重視肝硬化腹水的規(guī)范化治療

1、重視肝硬化腹水的規(guī)范化治療中華消化雜志2013-09-24分享作者：上海長征i矢院謝渭芬腹水(ascites)是肝硬化常見的并發(fā)癥0，其出現(xiàn)往往提示預(yù)后不良。肝硬化腹水患 者1年病死率約為15%, 5年病死率高達(dá)44%。提高腹水的診治水平，對于延氏肝破化患 者生命，改善其生活質(zhì)量具有重要意義。近年來，隨著基礎(chǔ)研究的進(jìn)展，新藥物、新技術(shù)在 臨床使川經(jīng)驗(yàn)的增加，人們對腹水的認(rèn)識逐漸深入，近期針對肝破化腹水的處理也令一些新 觀念。一、重視肝硬化的基礎(chǔ)治療腹水是肝硬化進(jìn)展的重要表現(xiàn)之一，其出現(xiàn)表明肝功能進(jìn)入失代償期，因此針對肝硬 化的治療是腹水治療的某礎(chǔ)。眾所周知，去除病因是治療肝碩化最有效的措施。大

2、量研究表 明，戒酒可顯苦改善酒耕性肝碾化患者的預(yù)后。但對hbv和hcv等導(dǎo)致的肝破化，盡管 近年來抗病離治療也取得較大進(jìn)展，有效延緩甚至部分逆轉(zhuǎn)了肝破化進(jìn)程，但抗病鸞治療對 病毒性肝炎引起的肝硬化預(yù)后的改善仍遠(yuǎn)遜于戒酒之于酒精性肝硬化。山于存在廣泛的糖、脂、蛋白質(zhì)代謝異常，約有30%的肝硬化患者存在不周程度的營 養(yǎng)不良，而嚴(yán)重營養(yǎng)不良者生存期明就縮短。腹水患者因并存高動力循環(huán)狀態(tài)和人量放腹水 導(dǎo)致的蛋白丟失，出現(xiàn)營養(yǎng)不良的概率更高。但迄今為止國內(nèi)外對肝換化營養(yǎng)方面的研究仍 相當(dāng)薄弱。h前主張對肝便化腹水患者，應(yīng)充分補(bǔ)充營養(yǎng)，鼓勵(lì)少量多餐，建議每天攝入總 熱量146.4167.4kj/kg,其屮

3、蛋白質(zhì)攝入量應(yīng)達(dá)1.2-1.5 g/kgo此外，也有研究認(rèn)為，睡前 進(jìn)餐并適當(dāng)補(bǔ)充支鏈氨基酸有助于提高血清白蛋門水平，改善能量代謝，捉髙生活質(zhì)量。針 對國內(nèi)人量慢性肝病患者，如何結(jié)合中國人飲食習(xí)慣，提高其營養(yǎng)狀態(tài)，改善預(yù)后，是一個(gè) 值得關(guān)注的問題。肝硬化患者的血壓是另一個(gè)值得車視的問題。很多肝硬化患者在進(jìn)入失代償期z前已 有髙血壓，尤其是肥胖和非酒粘性脂肪性肝炎患者。這些患者在失代償期血壓?；謴?fù)正常, 這可能是肝硬化的惟一“好處”。近年來研究發(fā)現(xiàn)，動脈血壓是肝硬化患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因 素，平均動脈壓82 mm hg(1mm hg =0.133 kpa)患者1年生存率(70%)顯著高于平均動脈

4、壓82 mm hg患者(40%)。由于血管緊張素轉(zhuǎn)換酚抑制劑、血管緊張索受體拮抗劑及受體 阻滯劑等降低血壓的藥物可降低肝硬化患者牛存率，因此均應(yīng)盡量避免使川。如確實(shí)需要服 川，應(yīng)密切監(jiān)測血壓和腎功能，以免發(fā)生腎功能衰竭。nsaid亦可減少肝碩化患者尿鈉排 泄，從而導(dǎo)致氮質(zhì)血癥，增加患者病死率，故用藥前應(yīng)審慎評估用藥利弊，當(dāng)心腦血管風(fēng)險(xiǎn) 超過胃腸道出血和氮質(zhì)血癥吋，方可服用小劑量阿訶匹林。二、科學(xué)處理肝硬化患者的鈉水潴留鈉水潴留是肝硬化腹水形成的病理牛理基礎(chǔ)。約半數(shù)的肝磧化腹水患者存在低鈉血癥, 臨床醫(yī)師常建議患者限制水的攝入。事實(shí)上，rt!于嚴(yán)重低鈉相對少見，嚴(yán)格限水（1 l/d）僅能 改善小

