋呤的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及用途。的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及用途。熟悉熟悉氟尿嘧啶、巰嘌呤的合成方法氟尿嘧啶、巰

2、嘌呤的合成方法 了解了解 ： 了解了解烷化劑、抗代謝藥物烷化劑、抗代謝藥物的的發(fā)展、設(shè)計(jì)原理、作用機(jī)制發(fā)展、設(shè)計(jì)原理、作用機(jī)制第第11章：章：抗腫瘤抗腫瘤藥藥物物講授人：葉發(fā)青講授人：葉發(fā)青第第1111章章: :抗腫瘤藥內(nèi)容抗腫瘤藥內(nèi)容抗腫瘤藥物的分類抗腫瘤藥物的分類第一節(jié)：烷化劑第一節(jié)：烷化劑烷化劑作用機(jī)制烷化劑作用機(jī)制烷化劑的分類及代表藥烷化劑的分類及代表藥鹽酸氮芥鹽酸氮芥環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺塞替派塞替派卡莫司汀卡莫司汀白消安白消安達(dá)卡巴嗪達(dá)卡巴嗪順鉑順鉑直接作用于直接作用于DNADNA的抗腫瘤藥物總結(jié)的抗腫瘤藥物總結(jié)第二節(jié)：抗代謝藥物第二節(jié)：抗代謝藥物(干擾干擾DNA合成藥物合成藥物)一、一

3、、抗代謝藥物的分類抗代謝藥物的分類核苷酸與脫氧核苷酸核苷酸與脫氧核苷酸抗代謝物設(shè)計(jì)原理抗代謝物設(shè)計(jì)原理1、嘧啶類抗代謝物、嘧啶類抗代謝物2、嘌呤類抗代謝物、嘌呤類抗代謝物3 3、葉酸類抗代謝物、葉酸類抗代謝物二、典型代表藥物二、典型代表藥物嘧啶類：氟尿嘧啶嘧啶類：氟尿嘧啶 嘌呤類：巰嘌呤嘌呤類：巰嘌呤葉酸類：甲氨蝶呤葉酸類：甲氨蝶呤第三節(jié)：抗腫瘤抗生素第三節(jié)：抗腫瘤抗生素抗腫瘤抗生素作用機(jī)制抗腫瘤抗生素作用機(jī)制一、放線菌素一、放線菌素（多肽類抗生素）（多肽類抗生素）二、鹽酸多柔比星二、鹽酸多柔比星（蒽醌類抗生素）蒽醌類抗生素）第四節(jié)：抗腫瘤的植物藥有效成分第四節(jié)：抗腫瘤的植物藥有效成分及其衍生

4、物及其衍生物抗有絲分裂影響蛋白質(zhì)合成藥物抗有絲分裂影響蛋白質(zhì)合成藥物一、羥喜樹堿一、羥喜樹堿二、硫酸長春堿二、硫酸長春堿三、紫杉醇三、紫杉醇第第11章：章：抗腫瘤抗腫瘤藥藥物物講授人：葉發(fā)青講授人：葉發(fā)青三、紫杉醇三、紫杉醇結(jié)構(gòu)特點(diǎn)結(jié)構(gòu)特點(diǎn): :1 1、二萜類二萜類化合物，骨架化合物，骨架66，8 8，66三環(huán)駢合，有三環(huán)駢合，有ABCDABCD四個(gè)環(huán)四個(gè)環(huán)2 2、有、有1111個(gè)手性碳原子個(gè)手性碳原子3 3、C2C2的苯甲酰氧基，的苯甲酰氧基，C4C4的乙酰的乙酰基是基是活性必需基團(tuán)活性必需基團(tuán)。4 4、C1C1的叔羥基的叔羥基，（橋頭，（橋頭OHOH）空）空間位阻大，間位阻大，反應(yīng)性低反應(yīng)

5、性低。5 5、C7C7和和C2C2仲仲OHOH較活潑較活潑，可修飾，可修飾，得水溶性較大的前藥得水溶性較大的前藥6 6、有、有三個(gè)三個(gè)酯基酯基C6H5CNHOOHHOHC6H5 C C CO OCCH3OH3CCOOC6H5COHOHOHOOO123456789101112131415123ABCD紫杉醇(Paclitaxel)，商品名：Taxol(泰素)二萜類化合物*萜萜紫杉醇作用機(jī)制與特點(diǎn)紫杉醇作用機(jī)制與特點(diǎn)第第11章：章：抗腫瘤抗腫瘤藥藥物物講授人：葉發(fā)青講授人：葉發(fā)青紫杉醇作用機(jī)制與特點(diǎn)1 1、紫杉（紅豆杉）：紫杉醇是從、紫杉（紅豆杉）：紫杉醇是從紅豆杉紅豆杉屬植屬植物中分離出的具有抗

6、癌活性的二萜生物堿類物中分離出的具有抗癌活性的二萜生物堿類成分，已用于臨床。成分，已用于臨床。2 2、作用機(jī)制：作用機(jī)制：作用于聚合狀態(tài)微管，使微管作用于聚合狀態(tài)微管，使微管束的正常動(dòng)態(tài)再生受阻束的正常動(dòng)態(tài)再生受阻3 3、TaxolTaxol于于19831983年進(jìn)入臨床，年進(jìn)入臨床，19941994年在中國上年在中國上市，國產(chǎn)針劑于市，國產(chǎn)針劑于19981998上市上市4 4、特點(diǎn)：、特點(diǎn)：水溶性差，水溶性差，生物利用度低生物利用度低來源受到限制，來源受到限制，紅豆杉中含量很低，（最高紅豆杉中含量很低，（最高0.07%0.07%），紫杉生長緩慢，樹皮剝?nèi)ズ蟛荒埽?，紫杉生長緩慢，樹皮剝?nèi)ズ蟛荒?/p>

7、再生，樹木將死亡。再生，樹木將死亡。全合成比較復(fù)雜全合成比較復(fù)雜，價(jià)格昂貴。，價(jià)格昂貴。第第11章：章：抗腫瘤抗腫瘤藥藥物物講授人：葉發(fā)青講授人：葉發(fā)青萜1 1、萜的含義、萜的含義: : 萜類化合物是一類由甲戊二羥酸衍生而成，基本碳架萜類化合物是一類由甲戊二羥酸衍生而成，基本碳架具有二具有二個(gè)或二個(gè)以上異戊二烯單位結(jié)構(gòu)特征個(gè)或二個(gè)以上異戊二烯單位結(jié)構(gòu)特征的化合物。開鏈萜烯分子式的化合物。開鏈萜烯分子式具有具有（）n n通式通式2 2、無環(huán)單萜（、無環(huán)單萜（acyclic monoterpenoidacyclic monoterpenoid） 常見的三種類型常見的三種類型 月桂烷型月桂烷型 薰衣

8、草烷型薰衣草烷型 艾蒿烷型艾蒿烷型3 3、雙萜類、雙萜類(diterpenoids)(diterpenoids)是由是由4 4個(gè)異戊二烯單位構(gòu)成、含個(gè)異戊二烯單位構(gòu)成、含2020個(gè)碳個(gè)碳原子原子的化合物類群的化合物類群CH2CHCCH2CH3第第11章：章：抗腫瘤抗腫瘤藥藥物物講授人：葉發(fā)青講授人：葉發(fā)青硫酸長春堿123456789101112131415161718OCH3NHNOOONNOHOHOCH3COO123456791011121315161718H2SO48結(jié)構(gòu)特點(diǎn)結(jié)構(gòu)特點(diǎn): :1 1、一個(gè)含、一個(gè)含吲哚核的四稠合環(huán)吲哚核的四稠合環(huán)與一個(gè)含與一個(gè)含二氫二氫吲哚核的五稠合吲哚核的五

