第五章藥物化學(xué)

1、止吐藥 2肝膽疾病輔助治療藥物43 3抗?jié)兯?3 1促胃動(dòng)力藥各種胃潰瘍的形態(tài)特征各種胃潰瘍的形態(tài)特征潰瘍潰瘍非潰瘍非潰瘍(Antiulcer Drugs）一、一、H H2 2受體拮抗劑受體拮抗劑 發(fā)展和化學(xué)結(jié)構(gòu)類型發(fā)展和化學(xué)結(jié)構(gòu)類型(Antiulcer Drugs）(Antiulcer Drugs）(Antiulcer Drugs）NHNNH2保保留留部部分分改變部分(Antiulcer Drugs）HNNRHHNNRNNRH1，4-互變異構(gòu)1，5-互變異構(gòu)咪唑衍生物的質(zhì)點(diǎn)平衡動(dòng)態(tài)構(gòu)效關(guān)系分析動(dòng)態(tài)構(gòu)效關(guān)系分析型型型型吸電子基吸電子基 有利于有利于型型推電子基推電子基 有利于有利于型型(An

2、tiulcer Drugs）1. 咪唑類咪唑類(Antiulcer Drugs）NHNNH3+NHNNH3+NHNNHNHNNHNH2+H2NNH2+H2N N -脒基組胺脒基組胺具有明顯阻斷作用，具有明顯阻斷作用，但有部分激動(dòng)作用但有部分激動(dòng)作用1. 咪唑類咪唑類(Antiulcer Drugs）布立馬胺布立馬胺 NHNNHNHNHNNH2SNH2SNHNNHNNHSHNNHSHNCH3CH3HNNHNHSN(Antiulcer Drugs）(Antiulcer Drugs）SHNHNNNHCH3S(Antiulcer Drugs）CH3CH3SHNHNSNHN(Antiulcer Drug

3、s）。(Antiulcer Drugs）(Antiulcer Drugs）(Antiulcer Drugs）NNHNHNSNHN(Antiulcer Drugs）CH3NNCH3HNHNSNHN 西咪替丁是第一個(gè)上市（西咪替丁是第一個(gè)上市（7676年，英國(guó)）的年，英國(guó)）的受體拮抗劑，受體拮抗劑，一經(jīng)問(wèn)世即成為治療潰瘍的首選藥物，剛上市時(shí)的價(jià)格是一經(jīng)問(wèn)世即成為治療潰瘍的首選藥物，剛上市時(shí)的價(jià)格是2020美圓美圓/100/100粒，是第一個(gè)每年銷售額超過(guò)粒，是第一個(gè)每年銷售額超過(guò)1010億美圓的藥物，以億美圓的藥物，以后在世界上后在世界上100100多個(gè)國(guó)家獲準(zhǔn)上市。但后來(lái)發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期應(yīng)用多個(gè)國(guó)家獲

4、準(zhǔn)上市。但后來(lái)發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期應(yīng)用可以引起輕微的性功能障礙及乳房發(fā)育?？梢砸疠p微的性功能障礙及乳房發(fā)育。 本品有本品有A A、B B、C C、Z Z、H H等多種晶型。從有機(jī)溶劑中可得等多種晶型。從有機(jī)溶劑中可得A A型晶，型晶，mp. 139mp. 139144144，其生物利用度及療效最佳。生產(chǎn)中，其生物利用度及療效最佳。生產(chǎn)中用水結(jié)晶可降低成本，但產(chǎn)品為混晶型，用水結(jié)晶可降低成本，但產(chǎn)品為混晶型，mp. 136mp. 136144144，影響產(chǎn)品質(zhì)量和療效。影響產(chǎn)品質(zhì)量和療效。(Antiulcer Drugs）(Antiulcer Drugs）SHNHNNCH3NHNOOO(Antiulce

5、r Drugs）2 . 呋喃類呋喃類(Antiulcer Drugs）OSNHNCH3CH3NHCH3CHNO2HCl.有效無(wú)效(Antiulcer Drugs）(Antiulcer Drugs）(Antiulcer Drugs）2. 呋喃類呋喃類OSNHNCH3CH3NHNONCH33. 噻唑類噻唑類(Antiulcer Drugs）NSSNHNCH3CH3NHCH3CHNO2尼尼扎扎替替丁丁NSSNH2NNH2HNNHCH3NCNNNH2SO2NH2 NSSNH2NNH2NH2NSO2NH23 . 噻唑類噻唑類(Antiulcer Drugs）3. 噻唑類噻唑類(Antiulcer Dru