5、部分患者的血鈉水平，ii大部分患者也無法耐受嚴(yán)格限水，因此，除非血鈉水平低于 125 mmol/l,否則無需建議患者限制水的攝入。補(bǔ)鈉和限鈉-直是一個(gè)爭論不休的老話題。長期以來，國內(nèi)外都有學(xué)者認(rèn)為肝硬化腹 水不必限制鈉的攝入，甚至有主張應(yīng)該適當(dāng)補(bǔ)鈉。但已有大量研究證實(shí)，限鈉治療約能改善 10%-20%肝硬化腹水患者，特別是初發(fā)型腹水患者的鈉水潴留狀態(tài)，明顯縮短腹水消退時(shí) 間，減少腹水復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，因此適度限鈉仍應(yīng)作為腹水的一線治療方案。不過，目前研究認(rèn)為， 過度限鈉有導(dǎo)致營養(yǎng)不良的潛在危險(xiǎn)，并不可取，應(yīng)適度限鈉（80-120mmol/d鈉或4.66.9 g/d食鹽）并配合利尿劑治療。對于中國人而言

6、，每天不加鹽飲食的含鈉量約40-50 mmol（ffl 當(dāng)于鈉1g,或食鹽2.5 g左右），80-100mmol/d的鈉攝取量相當(dāng)丁-每天烹調(diào)食物中加入食 鹽23g或醬油10-15 mb當(dāng)然，限鈉會進(jìn)一步加重多數(shù)患者已有的食欲減退，也對能增 加低鈉血癥的發(fā)生率。至于限鈉能否延長患者的生存期尚無定論，對尚未出現(xiàn)腹水的患者也 無預(yù)防性限鈉的必耍。而對腹水伴嚴(yán)重低鈉血癥是否應(yīng)該補(bǔ)鈉，廿前尚無明確推薦意見。由 于多數(shù)肝碩化低鈉血癥發(fā)生緩慢，并無顯著癥狀，而補(bǔ)充高滲naci溶液導(dǎo)致血鈉水平迅速 上升所導(dǎo)致并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過低鈉血癥本身的危害，故而一般不推薦使用高滲naci溶 液。但若血鈉水平110mm

7、ol/l或下降過快，對適當(dāng)補(bǔ)充高滲naci溶液。值得注意的是， 在補(bǔ)鈉過程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測患者尿量、體征和電解質(zhì)水平，24 h血鈉上升速度不應(yīng)超過12 mmol/l,以免過度加巫循環(huán)負(fù)荷或?qū)е律窠?jīng)系統(tǒng)損害。三、規(guī)范肝硬化腹水處理中利尿劑的使用利尿是肝鎖化腹水的重要治療措施，規(guī)范利尿劑使川有助丁改善肝鎖化患者預(yù)后。h 前臨床使用的利尿劑很多，但如何規(guī)范使用仍值得關(guān)注。國內(nèi)曾長期使用氫氯噬嗪類利尿劑 如雙氫克尿噬。但該類藥物利尿作用弱，易引起血鈉迅速下降，且長期使用易導(dǎo)致尿酸髙和 代謝紊亂，因此應(yīng)避免氏期服用。咲塞米（商品名為速尿）和醛固酮拮抗劑螺內(nèi)酯是忖前推 薦的利尿劑。螺內(nèi)酯單藥治療利球速度較慢，