9、稠合環(huán)以碳鍵直接相連。環(huán)以碳鍵直接相連。2 2、共有、共有9 9個(gè)不對稱中心個(gè)不對稱中心。分別為。分別為C2C2、C3C3、C4C4、C5C5、C12C12、C19C19、C2C2、C4C4、C18C183 3、結(jié)構(gòu)中、結(jié)構(gòu)中有有4 4個(gè)個(gè)N N原子原子，其中有，其中有2 2個(gè)個(gè)N N原子以原子以-NH-NH，NCHNCH3 3存在，堿性很弱，存在，堿性很弱，不能與酸成鹽。不能與酸成鹽。另另2 2個(gè)位于個(gè)位于六氫及四氫吡啶環(huán)中的叔氮原子六氫及四氫吡啶環(huán)中的叔氮原子，可以與酸成鹽?？梢耘c酸成鹽。4 4、2 2個(gè)甲氧甲?；▊€(gè)甲氧甲?；?COOCH-COOCH3 3），），1 1個(gè)乙酰個(gè)乙酰氧基

10、（氧基（-OCOCH-OCOCH3 3），），1 1個(gè)游離的叔個(gè)游離的叔-OH-OH，1 1個(gè)個(gè)和和C-1C-1位的位的N N原子以氫鍵結(jié)合的叔原子以氫鍵結(jié)合的叔-OH-OH，1 1個(gè)個(gè)芳香芳香-OCH-OCH3 3作用機(jī)制：作用機(jī)制：干擾蛋白質(zhì)合成干擾蛋白質(zhì)合成硫酸長春堿性質(zhì)硫酸長春堿性質(zhì)第第11章：章：抗腫瘤抗腫瘤藥藥物物講授人：葉發(fā)青講授人：葉發(fā)青硫酸長春堿性質(zhì)性質(zhì)：性質(zhì)：1、硫酸長春堿分子中具有、硫酸長春堿分子中具有吲哚環(huán)結(jié)構(gòu)吲哚環(huán)結(jié)構(gòu)，極易被氧化極易被氧化，故在光照或加熱，故在光照或加熱情況下很容易變色。情況下很容易變色。2、對、對熱具有不穩(wěn)定性熱具有不穩(wěn)定性，加熱時(shí)，一分子中，加熱

11、時(shí)，一分子中-COOCH3發(fā)生遷移，到另發(fā)生遷移，到另一分子的一分子的N原子上，隨后發(fā)生類似原子上，隨后發(fā)生類似Hofmann型的消除型的消除。123456789101112131415161718OCH3NHNOOONNOHOHOCH3COO1234567910111213151617188123456789101112131415161718OCH3NHNOOONNOHOHOCH3COO1234567910111213151617188123456789101112131415161718OCH3CH3COO1234567910111213151617188NHNOOONNOHOHOhea

12、theat第第11章：章：抗腫瘤抗腫瘤藥藥物物講授人：葉發(fā)青講授人：葉發(fā)青抗有絲分裂影響蛋白質(zhì)合成藥物抗有絲分裂影響蛋白質(zhì)合成藥物原理：原理：抗有絲分裂抑制劑與微管蛋白有很強(qiáng)的抗有絲分裂抑制劑與微管蛋白有很強(qiáng)的親和力親和力，通過干擾細(xì)胞周期的有，通過干擾細(xì)胞周期的有絲分裂階段（絲分裂階段（M期），從而期），從而抑制細(xì)胞分裂和增生抑制細(xì)胞分裂和增生。分類：分類：1、在微管蛋白上有一個(gè)結(jié)合位點(diǎn)的藥物。、在微管蛋白上有一個(gè)結(jié)合位點(diǎn)的藥物。 主要藥物：主要藥物： 秋水仙堿秋水仙堿（毒性大，臨床上只用于抗痛風(fēng)和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)痛）（毒性大，臨床上只用于抗痛風(fēng)和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)痛）2、在微管蛋白上有二個(gè)結(jié)合位點(diǎn)的藥物

13、。、在微管蛋白上有二個(gè)結(jié)合位點(diǎn)的藥物。主要藥物：主要藥物：長春堿類、美登木素等生物堿長春堿類、美登木素等生物堿。與未受損的微管蛋白在。與未受損的微管蛋白在“生生長末端長末端”有較高的親和力，從而阻止微管蛋白雙聚體合成微管。有較高的親和力，從而阻止微管蛋白雙聚體合成微管。3、作用在聚合狀態(tài)微管的藥物、作用在聚合狀態(tài)微管的藥物主要藥物：主要藥物：紫杉烷類（紫杉醇）紫杉烷類（紫杉醇）：它作用于聚合狀態(tài)微管，使微管束的：它作用于聚合狀態(tài)微管，使微管束的正常動(dòng)態(tài)再生受阻正常動(dòng)態(tài)再生受阻第第11章：章：抗腫瘤抗腫瘤藥藥物物講授人：葉發(fā)青講授人：葉發(fā)青抗代謝藥物的分類抗代謝藥物的分類 抗代謝藥物抗代謝藥物干

14、擾干擾DNA合成的藥物合成的藥物 1、嘧啶拮抗劑、嘧啶拮抗劑 主要藥物：主要藥物：氟尿嘧啶、卡莫氟、阿糖胞苷、環(huán)胞苷氟尿嘧啶、卡莫氟、阿糖胞苷、環(huán)胞苷 2、嘌呤拮抗劑、嘌呤拮抗劑 主要藥物：主要藥物：巰嘌呤、巰磺嘌呤鈉巰嘌呤、巰磺嘌呤鈉 3、葉酸拮抗劑、葉酸拮抗劑 主要藥物：主要藥物：甲氨蝶呤甲氨蝶呤第第11章：章：抗腫瘤抗腫瘤藥藥物物講授人：葉發(fā)青講授人：葉發(fā)青直接作用于直接作用于DNA破壞其結(jié)構(gòu)和功能抗腫瘤藥物總結(jié)破壞其結(jié)構(gòu)和功能抗腫瘤藥物總結(jié)烷化劑氮芥類乙撐亞胺類亞硝基脲類甲磺酸酯及多元鹵醇類環(huán)磷酰胺異環(huán)磷酰胺美法侖塞替派卡莫司汀白消胺三氮烯咪唑類 達(dá)卡巴嗪肼類 丙卡巴嗪金屬鉑配合物順鉑

15、、卡鉑、奧沙利鉑、舒鉑博萊霉素類 水溶性堿性糖肽抗生素。結(jié)構(gòu)中含有多個(gè)少見的氨基酸、糖、嘧啶環(huán)、咪唑、平面二噻唑環(huán)直接作用于腫瘤細(xì)胞DNA，使DNA鏈斷裂和裂解，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶喜樹堿、水溶性衍生物伊立替康、拓?fù)涮婵捣乔度胄颓度胄鸵劳胁催?、替尼泊甙放線菌素D、阿霉素類（米托蒽醌、柔紅霉素）第第11章：章：抗腫瘤抗腫瘤藥藥物物講授人：葉發(fā)青講授人：葉發(fā)青抗腫瘤抗生素作用機(jī)制抗腫瘤抗生素作用機(jī)制 抗腫瘤抗生素抗腫瘤抗生素是由是由微生物微生物產(chǎn)生的具有產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性抗腫瘤活性的化的化學(xué)物質(zhì)。學(xué)物質(zhì)。 這些抗生素大多是這些抗生素大多是直接作用于