6、gs）NSSNH2NNH2HNHNSO2Br4. 哌啶甲苯類哌啶甲苯類(Antiulcer Drugs）NONNNNH2CH3NH蘭蘭替替丁丁羅羅沙沙替替丁丁NHCH2OCH2OH吡吡法法替替丁丁NONHCH2OCH2OCOCH3NO5. 吡啶類吡啶類(Antiulcer Drugs）NNONHSOOOCH3ONHHNCH3ONN拉呋替丁拉呋替丁(Lafutidine)是一新的哌啶甲苯醚類是一新的哌啶甲苯醚類H 受體拮抗劑，受體拮抗劑，2000年首次在國(guó)外上市。本年首次在國(guó)外上市。本品具有持續(xù)的抗分泌作品具有持續(xù)的抗分泌作用和潛在的胃黏膜保護(hù)用和潛在的胃黏膜保護(hù)作用，口服生物利用度作用，口服生

7、物利用度低，但作用時(shí)間長(zhǎng)。臨低，但作用時(shí)間長(zhǎng)。臨床適應(yīng)癥包括胃潰瘍、床適應(yīng)癥包括胃潰瘍、十二指腸潰瘍用胃炎。十二指腸潰瘍用胃炎。(Antiulcer Drugs）組胺組胺H 受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系（受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系（SAR）(Antiulcer Drugs）組胺組胺H 受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系（受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系（SAR）1. 氫鍵鍵合的極性基團(tuán)氫鍵鍵合的極性基團(tuán)常見(jiàn)有效的氫鍵鍵合的極性基團(tuán)（polar hydrogen-bonding group）如下：這些有效基團(tuán)都有相似幾何形狀的平面電子系統(tǒng)，與藥效學(xué)密切相關(guān)。它們的特點(diǎn)有：不易旋轉(zhuǎn)，成平面狀排列；弱二性結(jié)構(gòu)，在生理pH（7.4）時(shí)處于非

8、離子化狀態(tài)；具偶極和親水性質(zhì)。NCNNHNHCH3NNO2NHNHCH3NSO2NH2NHNHCH3G =氰氰胍胍I I二二氨氨基基硝硝基基乙乙烯烯I II I氨氨磺磺酰酰脒脒I II II INNHONH異異胞胞嘧嘧啶啶I IV VNHNNOOH氨氨硝硝吡吡咯咯V V2. 藥效基團(tuán)的連接藥效基團(tuán)的連接 含連接鏈的H 受體拮抗劑，其側(cè)鏈長(zhǎng)度以4個(gè)原子為宜。在西咪替丁分子中，氰胍NH可與咪唑環(huán)N原子通過(guò)分子內(nèi)氫鍵成十元環(huán)形式，使兩個(gè)藥效基團(tuán)相互靠近，類似于組胺以鄰位交叉構(gòu)象作用于H 受體。西咪替丁分子中硫原子和咪唑環(huán)間的甲撐基如連接上一烷基，將減小鏈的柔性，化合物活性降低。如把此甲撐基和咪唑5位

9、甲基用乙撐基連接成六元環(huán)，使側(cè)鏈構(gòu)象固定，則該化合物完全失去抗胃酸分泌的作用。 對(duì)柔性側(cè)鏈進(jìn)行構(gòu)象限制的結(jié)構(gòu)改造研究發(fā)現(xiàn)，將西咪替丁和雷尼替丁分子中的兩個(gè)藥效基團(tuán)分別以苯環(huán)的間位連接得到無(wú)拮抗活性的化合物A和B；當(dāng)換以氫鍵鍵合活性更好的極性基團(tuán)，得到化合物C和D，拮抗活性則又恢復(fù)；而西咪替丁和雷尼替丁分子中堿性芳環(huán)用胍基噻唑替代，再通過(guò)苯環(huán)的間位與各自的極性基團(tuán)相接所得的化合物E和F仍然表現(xiàn)強(qiáng)效拮抗活性。說(shuō)明堿性芳環(huán)與受體上受點(diǎn)相互作用可影響極性基團(tuán)與受體氫鍵鍵合的方向和能力，它們與受體相互作用時(shí)具協(xié)同性。(Antiulcer Drugs）(Antiulcer Drugs）組胺組胺H 受體拮抗

10、劑的構(gòu)效關(guān)系（受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系（SAR）ArGNHNCH3ArGNHNHCH3NCNNHNHCH3CHNO2NHNHCH3NCNNHNHCH3CHNO2SONH2NHNHO2NNHONCH3CH3NSNNH2NH2ABECDF第一節(jié)第一節(jié) 抗?jié)兯幙節(jié)兯?Antiulcer Drugs）NNHNSNH2NNHNSNS第一節(jié)第一節(jié) 抗?jié)兯幙節(jié)兯?Antiulcer Drugs）CH3NOOCH3OCH3SNNH1977年合成的吡考拉唑（Picoprazole）已經(jīng)沒(méi)有阻礙碘攝取的副作用。藥理研究證明：Timoprazole、Picoprazole等抑制5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,