8、無需頻繁調(diào)整劑量，適川于輕屮度肝碩化腹水 患者的非住院治療；單川咲寒米治療肝硬化腹水的療效不如螺內(nèi)酯，因而不建議單獨(dú)使用。 味塞米和螺內(nèi)酯聯(lián)合用跖則主要用于難治性和復(fù)發(fā)性腹水。近年來多項(xiàng)研究表明，早期采用吠塞米和螺內(nèi)酯聯(lián)合用藥利尿效果更好，高鉀血癥更 為少見，ii大部分腹水患者最終都需要聯(lián)合用藥。因此，也有建議輕中度肝便化腹水患者可 直接采川聯(lián)合治療。此外，吠塞米口服生物利用度高，反復(fù)靜脈川藥可迅速降低腎小球?yàn)V過 率，導(dǎo)致氮質(zhì)血癥，因而一般不采川靜脈給藥。阿米洛利的利尿效果不如螺內(nèi)酯，.f1價(jià)格相 對較昂貴，一般用于螺內(nèi)酯導(dǎo)致男性乳房發(fā)育時(shí)的替代治療。過去利尿劑的給藥方法并末統(tǒng) 一，目前指南明

9、確指出，rti于分次服藥可能增加夜尿量、降低依從性，因此提倡早晨頓服。有報(bào)道托拉塞米和布美他尼等新型襌利尿劑作用強(qiáng)于現(xiàn)有藥物，但目前尚缺乏大規(guī)模 長期用藥的隨訪結(jié)果，h其價(jià)格較為昂貴,在進(jìn)一步證實(shí)其性價(jià)比優(yōu)于目前常用藥物前，暫 不宜常規(guī)使丿ij。四、重新認(rèn)識利水劑在肝硬化腹水治療中的地位利水劑(aquaretics河選擇性促進(jìn)水排泄，而不影響尿鈉排泄，進(jìn)而捉高血鈉水平。該 類藥物曾為腹水和低鈉血癥治療帶來了新的希望。早期研究曾發(fā)現(xiàn)，托伐普坦(tolvaptan). 沙他普坦(satavaptan)等多種利水劑可改善患者的腹水和低鈉血癥，減少人最穿刺放腹水次 數(shù)，提高?；钯|(zhì)量。其中托伐普坦已被批

10、準(zhǔn)用于治療心力衰竭、肝喚化腹水和抗利尿激素分 泌異常綜合征(synclrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone, siadh)等疾 病所致的低鈉血癥。但近期多項(xiàng)研究表明，由丁低鈉血癥是失代償期肝硬化進(jìn)展的固有表現(xiàn), 上述新型利水劑雖然對有效促進(jìn)水排泄并提高血鈉水平，但其治療作用難以持續(xù)，停跖1 周后迅速再次出現(xiàn)低鈉，不能改善肝硬化腹水患者的遠(yuǎn)期生存率，且其不良反應(yīng)發(fā)生率高于 利尿劑，有潛在肝損害等風(fēng)險(xiǎn)。2013年5刀美國fda禁止托伐普坦用于治療肝病患者的低 鈉血癥。不過，托伐普坦所引起的肝功能損害系岀現(xiàn)在長期服川該藥的多囊

11、腎患者，停藥后 多數(shù)可改善?？紤]到h前尚缺乏有效治療嚴(yán)車低鈉血癥的藥物，月.我國尚未明確禁止:其使用， 故對于有誘因的嚴(yán)重肝硬化低鈉血癥，仍可考慮短期使用。但使用過程中應(yīng)密切關(guān)注肝功能 情況，一旦低鈉血癥被糾正，應(yīng)立即換用其他治療方法。五、關(guān)注大量放腹水后補(bǔ)充白蛋白的劑量和時(shí)機(jī)穿刺放腹水控制腹水是腹水治療古老的方法之一，其使用迄今已2000年歷史。但 在上世紀(jì)中葉，由丁利尿劑的廣泛使川、腹腔頸靜脈轉(zhuǎn)流術(shù)等方法的出現(xiàn)，治療性穿刺放腹 水在腹水治療中的地位曾受到挑戰(zhàn)。直到20 iii：紀(jì)80年代，多項(xiàng)研究證實(shí)治療性穿刺放腹 水結(jié)合補(bǔ)充白蛋白較利尿劑治療能更快控制腹水，低鈉血癥、肝性腦病和腎功能損害