16、直接作用于DNA或嵌入或嵌入DNA，干擾，干擾模板的功能。模板的功能。 為細(xì)胞周期非特異性藥物為細(xì)胞周期非特異性藥物分類：分類：1 1、多肽類抗生素：、多肽類抗生素：主要藥物：主要藥物：放線菌素放線菌素D D、博來霉素、博來霉素、平陽霉素平陽霉素、培洛霉素、培洛霉素2 2、蒽醌類抗生素、蒽醌類抗生素多柔比星、米托蒽醌多柔比星、米托蒽醌、柔紅霉素、表柔比星、阿柔比星、柔紅霉素、表柔比星、阿柔比星第第11章：章：抗腫瘤抗腫瘤藥藥物物講授人：葉發(fā)青講授人：葉發(fā)青抗代謝物設(shè)計(jì)原理抗代謝物設(shè)計(jì)原理 設(shè)計(jì)原理設(shè)計(jì)原理: 利用利用生物電子等排原理生物電子等排原理將代謝物的將代謝物的結(jié)構(gòu)作細(xì)微的改變結(jié)構(gòu)作細(xì)微

17、的改變而而得。得。 作用原理：作用原理： 為通過為通過抑制抑制DNA合成中所需的合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶、嘧啶葉酸、嘌呤、嘧啶、嘧啶核苷途徑核苷途徑，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制所需的代謝，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制所需的代謝途徑，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。但由于二者之間的途徑，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。但由于二者之間的生長分?jǐn)?shù)生長分?jǐn)?shù)有差別，所以抗代謝藥物能殺死腫瘤細(xì)胞而不影響正常有差別，所以抗代謝藥物能殺死腫瘤細(xì)胞而不影響正常細(xì)胞。細(xì)胞。 缺點(diǎn)：缺點(diǎn)：但其選擇性也較小，但其選擇性也較小，對增生較快的正常組織對增生較快的正常組織如：如：骨髓、消化道黏膜等也呈毒性骨髓、消化道黏膜等也呈毒性 臨床作用：臨

18、床作用：抗代謝藥物的作用各異，一般無交叉耐藥性?？勾x藥物的作用各異，一般無交叉耐藥性。同時(shí)抗代謝物同時(shí)抗代謝物抗瘤譜比較窄抗瘤譜比較窄，臨床上多數(shù)用于治療，臨床上多數(shù)用于治療白血白血病，但對某些實(shí)體瘤也有效。病，但對某些實(shí)體瘤也有效。第第11章：章：抗腫瘤抗腫瘤藥藥物物講授人：葉發(fā)青講授人：葉發(fā)青一、羥喜樹堿一、羥喜樹堿1、堿性較弱，堿性較弱，不能與酸形成穩(wěn)定的鹽（喹啉不能與酸形成穩(wěn)定的鹽（喹啉N；內(nèi)酰胺；內(nèi)酰胺N）2、由于有酚羥基而溶于、由于有酚羥基而溶于堿性水溶液堿性水溶液3、喜樹堿有、喜樹堿有較強(qiáng)細(xì)胞毒性較強(qiáng)細(xì)胞毒性，對消化道腫瘤、肝癌、膀胱癌有較好療效，但對，對消化道腫瘤、肝癌、膀胱

19、癌有較好療效，但對泌尿系統(tǒng)毒性較大，主要為尿頻、尿痛、尿血等。羥基喜樹堿毒性比喜樹堿泌尿系統(tǒng)毒性較大，主要為尿頻、尿痛、尿血等。羥基喜樹堿毒性比喜樹堿低，低，都不溶于水。臨床應(yīng)用受到限制都不溶于水。臨床應(yīng)用受到限制。4、作用機(jī)制：是、作用機(jī)制：是拓樸異構(gòu)酶拓樸異構(gòu)酶的抑制劑的抑制劑，但并非由于抑制該酶催化活性。而，但并非由于抑制該酶催化活性。而是阻斷酶與是阻斷酶與DNA反應(yīng)最后一步，從而導(dǎo)致反應(yīng)最后一步，從而導(dǎo)致DNA斷裂和細(xì)胞死亡斷裂和細(xì)胞死亡結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：1、A、B環(huán)為喹啉環(huán)環(huán)為喹啉環(huán)2、C環(huán)為吡咯環(huán)環(huán)為吡咯環(huán)3、D環(huán)為吡啶酮環(huán)環(huán)為吡啶酮環(huán)4、E環(huán)為環(huán)為-羥基內(nèi)酯環(huán)羥基內(nèi)酯環(huán)5、分子

20、中有一個(gè)手性碳原子，、分子中有一個(gè)手性碳原子，天然喜樹堿為右旋天然喜樹堿為右旋NNOOOOHHO12 345678910121314 1516171819202110-羥基喜樹堿ABCDE*第第11章：章：抗腫瘤抗腫瘤藥藥物物講授人：葉發(fā)青講授人：葉發(fā)青二、鹽酸多柔比星二、鹽酸多柔比星蒽醌類構(gòu)效關(guān)系OOOOOHOHHOOHO1456781011121314OHH2NOH()7 7位位9 9位位為為手手性性碳碳原原子子多柔比星又稱阿霉素（Doxorubicin） 蒽蒽環(huán)環(huán)具具有有脂脂溶溶性性，柔柔紅紅糖糖胺胺有有水水溶溶性性（l lg gP P），易易通通過過細(xì)細(xì)胞胞膜膜進(jìn)進(jìn)入入腫腫瘤瘤細(xì)細(xì)胞胞

21、，因因此此有有較較強(qiáng)強(qiáng)活活性性顯顯兩兩性性：( (N NH H2 2; ;O OH H) )( (解解離離常常數(shù)數(shù)) )作作用用機(jī)機(jī)制制：1 1、主主要要通通過過作作用用于于D DN NA A，達(dá)達(dá)到到抗抗腫腫瘤瘤的的目目的的2 2、蒽蒽醌醌嵌嵌入入D DN NA A中中，6 6個(gè)個(gè)堿堿基基對對嵌嵌手手2 2個(gè)個(gè)蒽蒽醌醌環(huán)環(huán)3 3、蒽蒽醌醌環(huán)環(huán)長長軸軸與與堿堿基基對對氫氫鍵鍵呈呈垂垂直直取取向向4 4、氨氨基基糖糖位位于于D DN NA A小小溝溝內(nèi)內(nèi)，D D環(huán)環(huán)插插入入大大溝溝內(nèi)內(nèi)臨臨床床作作用用：1 1、主主要要用用于于急急性性粒粒細(xì)細(xì)胞胞白白血血病病和和急急性性淋淋巴巴細(xì)細(xì)胞胞白白血血病

22、病2 2、主主要要毒毒副副作作用用：骨骨髓髓抑抑制制和和心心臟臟毒毒性性3 3、毒毒副副作作用用原原因因：醌醌環(huán)環(huán)被被還還原原成成半半醌醌自自由由基基，誘誘發(fā)發(fā)脂脂質(zhì)質(zhì)過過氧氧化化反反應(yīng)應(yīng)，引引起起心心肌肌損損傷傷。4 4、結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)改改造造：柔柔紅紅糖糖胺胺上上氨氨基基和和羥羥基基ABCD1、2、第第11章：章：抗腫瘤抗腫瘤藥藥物物講授人：葉發(fā)青講授人：葉發(fā)青蒽醌類構(gòu)效關(guān)系OOOOOHOHHOOHO1456781011121314OHH2NOH氨基糖蒽醌結(jié)構(gòu)(共軛)多柔比星又稱柔紅糖胺（Doxorubicin）1、A環(huán)的幾何結(jié)構(gòu)與取代基對保持活性有重要作用2、C-13羰基和9-位羥基與DNA堿