11、5-二甲基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基-1H-苯并咪唑5-Methoxy-2-(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methylsulfinyl-1H-benz-imidazole） NNSOHNCH3OCH3CH3H3CO奧美拉唑（奧美拉唑（Omeprazole）第一節(jié)第一節(jié) 抗?jié)兯幙節(jié)兯?Antiulcer Drugs）第一節(jié)第一節(jié) 抗?jié)兯幙節(jié)兯?Antiulcer Drugs）第一節(jié)第一節(jié) 抗?jié)兯幙節(jié)兯?Antiulcer Drugs）NCH3CH3NCH3OCH3CH3NCH3CH3CH3NCH3CH3CH3ONCH3CH3CH3ONO2NC

12、H3CH3CH3OOCH3CH2OAcNCH3OCH3CH3CH2OHNCH3OCH3CH3CH2ClCH3Li / THFH2O2HNO3/ H2SO4NaOCH3NaOHH2OAcO2SOCl2HSNHNOCH3NCH3SONHNOCH3OCH3CH3NCH3OCH3CH3CH2ClNCH3SNHNOCH3OCH3CH3MCPBAH3CONH2H3CONHAcH3CONH2NO2AcO21. HNO32. NaOH / H2OH3CONH2NH2H2/ Ni1. CS2/ KOH2. H+( I )第一節(jié)第一節(jié) 抗?jié)兯幙節(jié)兯?Antiulcer Drugs） S-enantiomer

13、(Esomeprozole)R-enantiomerH3COCH3OCH3CH3NHNNSOOH3CH3COH3CNOCH3NHNS第一節(jié)第一節(jié) 抗?jié)兯幙節(jié)兯?Antiulcer Drugs）質(zhì)子泵抑制劑作用機(jī)制質(zhì)子泵抑制劑作用機(jī)制 NOCH3H3CSNNOH2OOHNOCH3H3CSNNHOHH+HNOCH3CH3H3CSNNHOOCH3Smiles 重排H+NOCH3CH3H3CSNNHOOCH3CH3CH3CH3CH3 肝或谷胱甘肽RSHOSmilies 重排NOCH3H3CSNNHONOCH3H3CSHNNHOH 酶H+/K+ ATPNOCH3H3CSSH+ / K+ATP 酶NN

14、HOHCH3CH3CH3CH3CH3CH3 奧美拉唑經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化再與奧美拉唑經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化再與H+/K+-ATPH+/K+-ATP酶結(jié)合，產(chǎn)生藥理活酶結(jié)合，產(chǎn)生藥理活性。體內(nèi)胃壁細(xì)胞是僅具有低性。體內(nèi)胃壁細(xì)胞是僅具有低 pHpH值酸性環(huán)境的特殊細(xì)胞。值酸性環(huán)境的特殊細(xì)胞。OmeprazoleOmeprazole對(duì)酸不穩(wěn)定，進(jìn)入胃壁細(xì)胞后，受質(zhì)子催化影響，對(duì)酸不穩(wěn)定，進(jìn)入胃壁細(xì)胞后，受質(zhì)子催化影響，發(fā)生斯邁爾斯重排（發(fā)生斯邁爾斯重排（Smiles RearrangementSmiles Rearrangement）。轉(zhuǎn)化為螺環(huán)）。轉(zhuǎn)化為螺環(huán)中間體，進(jìn)一步形成次磺酸或次磺酰胺。然后與中間體，進(jìn)一步形

15、成次磺酸或次磺酰胺。然后與H+/K+-ATPH+/K+-ATP酶的巰基形成以二硫鍵連結(jié)的藥物酶復(fù)合物。這一過(guò)程（藥酶的巰基形成以二硫鍵連結(jié)的藥物酶復(fù)合物。這一過(guò)程（藥物的化學(xué)轉(zhuǎn)化導(dǎo)致對(duì)酶的活性）的闡明歸功于物的化學(xué)轉(zhuǎn)化導(dǎo)致對(duì)酶的活性）的闡明歸功于Byk Gulden Byk Gulden 和和 SK&FSK&F的協(xié)作小組以及的協(xié)作小組以及 HslleHslle研究小組的成果。在鹽酸模研究小組的成果。在鹽酸模擬胃酸的環(huán)境中，以特丁硫醇（擬胃酸的環(huán)境中，以特丁硫醇（t-Butylthiolt-Butylthiol）作為酶的模）作為酶的模型，將替莫拉唑與其在甲醇型，將替莫拉唑與其在甲