12、發(fā)生率 更低，更為安全，且不增加再住院率和病死率，該方法才重新受到重視。目前認(rèn)為，治療性 穿刺放腹水控制腹水的療效確切。一次性人量放腹水(large-volume paracentesis, lvp)與 反復(fù)多次放腹水療效相當(dāng)，但由丁減少了穿刺次數(shù)，并發(fā)癥發(fā)牛的概率更低，因此被推薦為 中至大量肝硬化腹水的一線治療方法。不過近期指南指出，對于利尿劑敬感性的腹水，無需 使川穿刺放腹水的方法，仍應(yīng)以利尿劑治療為主，lvp主要作為難治性腹水的首選治療方 法。此外，lvp并不能改善鈉水潴留，穿刺后應(yīng)給予小劑量利尿劑防止腹水重新積聚。關(guān)于lvp后是否需要補(bǔ)充膠體尚令不少爭議?？谇皻W美指南均提出一次性放腹水

13、超過5l后易引起腹腔穿刺術(shù)后循環(huán)衰竭(post-paracentesis circulatory dysfunction,ppcd）,應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)充白蛋白以減少腎損害和低鈉血癥的發(fā)牛。而一次性放腹水v5l時(shí)可不 使用白蛋口擴(kuò)容。盡管lvp術(shù)后補(bǔ)充口蛋口可減少并發(fā)癥，但能否降低患者病死率、延長 生存期尚無定論。我國肝硬化住院患者多數(shù)病情較重，較少-次性放腹水超過5l,這些患 者是否需要補(bǔ)充白蛋白值得進(jìn)一步研究。lvp后補(bǔ)充蛋白的量目前也無-致意見，各研 究報(bào)道補(bǔ)充白蛋白5-10 g/l腹水不等，多數(shù)為6-8 g/l腹水，也有報(bào)道lvp術(shù)后補(bǔ)充白蛋 白4g/l腹水與8g兒腹水無明顯差別。鑒丁白蛋片來源

14、緊張，價(jià)格昂貴，有必要探討預(yù)防 ppcd的故適劑量。至于lvp后補(bǔ)充口蛋白的時(shí)機(jī)和速度，目前尚無相關(guān)研究，一般推薦 在lvp術(shù)中或結(jié)束時(shí)緩慢靜脈滴注，以免加重循環(huán)負(fù)荷。國內(nèi)外很多學(xué)者還一直致力于尋找白蛋白的替代品。但近年來多項(xiàng)研究表明白蛋白的療效及安全性均優(yōu)于右旋糖酹70、聚明膠肽等其他擴(kuò)容劑。因此，口前白蛋白在肝破化腹 水治療中的重要地位尚不可動搖。此外，還有研究認(rèn)為長期輸注白蛋白可能延長肝鎖化腹水患者牛存期，但該研究結(jié)果僅基于個(gè)別中心，病例數(shù)不多，考慮到口蛋白極其緊張和昂貴, 目詢尚不推薦常規(guī)應(yīng)用。六、客觀評價(jià)經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流術(shù)（transjugular intrahepaticp

15、ortosystem stentshunt,tips）在肝硬化腹水治療中的價(jià)值tips主要川于肝破化難治性腹水和門靜脈高壓性出血患者的治療。對于需要頻繁行l(wèi)vp或lvp效果不佳的患者，tips控制腹水的療效確切，并可使利尿劑抵抗性腹水轉(zhuǎn)變?yōu)槔騽┟舾行愿顾?，但其是否能改善患者牛存時(shí)間存在爭議。迄今為止，共有5項(xiàng)隨機(jī)對 照研究和多項(xiàng)meta分析總結(jié)了 tips治療肝硬化腹水的療效和安全性，均認(rèn)為tips控制 腹水效杲良好，不過會顯著增加川:性腦病，特別是中重度肝性腦病的發(fā)生率，但對于tips 能否改善生存率結(jié)果差異較人，這可能與上述研究選擇的適應(yīng)證人群不-致令關(guān)。tips術(shù)后存在的主要問題是重度