23、基產(chǎn)生氫鍵3、C-9和C-7手性不能改變，否則失去活性4、9，10引入雙鍵，則A環(huán)結(jié)構(gòu)改變而失去活性5、9位羥基改為甲基，與DNA親和力下降而活性失去6、具有呈三角形環(huán)狀結(jié)構(gòu)OON0.03nm0.06nm0.08nm第第11章：章：抗腫瘤抗腫瘤藥藥物物講授人：葉發(fā)青講授人：葉發(fā)青一、放線菌素一、放線菌素L-MevalOL-ThrD-ValL-ProGlyL-MevalOL-ThrD-ValL-ProMeGlyrL-蘇氨酸(L-THr)D-纈氨酸(D-Val)L-脯氨酸(L-Pro)N-甲基甘氨酸(MeGly)MeONOOONH2多多肽肽酯酯環(huán)環(huán)3-氨基-1,8-二甲基-2-吩吩惡惡嗪嗪酮酮-4

24、,5-二甲酸12345678多多肽肽酯酯環(huán)環(huán)作用機(jī)制作用機(jī)制說明作用機(jī)制說明第第11章：章：抗腫瘤抗腫瘤藥藥物物講授人：葉發(fā)青講授人：葉發(fā)青作用機(jī)制說明 1、特點(diǎn)：、特點(diǎn)： 放線菌素放線菌素D（Dactinomycin D）與）與DNA結(jié)合能力很強(qiáng)，結(jié)合能力很強(qiáng)，但結(jié)合的方式是可逆的。但結(jié)合的方式是可逆的。 2、原理：、原理： 抑制以抑制以DNA為模板的為模板的RNA多聚酶，從而抑制多聚酶，從而抑制RNA的合的合成。成。 3、結(jié)合方式：、結(jié)合方式： 放線菌素放線菌素D與與DNA結(jié)合的方式可能是通過其母核結(jié)合的方式可能是通過其母核吩惡吩惡嗪酮嵌入嗪酮嵌入DNA的堿基之間，的堿基之間，和堿基對形成

25、氫鍵，而其和堿基對形成氫鍵，而其肽鏈側(cè)位于肽鏈側(cè)位于DNA雙螺旋的小溝內(nèi)雙螺旋的小溝內(nèi)第第11章：章：抗腫瘤抗腫瘤藥藥物物講授人：葉發(fā)青講授人：葉發(fā)青放線菌素D作用機(jī)制ABC正正常常D DN NA A結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)藥藥物物嵌嵌入入D DN NA A引引起起D DN NA A形形狀狀和和長長度度的的改改變變吩吩惡惡嗪嗪酮酮母母核核嵌嵌入入D DN NA A堿堿基基對對之之間間二二個(gè)個(gè)肽肽環(huán)環(huán)伸伸入入雙雙螺螺旋旋小小溝溝內(nèi)內(nèi)大溝、小溝的概念大溝、小溝結(jié)構(gòu)圖大溝與小溝模型第第11章：章：抗腫瘤抗腫瘤藥藥物物講授人：葉發(fā)青講授人：葉發(fā)青大溝與小溝模型第第11章：章：抗腫瘤抗腫瘤藥藥物物講授人：葉發(fā)青講授人：

26、葉發(fā)青大溝、小溝結(jié)構(gòu)圖第第11章：章：抗腫瘤抗腫瘤藥藥物物講授人：葉發(fā)青講授人：葉發(fā)青大溝、小溝的概念 關(guān)于關(guān)于DNA雙螺旋上的大溝和小溝雙螺旋上的大溝和小溝：1、雙螺旋結(jié)構(gòu)上存在著兩條凹溝，與脫氧核糖磷酸骨架平行。、雙螺旋結(jié)構(gòu)上存在著兩條凹溝，與脫氧核糖磷酸骨架平行。2、較深的溝稱為、較深的溝稱為大溝大溝（major groove）3、較淺的溝稱為、較淺的溝稱為小溝小溝(minor groove)。4、這些溝狀結(jié)構(gòu)與蛋白質(zhì)和、這些溝狀結(jié)構(gòu)與蛋白質(zhì)和DNA的識別及結(jié)合有關(guān)，通過這的識別及結(jié)合有關(guān)，通過這樣的相互作用，實(shí)現(xiàn)對基因表樣的相互作用，實(shí)現(xiàn)對基因表 達(dá)的調(diào)控。達(dá)的調(diào)控。第第11章：章：抗

27、腫瘤抗腫瘤藥藥物物講授人：葉發(fā)青講授人：葉發(fā)青2、嘌呤類與葉酸類抗代謝物、嘌呤類與葉酸類抗代謝物NNNNHSH巰嘌呤NNNNHSHH2N硫鳥嘌呤NNNNNONHOHOOHOHNH2H2N甲氨蝶呤Mercaptopurine6-MPThioguamine6-TGMethotrexateMTX嘌呤類拮抗劑葉酸類拮抗劑第第11章：章：抗腫瘤抗腫瘤藥藥物物講授人：葉發(fā)青講授人：葉發(fā)青1、嘧啶類抗代謝物、嘧啶類抗代謝物HNNHOOF氟尿嘧啶HNNOOFO替加氟NNOOFOO雙呋氟尿嘧啶HNNOOFONH卡莫氟OHNNOOFOHHHHO氟鐵龍OHOHOHHOHHNNOH2NH阿糖胞苷OHOHOHHNNOH

28、NH環(huán)胞苷OHOHOHHOHHNNNOH2NH氮雜胞苷OHOHOHHOHHNNOHNHOH31C15棕櫚酰阿糖胞苷尿嘧啶類胞嘧啶類FluorouracilTegafurDifuradinCarmofurDoxifluridineCytarabineCyclocytidineAzacitidineN-Palmitoyl Arac第第11章：章：抗腫瘤抗腫瘤藥藥物物講授人：葉發(fā)青講授人：葉發(fā)青核苷酸與脫氧核苷酸核糖與脫氧核糖堿基第第11章：章：抗腫瘤抗腫瘤藥藥物物講授人：葉發(fā)青講授人：葉發(fā)青核糖與脫氧核糖OOHHCH2HHOHOHHOHOOHHCH2HHOHHH1234512345核糖(Nbose

29、)脫氧核糖(Deoxynbose)OOHHCH2HHOHHOHH12345POOO脫氧核糖磷酸(Deoxynbose-Phosphate)第第11章：章：抗腫瘤抗腫瘤藥藥物物講授人：葉發(fā)青講授人：葉發(fā)青堿基NNNNNH2123456789腺嘌呤(Adenine)簡寫 ANNNN123456789H2NO鳥糞嘌呤(Guanine)簡寫 GNNO12345HHHOHH6NNO12345OHH6NN12345OH6胸腺嘧啶(Thymine)簡寫 T尿嘧啶(Uracil)簡寫 UNH2胞嘧啶(Cytosine)簡寫 C堿堿基基配配對對D DN NA A G G與與C C; ;A A與與T TR RN

30、NA A G G與與C C; ;A A與與U U第第11章：章：抗腫瘤抗腫瘤藥藥物物講授人：葉發(fā)青講授人：葉發(fā)青順鉑順鉑 一、化學(xué)性質(zhì)： 1、在室溫條件，對光和空氣穩(wěn)定 2、高溫不穩(wěn)定，加熱170時(shí)轉(zhuǎn)變?yōu)榉词剑ㄈ芙舛冉档?，顏色發(fā)生變化）。270時(shí)分解為鉑 3、水溶液不穩(wěn)定，水解和轉(zhuǎn)化為的反式 二、作用機(jī)制：使腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制停止，阻礙細(xì)胞分裂 三、構(gòu)效關(guān)系（順鉑） 四、類似物PtClH3NClH3N化學(xué)名化學(xué)名(Z)-(Z)-二氨二氯鉑二氨二氯鉑順鉑的命名第第11章：章：抗腫瘤抗腫瘤藥藥物物講授人：葉發(fā)青講授人：葉發(fā)青四、類似物PtOOH2NH2NOOPtOOH2NH2NOO卡鉑奧沙利鉑Ca