16、醇- -水中反應(yīng)，冷卻得到大量結(jié)晶，水中反應(yīng)，冷卻得到大量結(jié)晶，經(jīng)經(jīng)X-X-衍射分析確定為二硫鍵化合物。根據(jù)硫在替莫拉唑結(jié)構(gòu)衍射分析確定為二硫鍵化合物。根據(jù)硫在替莫拉唑結(jié)構(gòu)上發(fā)生轉(zhuǎn)移的位置，推測(cè)出砜基經(jīng)歷酸催化下的斯邁爾斯重上發(fā)生轉(zhuǎn)移的位置，推測(cè)出砜基經(jīng)歷酸催化下的斯邁爾斯重排，形成螺環(huán)結(jié)構(gòu)，然后開(kāi)環(huán)形成活性次磺酸，進(jìn)而與特丁排，形成螺環(huán)結(jié)構(gòu)，然后開(kāi)環(huán)形成活性次磺酸，進(jìn)而與特丁硫醇生成二硫鍵化合物。硫醇生成二硫鍵化合物。質(zhì)子泵抑制劑作用機(jī)制質(zhì)子泵抑制劑作用機(jī)制 質(zhì)子泵抑制劑作用機(jī)制質(zhì)子泵抑制劑作用機(jī)制 NOCH2CF3CH3SHNNONOCH3OCH3SHNNOOCHF2蘭蘭索索拉拉唑唑泮泮托

17、托拉拉唑唑第一節(jié)第一節(jié) 抗?jié)兯幙節(jié)兯?Antiulcer Drugs） 雷貝拉唑鈉雷貝拉唑鈉 rabeprazole sodium第一節(jié)第一節(jié) 抗?jié)兯幙節(jié)兯?Antiulcer Drugs）第一節(jié)第一節(jié) 抗?jié)兯幙節(jié)兯?Antiulcer Drugs）第一節(jié)第一節(jié) 抗?jié)兯幙節(jié)兯?Antiulcer Drugs）(antiemetics)(antiemetics) 一、一、5-HT5-HT3 3受體拮抗劑（受體拮抗劑（5-HT5-HT3 3 receptor antagonist receptor antagonist）(antiemetics) 具有抗精神病作用的曼尼希堿具有抗精

18、神病作用的曼尼希堿 咔唑酮曼尼希堿咔唑酮曼尼希堿(antiemetics)昂丹司瓊昂丹司瓊 格拉司瓊格拉司瓊 帕洛司瓊帕洛司瓊ondansetro granisetron palonosetronondansetro granisetron palonosetron(antiemetics) 托烷司瓊托烷司瓊 阿洛司瓊阿洛司瓊 阿扎司瓊阿扎司瓊 tropisetron alosetron azasetrontropisetron alosetron azasetron9-methyl-3-（2-methylimidazol-1-yl）methyl-2，3-dihydro-1H-carbazol

19、-4-one） 。(antiemetics)(antiemetics)二、二、NK1NK1受體拮抗劑（受體拮抗劑（NK1 receptor antagonistsNK1 receptor antagonists）(antiemetics) (antiemetics)(antiemetics) (antiemetics) 阿瑞匹坦口服生物利用度較高，可達(dá)阿瑞匹坦口服生物利用度較高，可達(dá)60%60%65%65%。主要在肝臟經(jīng)。主要在肝臟經(jīng)CYP3A4CYP3A4代謝，代謝，少部分是由少部分是由CYP1A2CYP1A2和和CYP2C19CYP2C19代謝。代謝時(shí)首先發(fā)生代謝。代謝時(shí)首先發(fā)生zaozi002zaozi002嗪環(huán)氮原子的脫烷嗪環(huán)氮原子的脫烷基化反應(yīng)，進(jìn)而基化反應(yīng)，進(jìn)而zaozi002zaozi002嗪環(huán)被氧化為嗪環(huán)被氧化為5 5位酮基代謝物。位酮基代謝物。 阿瑞匹坦是阿瑞匹坦是CYP3A4CYP3A4的中度抑制劑，會(huì)增加經(jīng)的中度抑制劑，會(huì)增加經(jīng)CYP3A4CYP3A4代謝藥物的血藥濃度，代謝藥物的血藥濃度，不能與匹莫齊特、特非那定、阿司咪唑、西沙必利等合用；與抗腫瘤藥多西他不能與匹莫齊特、特非那定、阿司咪唑、西沙必利等合用；與