16、肝性腦病增加和支架阻塞，近年來采用的覆聚四氯乙烯膜支架j使支架通暢時(shí)間延長1倍以上，與不覆膜支架相比，能明顯提高牛存率。為減少重度肝性腦病的發(fā)生，合理選擇tips適應(yīng)證非常重要。對每個(gè)月需要2次以上lvp,或 腹水星分隔狀而難以排出，或?qū)τ趌vp不耐受者，可考慮行tips治療。口前不推薦tips 川于嚴(yán)重肝功能失代償期血清膽紅索85.5 mol/l,國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（internationalnormalized ratio, inr）2或clildpugh評分11分，2期以上或慢性肝性腦病患者。合并活動性感染、器質(zhì)性腎病、嚴(yán)重心肺疾患（如心功能射血分?jǐn)?shù)60%）的患者也不適宜進(jìn)行tips術(shù)12。

17、今后隨著tips經(jīng)驗(yàn)的提高，支架性能的改進(jìn)，尤其是患者篩選系統(tǒng)的完善,tips有可能更廣泛地用于難治性腹水的治療，并改善其預(yù)后。七、重視自發(fā)性細(xì)菌性丿山炎(spontaneous bacterial pentomtis, sbp)的處理及預(yù)防sbp是肝硬化腹水最常見的并發(fā)癥，發(fā)牛率為15%26%,復(fù)發(fā)率商，嚴(yán)車影響患者 預(yù)后。由于sbp大多缺乏典型癥狀和體征，其診斷主耍依賴于腹水多形核口細(xì)胞計(jì)數(shù)及細(xì) 菌培養(yǎng)。新研發(fā)的腹水專用試紙有助于快速判定腹水中性粒細(xì)胞是否250/mm3osbp 口確診或疑診，應(yīng)立即給予經(jīng)驗(yàn)性抗生索治療。sbp最常見的致病菌為革蘭陰 性需氧菌，因此經(jīng)驗(yàn)性川藥首選在腹水濃度較

18、高的三代頭砲菌索類抗生素，如頭孑包曝脖或頭 砲曲松。由t5da/ 10d療程效果相當(dāng)，所以h前推薦5d療程即可。其他常用t sbp治 療的藥物包拆阿莫西林/克拉維酸、諾氛沙星和氧氛沙星等。若經(jīng)驗(yàn)性抗牛素使用超過2 d, 癥狀體征仍無減輕或腹水中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降25%,常提示耐藥菌感染，需待細(xì)茵培養(yǎng)及 藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果冋報(bào)后根據(jù)藥物墩感結(jié)果更換抗生索。至于抗生索聯(lián)合白蛋白輸注，僅用 于嚴(yán)重肝腎功能損害的患者。鑒丁 sbp預(yù)后很差，國內(nèi)外對sbp高風(fēng)險(xiǎn)患者應(yīng)使用抗牛素預(yù)防sbp發(fā)牛已達(dá)成共 識。但值得注意的是，市于嚨諾酮類、0內(nèi)酰胺類等廣譜抗牛素的廣泛使用，近年來sbp 的細(xì)菌譜發(fā)生了明顯變化，革蘭陽性菌及產(chǎn)超廣譜一內(nèi)酰胺酶的耐藥腸桿菌顯著增多圃。因 而臨床應(yīng)更加重視嚴(yán)格限定預(yù)防性抗生索使用指征，控制廣譜抗生索濫用。為減少耐藥菌的 產(chǎn)生，r前將預(yù)防性抗生索使川嚴(yán)格限制于以下指征：急性消化道出血者，發(fā)生過sbp者, 腹水總蛋白較低15 g/l）且伴有腎功能損害（肌肝釘06 mol/l、尿素28.9 mmol/l或血清鈉 130 mmol/l）或嚴(yán)重肝功能損害（child-pugh評