31、rboplatinOxaliplatin1、治療小細(xì)胞肺癌、卵巢癌效果比順鉑好2、對膀胱癌、頭頸部癌的效果比順鉑差3、對腎毒性、消化道反應(yīng)和耳毒性低1、為草酸根（1R，2R-環(huán)已二胺）合鉑（）2、1，2-環(huán)已二胺配體有三個(gè)立體異構(gòu)體（R，R），（S，S）和內(nèi)消旋（R，S），相對應(yīng)有三個(gè)立體異構(gòu)鉑配合物第第11章：章：抗腫瘤抗腫瘤藥藥物物講授人：葉發(fā)青講授人：葉發(fā)青三、構(gòu)效關(guān)系（順鉑）單齒配體：一個(gè)配體中只有一個(gè)配位原子。多齒配體：多齒配體：一個(gè)配體中有兩個(gè)或兩個(gè)以上的配位原子NO3 H2O Cl- Br- I- N3- SCN- NH3 CN-高毒性活性非活性低毒性取代的配位體的水解速率與藥物

32、活性有如下關(guān)系：PtClH3NClH3N平面正方形和八面體構(gòu)型的配合物活性高雙齒配位體代替單齒配位體可增加活性中性配合物要比離子配合物活性高烷基伯胺或環(huán)烷基伯胺取代可明顯增加治療指數(shù)取代的配位體要有適當(dāng)?shù)乃饴孰p齒配體化合物不容易轉(zhuǎn)變反式而失活取代的配體要有較快水解速率，但不能太快，以讓配合物有足夠穩(wěn)定性達(dá)到作用部位第第11章：章：抗腫瘤抗腫瘤藥藥物物講授人：葉發(fā)青講授人：葉發(fā)青二、作用機(jī)制PtClH3NClH3NPt(II)O+H2H3NO+H2H3NPt(II)O+H2H3NOHH3NPt(II)OHH3NOHH3N5GG3PtH3NNH33CC55AG3PtH3NNH33TC5PtH3N

33、NH3GNG35CNC53第第11章：章：抗腫瘤抗腫瘤藥藥物物講授人：葉發(fā)青講授人：葉發(fā)青3、水溶液不穩(wěn)定，水解和轉(zhuǎn)化為的反式Pt(II)ClH3NOH2H3N+Pt(II)OH2H3NOH2H3N2+2+Pt(II)ONH3ONH3Pt(II)H3NH3N3+Pt(II)ONH3ONH3Pt(II)H3NH3NNH3NH3Cisplatin Hydrate -1 Cisplatin Hydrate -2Cisplatin Polymer -1 Cisplatin Polymer -2水合物反式低聚物（無抗腫瘤活性，有劇毒）低聚物在0.9%NaCl中不穩(wěn)定，可迅速轉(zhuǎn)化Ciplatin，臨床上不

34、會導(dǎo)致中毒危險(xiǎn)第第11章：章：抗腫瘤抗腫瘤藥藥物物講授人：葉發(fā)青講授人：葉發(fā)青配合物的配合物的幾何異構(gòu)體幾何異構(gòu)體化學(xué)組成相同的配合物由于不同配體在空間的排列位置不同組成的異構(gòu)體稱為幾何異構(gòu)體。Pt(NH3)2Cl2的兩種幾何異構(gòu)體PtClClH3NH3NPtClH3NH3NClcis-Pt(NH3)2Cl2(橙黃色)trans-Pt(NH3)2Cl2(亮黃色)相同配體處于相鄰位置的稱為順式; 處于對角位置的稱為反式。dsp2雜化順鉑的命名第第11章：章：抗腫瘤抗腫瘤藥藥物物講授人：葉發(fā)青講授人：葉發(fā)青塞替派塞替派1，1，1-硫次膦基三氮啶硫次膦基三氮啶1，1，1- Phosphinothio

35、ylidynetrisaziridineNPSNN塞替派Thiotepa一、設(shè)計(jì)原理一、設(shè)計(jì)原理：乙撐亞胺基團(tuán)為：乙撐亞胺基團(tuán)為活性基團(tuán)活性基團(tuán)；N N引入引入吸電子基吸電子基，以降低乙撐，以降低乙撐亞胺基團(tuán)反應(yīng)性，達(dá)到降低毒性的目的亞胺基團(tuán)反應(yīng)性，達(dá)到降低毒性的目的二、作用機(jī)制：二、作用機(jī)制：在和在和DNADNA作用時(shí)，作用時(shí)，氮雜丙基氮雜丙基分別與核甘酸中分別與核甘酸中腺嘌呤、鳥嘌腺嘌呤、鳥嘌呤的呤的3-N3-N和和7-N7-N烷基化烷基化，生成，生成Thiotepa-DNAThiotepa-DNA烷基化產(chǎn)物。烷基化產(chǎn)物。三、性質(zhì)三、性質(zhì)：脂溶性大脂溶性大；對酸不穩(wěn)定對酸不穩(wěn)定；不能口服不

36、能口服，前藥，前藥四：臨床作用：四：臨床作用：主要用于治療卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌。是主要用于治療卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌。是治療治療膀胱癌首選藥物膀胱癌首選藥物。五、類似物（五、類似物（TEMTEM，HMMHMM）第第11章：章：抗腫瘤抗腫瘤藥藥物物講授人：葉發(fā)青講授人：葉發(fā)青五、類似物（五、類似物（TEMTEM，HMMHMM）三乙撐三聚腈胺TEMNNNNNNNNNNNN六甲嘧胺HexamiethylmelamineNNNNNNNNNNNN六甲嘧胺HexamiethylmelamineNNNNNNTriethylene Melamine, TEMTEM是最早用于臨床的藥物，現(xiàn)

37、已很少使用其治療作用與毒性和鹽酸氮芥相似為嘧啶類抗代謝藥，用于治療肺癌、卵巢癌、惡性淋巴瘤、乳腺癌作用機(jī)制：抑制二氫葉酸還原酶，抑制胸腺嘧啶、尿嘧啶摻入DNA、RNA第第11章：章：抗腫瘤抗腫瘤藥藥物物講授人：葉發(fā)青講授人：葉發(fā)青三、塞替派的性質(zhì)三、塞替派的性質(zhì) 性質(zhì)： 1、脂溶性大（含有體積較大的硫代磷?；?2、對酸不穩(wěn)定，不能口服 3、胃腸道吸收差，須靜脈注射給藥NPSNNNPONN塞替派Thiotepa替派Tepa塞塞替替派派是是替替派派的的前前藥藥，在在體體內(nèi)內(nèi)代代謝謝為為替替派派而而發(fā)發(fā)揮揮作作用用肝P450酶第第11章：章：抗腫瘤抗腫瘤藥藥物物講授人：葉發(fā)青講授人：葉發(fā)青鹽酸氮芥

38、鹽酸氮芥（Chlormethine Hydrochloride） 一、鹽酸氮芥來源、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)一、鹽酸氮芥來源、結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 二、鹽酸氮芥作用機(jī)制二、鹽酸氮芥作用機(jī)制 三、鹽酸氮芥化學(xué)性質(zhì)三、鹽酸氮芥化學(xué)性質(zhì) 四、鹽酸氮芥結(jié)構(gòu)修飾四、鹽酸氮芥結(jié)構(gòu)修飾C Cl lC Cl lN NH HC Cl lN N- -甲甲基基- -N N- -（2 2- -氯氯乙乙基基）- -2 2- -氯氯乙乙胺胺鹽鹽酸酸鹽鹽N N- -M Me et th hy yl l- -N N- -( (2 2- -c ch hl lo or ro oe et th hy yl l) )- -2 2- -c ch hl lo or

39、 ro oe et th hy yl la am mi in ne e h hy yd dr ro oc ch hl lo or ri id de e第第11章：章：抗腫瘤抗腫瘤藥藥物物講授人：葉發(fā)青講授人：葉發(fā)青四、鹽酸氮芥結(jié)構(gòu)修飾四、鹽酸氮芥結(jié)構(gòu)修飾 Chlorambucil主要治療慢性淋巴白血病。主要治療慢性淋巴白血病?？诜o藥口服給藥 Melphalan又稱溶肉瘤素，術(shù)后聯(lián)合用藥的又稱溶肉瘤素，術(shù)后聯(lián)合用藥的口服藥物口服藥物，對卵巢、乳房癌、淋巴肉瘤有較好療效對卵巢、乳房癌、淋巴肉瘤有較好療效C Cl lC Cl lN NC Cl lC Cl lN NO ONClClHOOHOOHNH

40、2NClClNHPONClClO引引入入吸吸電電子子基基團(tuán)團(tuán)，降降低低N N電電子子云云密密度度引引入入苯苯環(huán)環(huán)，P P- -共共軛軛，降降低低N N電電子子云云密密度度引引入入苯苯環(huán)環(huán)，P P- -共共軛軛，降降低低N N電電子子云云密密度度目目的的：苯苯丙丙氨氨酸酸以以提提高高選選擇擇性性引引入入吸吸電電子子基基團(tuán)團(tuán)，降降低低N N電電子子云云密密度度環(huán)環(huán)磷磷酰酰胺胺內(nèi)內(nèi)酯酯以以提提高高選選擇擇性性氧氧氮氮芥芥苯苯丁丁酸酸氮氮芥芥c ch hl lo or ra am mb bu uc ci il lm me ec ch hl lo or re et th ha am mi in no o

41、x xi id de e美美法法侖侖環(huán)環(huán)磷磷酰酰按按M Me el lp ph ha al la an nC Cy yc cl lo op ph ho os sp ph ha am mi id de e引入苯環(huán)后作用機(jī)制引入苯環(huán)后作用機(jī)制第第11章：章：抗腫瘤抗腫瘤藥藥物物講授人：葉發(fā)青講授人：葉發(fā)青引入苯環(huán)后作用機(jī)制引入苯環(huán)后作用機(jī)制ArNYXArNClXArNClClArNCl+ArNX+Y-Cl-X-Cl-引引入入苯苯環(huán)環(huán)后后，其其機(jī)機(jī)制制：以以S SN N1 1歷歷程程進(jìn)進(jìn)行行第第11章：章：抗腫瘤抗腫瘤藥藥物物講授人：葉發(fā)青講授人：葉發(fā)青三、鹽酸氮芥化學(xué)性質(zhì)三、鹽酸氮芥化學(xué)性質(zhì)C C

42、l lC Cl lN NH H2 2O OP PH H7 7N NO OH HO OH H水水解解失失活活鹽鹽酸酸氮氮芥芥水水溶溶液液P PH H= =3 3- -5 5, ,其其此此P PH H下下較較穩(wěn)穩(wěn)定定1 1、只只對對淋淋巴巴瘤瘤有有效效, ,對對其其它它腫腫瘤瘤如如: :肺肺癌癌、肝肝癌癌、胃胃癌癌等等無無效效2 2、不不能能口口服服3 3、毒毒性性大大，選選擇擇性性差差作作用用特特點(diǎn)點(diǎn)：化化學(xué)學(xué)性性質(zhì)質(zhì)：第第11章：章：抗腫瘤抗腫瘤藥藥物物講授人：葉發(fā)青講授人：葉發(fā)青二、鹽酸氮芥作用機(jī)制二、鹽酸氮芥作用機(jī)制 乙撐亞胺離子乙撐亞胺離子具有高度活潑性，為具有高度活潑性，為親電性的強(qiáng)烷

43、化劑親電性的強(qiáng)烷化劑，極易與極易與細(xì)胞成分的親核中心細(xì)胞成分的親核中心起烷化作用起烷化作用C Cl lC Cl lN NR RR R為為烴烴基基時(shí)時(shí)，N N堿堿性性強(qiáng)強(qiáng)N N+ +C Cl lR RS SN N2 2- -C Cl l- -X X- -C Cl lN NR RX X- -C Cl l- -N N+ +R RX XY Y- -N NR RX XY Y第第11章：章：抗腫瘤抗腫瘤藥藥物物講授人：葉發(fā)青講授人：葉發(fā)青一、鹽酸氮芥來源、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)S SC Cl lC Cl lC Cl lC Cl lN NR R芥芥子子氣氣第第一一次次世世界界在在大大戰(zhàn)戰(zhàn)作作為為毒毒氣氣對對淋淋巴巴癌癌有

44、有治治療療作作用用載載體體部部分分烷烷基基化化部部分分抗抗腫腫瘤瘤活活性性功功能能基基改改善善藥藥物物體體內(nèi)內(nèi)吸吸收收、分分布布提提高高選選擇擇性性、抗抗腫腫瘤瘤活活性性降降低低毒毒性性第第11章：章：抗腫瘤抗腫瘤藥藥物物講授人：葉發(fā)青講授人：葉發(fā)青烷化劑作用機(jī)制烷化劑作用機(jī)制烷化劑（烷化劑（Alkylating Agents）：也稱生物烷化劑）：也稱生物烷化劑：在體內(nèi)能形成：在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體或其他具有活潑的親電性基團(tuán)缺電子活潑中間體或其他具有活潑的親電性基團(tuán)的化合物，進(jìn)而的化合物，進(jìn)而與生物大分子中與生物大分子中含有豐富電子的基團(tuán)（含有豐富電子的基團(tuán)（如氨基等）發(fā)生如氨基等）發(fā)生

45、共價(jià)共價(jià)結(jié)合，結(jié)合，使使DNA分子喪失活性或發(fā)生斷裂。生物烷化劑屬于細(xì)胞毒類藥物分子喪失活性或發(fā)生斷裂。生物烷化劑屬于細(xì)胞毒類藥物烷烷化化劑劑作作用用機(jī)機(jī)制制烷烷化化劑劑碳碳正正離離子子其其它它的的活活性性親親電電性性基基團(tuán)團(tuán)進(jìn)進(jìn)入入體體內(nèi)內(nèi)共共價(jià)價(jià)健健氫氫鍵鍵與與D DN NA A相相聯(lián)聯(lián)與與D DN NA A雙雙螺螺旋旋鏈鏈交交聯(lián)聯(lián)干干擾擾D DN NA A復(fù)復(fù)制制或或轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)錄錄其其缺缺點(diǎn)點(diǎn)：選選擇擇性性差差第第11章：章：抗腫瘤抗腫瘤藥藥物物講授人：葉發(fā)青講授人：葉發(fā)青葉酸類抗代謝物（甲氨蝶呤）葉酸類抗代謝物（甲氨蝶呤） 橙黃色橙黃色結(jié)晶性粉末結(jié)晶性粉末 二氫葉酸還原酶二氫葉酸還原酶抑制劑

46、，抑制劑，葉酸葉酸的拮抗劑的拮抗劑 分子中有分子中有手性碳手性碳原子具旋光性原子具旋光性 主要用于治療主要用于治療急性白血病急性白血病 , ,絨絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎毛膜上皮癌及惡性葡萄胎 強(qiáng)酸溶液中不穩(wěn)定，強(qiáng)酸溶液中不穩(wěn)定，酰胺基會水解酰胺基會水解，生成，生成谷氨酸和喋呤谷氨酸和喋呤酸而失去活性酸而失去活性NNNNNONHOHOOHOHNH2H2N*甲氨蝶呤習(xí)題甲氨蝶呤習(xí)題甲氨喋呤結(jié)構(gòu)特點(diǎn)甲氨喋呤結(jié)構(gòu)特點(diǎn)第第11章：章：抗腫瘤抗腫瘤藥藥物物講授人：葉發(fā)青講授人：葉發(fā)青甲氨喋呤結(jié)構(gòu)特點(diǎn)甲氨喋呤結(jié)構(gòu)特點(diǎn)NNNNNONHOHOOHOHNH2H2NNNNNNONHOHOOHOHH2NOHHNNNN

47、12345678喋呤pterin1,4,5,7-四氮萘12345678甲氨喋呤(Methotrexate)葉酸(Folic acid)谷氨酸二氨基喋呤苯甲?；装被诘?1章：章：抗腫瘤抗腫瘤藥藥物物講授人：葉發(fā)青講授人：葉發(fā)青 67. 67. 下列哪些敘述與甲氨蝶下列哪些敘述與甲氨蝶呤呤 (ABCDE)(ABCDE) A. A. 為橙黃色結(jié)晶性粉末為橙黃色結(jié)晶性粉末 B. B. 為二氫葉酸還原酶抑制劑為二氫葉酸還原酶抑制劑 C. C. 為葉酸的拮抗劑為葉酸的拮抗劑 D. D. 分子中有手性碳原子具旋光性分子中有手性碳原子具旋光性 E. E. 主要用于治療急性白血病主要用于治療急性白血病 ,

48、,絨絨毛膜上皮癌及惡性葡毛膜上皮癌及惡性葡萄胎萄胎甲氨蝶呤習(xí)題甲氨蝶呤習(xí)題第第11章：章：抗腫瘤抗腫瘤藥藥物物講授人：葉發(fā)青講授人：葉發(fā)青嘌呤類抗代謝物（巰嘌呤）嘌呤類抗代謝物（巰嘌呤）1 1、用于治療用于治療急性白血病急性白血病等等2 2、腺嘌呤、腺嘌呤6-6-位氨基位氨基以巰基取代以巰基取代得巰嘌呤得巰嘌呤3 3、水溶性較差水溶性較差4 4、磺硫嘌呤鈉磺硫嘌呤鈉R-S-SOR-S-SO3 3NaNa（又稱：又稱：溶癌呤溶癌呤）水溶性好，水溶性好，是是巰嘌呤巰嘌呤前前體藥物體藥物（為克服（為克服6-MP6-MP水溶性差而水溶性差而合成的）合成的）5 5、作用機(jī)制作用機(jī)制為抑制為抑制腺酰琥珀腺

49、酰琥珀酸酸合成酶、阻止次黃嘌呤核合成酶、阻止次黃嘌呤核苷苷酸轉(zhuǎn)酸轉(zhuǎn)變?yōu)樽優(yōu)橄傧佘账彳账?123456NNNNSHHH2O7896嘌呤巰醇水合物巰嘌呤習(xí)題黃嘌呤結(jié)構(gòu)第第11章：章：抗腫瘤抗腫瘤藥藥物物講授人：葉發(fā)青講授人：葉發(fā)青黃嘌呤結(jié)構(gòu)NNNNNH2123456789腺嘌呤(Adenine)簡寫 ANNNN123456789H2NO鳥糞嘌呤(Guanine)簡寫 GHHHNNNN123456789HOO黃嘌呤NNNN123456789H嘌呤NNNN123456789HOH次黃嘌呤xanthinehypoxanthine第第11章：章：抗腫瘤抗腫瘤藥藥物物講授人：葉發(fā)青講授人：葉發(fā)青 1. 1.

50、 下列敘述中哪項(xiàng)與下列敘述中哪項(xiàng)與巰巰嘌呤不符嘌呤不符 (B)(B) A. A. 磺硫嘌呤鈉為其前體藥物磺硫嘌呤鈉為其前體藥物 B B、 用于治療頭頸部腫瘤、乳用于治療頭頸部腫瘤、乳腺腺癌、宮頸癌等癌、宮頸癌等 C C、 為黃嘌呤為黃嘌呤6-6-位羥基以巰基取代的化合物位羥基以巰基取代的化合物 D. D. 水溶性較差水溶性較差 E. E. 作用機(jī)制為抑制作用機(jī)制為抑制腺酰琥珀腺酰琥珀酸合成酶、阻止次黃嘌呤酸合成酶、阻止次黃嘌呤核核苷苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)樗徂D(zhuǎn)變?yōu)橄傧佘账彳账釒€嘌呤習(xí)題第第11章：章：抗腫瘤抗腫瘤藥藥物物講授人：葉發(fā)青講授人：葉發(fā)青嘧啶類嘧啶類:氟尿嘧啶氟尿嘧啶HNNHOOF氟尿嘧啶尿嘧啶類

51、胞嘧啶類卡莫氟HNNOOFONHOHOHOHHOHHNNOH2NH. HCl鹽酸阿糖胞苷5氟2，4（1H，3H）嘧啶二酮123456含有兩個(gè)氮原子，故有二個(gè)PKa可溶于鹽酸或氫氧化鈉溶液在空氣及水溶液中穩(wěn)定，NaHSO3中不穩(wěn)定強(qiáng)堿中開環(huán)，生成2氟3脲丙烯酸和氟丙醛酸是治療實(shí)體腫瘤的首選藥物酰胺鍵水解生成氟尿嘧啶為氟尿嘧啶前體藥為右旋體，其鹽酸鹽溶于水它是由胞嘧啶與阿位伯糖形成的作用機(jī)制：抑制DNA多聚酶，少量摻入DNA阻止DNA合成而抑制細(xì)胞生長體內(nèi)被胞嘧啶脫氨酶掊氨而失效1234嘧啶類嘧啶類抗代謝物習(xí)題嘧啶類抗代謝物習(xí)題5-FU化學(xué)性質(zhì)化學(xué)性質(zhì)5-FU作用機(jī)制第第11章：章：抗腫瘤抗腫瘤藥

52、藥物物講授人：葉發(fā)青講授人：葉發(fā)青5-FU作用機(jī)制+ NuEnzNNNNNOGluHH2NOHHHNNOOFdRPNu EnzHNNOOFdRPHNNO-OFdRPNu EnzHNNOOdRP+ NuEnzNNNNNOGluHH2NOHHFUDRPTSTDRPNNNNNOGluHH2NOHTS胸胸腺腺嘧嘧啶啶合合成成酶酶氟氟尿尿嘧嘧啶啶脫脫氧氧核核苷苷酸酸輔輔酶酶5 5, ,1 10 0- -次次甲甲基基四四氫氫葉葉酸酸胸胸腺腺嘧嘧啶啶脫脫氧氧核核苷苷酸酸胸胸腺腺嘧嘧啶啶合合成成酶酶 由由于于C C- -F F鍵鍵穩(wěn)穩(wěn)定定, ,導(dǎo)導(dǎo)致致不不能能合合成成胸胸腺腺嘧嘧啶啶脫脫氧氧核核苷苷酸酸, ,

53、使使胸胸腺腺嘧嘧啶啶合合成成酶酶失失活活, ,從從而而抑抑制制D DN NA A合合成成, ,使使腫腫瘤瘤細(xì)細(xì)胞胞死死亡亡. .第第11章：章：抗腫瘤抗腫瘤藥藥物物講授人：葉發(fā)青講授人：葉發(fā)青5-FU化學(xué)性質(zhì)化學(xué)性質(zhì)HNNHOOF+ HSO3-HNNHOOFHSO3-H- HSO3- F-HNNHOOFHNNHOOSO3H-ONHNH2OHFHSO3-O-ONHNH2OFO-OOFOH5-氟-5,6-二氫-6-磺酸尿嘧啶5-Fluoro-5,6-dihydro-6-sulfouracil6-磺酸基尿嘧啶6-Sulfouracil2-氟-3-脲丙烯酸2-Fluoro-3-ureidoacryli

54、c acid氟丙醛酸Fluoromalonalehydic acid加成不不穩(wěn)穩(wěn)定定強(qiáng)強(qiáng)堿堿中中開開環(huán)環(huán)氟氟尿尿嘧嘧啶啶在在N Na aS SO O3 3中中不不穩(wěn)穩(wěn)定定第第11章：章：抗腫瘤抗腫瘤藥藥物物講授人：葉發(fā)青講授人：葉發(fā)青嘧啶類抗代謝物習(xí)題嘧啶類抗代謝物習(xí)題13. 13. 與下列化學(xué)名不相符的敘述為與下列化學(xué)名不相符的敘述為 (E)(E)5- 5- 氟氟 -2,4(1 -2,4(1H,3H)- H,3H)- 嘧啶二嘧啶二酮酮A. A. 含有兩個(gè)氮原子有兩個(gè)含有兩個(gè)氮原子有兩個(gè) pkapkaB. B. 固體及水溶液都很穩(wěn)定固體及水溶液都很穩(wěn)定C .C .在亞硫酸鈉水溶液中較不穩(wěn)定在亞

55、硫酸鈉水溶液中較不穩(wěn)定D. D. 為抗代謝類抗腫瘤藥為抗代謝類抗腫瘤藥 , , 是治療實(shí)體瘤的首選藥是治療實(shí)體瘤的首選藥E. E. 藥品名為卡莫氟藥品名為卡莫氟15. 15. 下列敘述中與阿糖胞苷不符的是下列敘述中與阿糖胞苷不符的是 (C)(C)A. A. 其作用機(jī)制為抑制其作用機(jī)制為抑制 DNA DNA 多聚酶多聚酶 , , 少量摻入少量摻入 DNA DNA 的合成的合成B B、在體內(nèi)容易被胞在體內(nèi)容易被胞嘧啶嘧啶脫氨酶脫氨失效脫氨酶脫氨失效 C. C. 用于治療實(shí)體瘤用于治療實(shí)體瘤D. D. 為胞嘧啶與阿拉伯糖形成的為胞嘧啶與阿拉伯糖形成的E. E. 具右旋光性具右旋光性 , , 鹽酸鹽可

56、溶于水鹽酸鹽可溶于水第第11章：章：抗腫瘤抗腫瘤藥藥物物講授人：葉發(fā)青講授人：葉發(fā)青白消安白消安一一、作用機(jī)制：作用機(jī)制：1 1、實(shí)質(zhì)：親核性取代反應(yīng)實(shí)質(zhì)：親核性取代反應(yīng)2 2、可以和、可以和 DNA DNA 分子中分子中鳥嘌呤核苷酸鳥嘌呤核苷酸的的N7 N7 烷基化產(chǎn)生烷基化產(chǎn)生交聯(lián)交聯(lián)3 3、與巰基反應(yīng)。與巰基反應(yīng)?？梢院涂梢院桶被峒暗鞍踪|(zhì)的巰基氨基酸及蛋白質(zhì)的巰基（SHSH）反應(yīng)反應(yīng) ，從分子中從分子中除去除去S S原子原子二、化學(xué)性質(zhì)二、化學(xué)性質(zhì)：氫氧化鈉加熱氫氧化鈉加熱產(chǎn)生似產(chǎn)生似乙醚樣特臭乙醚樣特臭（四氫呋喃四氫呋喃）三、代謝與作用：三、代謝與作用： 口服吸收好，吸收后迅速分布到

57、組織中，口服吸收好，吸收后迅速分布到組織中，在在體內(nèi)代謝為體內(nèi)代謝為甲磺酸甲磺酸 。主要用于治療慢性粒細(xì)胞白血??；具有消化道反應(yīng)及骨髓抑制主要用于治療慢性粒細(xì)胞白血病；具有消化道反應(yīng)及骨髓抑制SOOOSOOO白消安習(xí)題白消安習(xí)題化學(xué)名化學(xué)名為為 1,4- 1,4- 丁二醇二甲磺酸酯丁二醇二甲磺酸酯1,4-1,4-Butanediol dimethanesulfonate Butanediol dimethanesulfonate estersesters又稱：馬利蘭又稱：馬利蘭第第11章：章：抗腫瘤抗腫瘤藥藥物物講授人：葉發(fā)青講授人：葉發(fā)青達(dá)卡巴嗪達(dá)卡巴嗪1 1、化學(xué)名化學(xué)名：5-5-（3 3

58、，3-3-二甲基二甲基-1-1-三氮烯基）三氮烯基）-1H-1H-咪唑咪唑-4-4-甲酰胺甲酰胺 5-5-（3 3，3-Dimethyl-1-triazenyl3-Dimethyl-1-triazenyl）-1H-imidazole-4-carboxamide(-1H-imidazole-4-carboxamide(簡稱：簡稱：DTIC)DTIC)2 2、堿性棕紅色粉末，遇熱分解，遇酸和光不穩(wěn)定堿性棕紅色粉末，遇熱分解，遇酸和光不穩(wěn)定3 3、作用機(jī)制：、作用機(jī)制：在體內(nèi)經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化后產(chǎn)生具有烷基化活性產(chǎn)物，在體內(nèi)經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化后產(chǎn)生具有烷基化活性產(chǎn)物，甲基疊氮離子甲基疊氮離子，使，使核酸鳥嘌呤的核酸

59、鳥嘌呤的N-N-位發(fā)生甲基化位發(fā)生甲基化4 4、構(gòu)效關(guān)系：、構(gòu)效關(guān)系：A A：若用：若用苯環(huán)或其它雜環(huán)取代結(jié)構(gòu)中的咪唑環(huán)苯環(huán)或其它雜環(huán)取代結(jié)構(gòu)中的咪唑環(huán)，對其抗腫瘤活性無影響，對其抗腫瘤活性無影響B(tài) B：三氮烯氮原子上至少有一個(gè)甲基三氮烯氮原子上至少有一個(gè)甲基才有抗腫瘤活性。若才有抗腫瘤活性。若二個(gè)甲基全被取代二個(gè)甲基全被取代后，抗后，抗腫瘤活性喪失。腫瘤活性喪失。NNNNNCH3CH3CONH212345H13第第11章：章：抗腫瘤抗腫瘤藥藥物物講授人：葉發(fā)青講授人：葉發(fā)青二、白消安的化學(xué)性質(zhì)二、白消安的化學(xué)性質(zhì) 氫氧化鈉加熱氫氧化鈉加熱產(chǎn)生似產(chǎn)生似乙醚樣特臭乙醚樣特臭（四氫呋喃四氫呋喃）S

60、OOOSOOOSOOONaOHHO+ONaOH- H2O第第11章：章：抗腫瘤抗腫瘤藥藥物物講授人：葉發(fā)青講授人：葉發(fā)青3 3、與巰基反應(yīng)與巰基反應(yīng) 可以與氨基酸、蛋白質(zhì)中SH反應(yīng) 以半胱氨酸為例 生成環(huán)硫化合物、體內(nèi)分解為四氫噻吩和2-氨基丙烯酸SOOOSOOOHSOOHHH2NSOOHHH2NSOOHH2NSOOHOOOHO+3-羥基四氫噻吩-1，1-二氧化物丙酮酸第第11章：章：抗腫瘤抗腫瘤藥藥物物講授人：葉發(fā)青講授人：葉發(fā)青1 1、實(shí)質(zhì)：親核性取代反應(yīng)實(shí)質(zhì)：親核性取代反應(yīng)SOOOSOOO+ RNH2R NH2SOOOSOOOS-OOOR NHSOOO+ H+1、甲基磺酸酯可使C-O鍵活