09生化遺傳學

1、第第9章章 生化遺傳學生化遺傳學biochemical genetics 包括包括分子病分子病與與先天性代謝缺陷先天性代謝缺陷。p1902年，年，garrod 尿黑酸尿癥，提出尿黑酸尿癥，提出“先天性先天性代謝缺陷代謝缺陷” ；p1949年，年，pauling l對鐮狀細胞貧血病患者血紅對鐮狀細胞貧血病患者血紅蛋白電泳分析得出，其泳動異常是分子結(jié)構(gòu)改蛋白電泳分析得出，其泳動異常是分子結(jié)構(gòu)改變所致，從而得出變所致，從而得出分子病分子病的概念。的概念。( (一一) ) 血紅蛋白分子的結(jié)構(gòu)和發(fā)育變化血紅蛋白分子的結(jié)構(gòu)和發(fā)育變化 1.正常血紅蛋白正常血紅蛋白(hemoglobin，hb)結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu) hb

2、hb是由四個單體形成的是由四個單體形成的四聚體四聚體 單體由單體由1 1條珠蛋白肽鏈和條珠蛋白肽鏈和1 1個血紅素組成個血紅素組成 每個每個hbhb含一對含一對類類鏈鏈和一對和一對類類鏈鏈珠蛋白肽鏈珠蛋白肽鏈+ +血紅素血紅素 hb hb單體單體四聚體四聚體 胚胎早期胚胎早期 hbgower 2 22 2 hbgower 2 22 2 hbportland 2 22 2（g g或或a a） 胎兒階段胎兒階段 hbf 22 （g g或或a a） 成人階段成人階段 hba 22 hba2 22 3. 3. 血紅蛋白血紅蛋白(6(6種種) )的發(fā)育變化的發(fā)育變化(二二) 珠蛋白基因珠蛋白基因p珠蛋白

3、基因簇珠蛋白基因簇 包括包括，定位于定位于16p13.33 胚胎期胚胎期 胎兒和成人期胎兒和成人期 1 1 2 1 珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇p珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇 包括包括，定位于定位于11p15.5 胚胎期胚胎期 胎兒期胎兒期 成人期成人期 g a 珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇 珠蛋白分子結(jié)構(gòu)異常珠蛋白分子結(jié)構(gòu)異常 珠蛋白合成速率下降珠蛋白合成速率下降(三三) 血紅蛋白病的分類血紅蛋白病的分類(sickle cell anemia)p遺傳方式為遺傳方式為arar 純合子（純合子（hbs hbs）發(fā)病發(fā)病 雜合子（雜合子（hba hbs）有鐮狀細胞但大多無癥狀有鐮狀細胞但大多無癥狀p主要見于非

4、洲黑人。主要見于非洲黑人。herrickhbavalhisleuprogluglulysthrhbsvalhisleuproglulysthrval 6gluval 形成異常血紅蛋白形成異常血紅蛋白 (hbs)hbavalhisleuprogluglulysthrhbsvalhisleuproglulysthrvalhba dna sequenceg t ga tct gcatcctcg a gg a ga a ghbs dna sequenceg t ga tct gcatcctcg t gg a ga a g鏈第鏈第6位谷氨酸位谷氨酸 纈氨酸所取代纈氨酸所取代 hba hbs 紅細胞鐮變紅

5、細胞鐮變 血粘度增高血粘度增高血管梗阻血管梗阻鐮狀細胞變形鐮狀細胞變形能力差、溶血能力差、溶血分子機制分子機制p臨床癥狀臨床癥狀：阻塞性微循環(huán)障礙，阻塞性微循環(huán)障礙，導致局部缺血缺導致局部缺血缺o2o2、壞壞死，如心?？梢遭溃?，如心?？梢遭溃?肝、腎病變等；肝、腎病變等；痛性危象痛性危象：關(guān)節(jié)痛、腹痛等劇痛；：關(guān)節(jié)痛、腹痛等劇痛；溶血性貧血溶血性貧血 大多預后不佳，早期死亡大多預后不佳，早期死亡鐮狀細胞貧血鐮狀細胞貧血p分子機制：分子機制： 與血紅素與血紅素fe2+連接的組氨酸或鄰近的氨基酸連接的組氨酸或鄰近的氨基酸發(fā)生了替代發(fā)生了替代 fe2+變成變成fe3+，呈穩(wěn)定的高鐵血紅蛋白呈穩(wěn)

6、定的高鐵血紅蛋白 影響攜氧功能，組織供血不足影響攜氧功能，組織供血不足（二）血紅蛋白（二）血紅蛋白m病病 (hbm病病)p臨床表現(xiàn)：繼發(fā)性紅細胞增多與紫紺臨床表現(xiàn)：繼發(fā)性紅細胞增多與紫紺p呈呈ad遺傳遺傳v三、地中海貧血三、地中海貧血（thalassemia） 簡稱簡稱地貧地貧，也稱，也稱珠蛋白生成障礙性貧血珠蛋白生成障礙性貧血1925 年由年由 cooley 和和 lee 首先描述首先描述p類型類型 由于某種珠蛋白鏈合成速率降低，造成由于某種珠蛋白鏈合成速率降低，造成鏈和鏈和非非鏈不平衡，引起溶血性貧血，又稱為鏈不平衡，引起溶血性貧血，又稱為珠蛋白生珠蛋白生成障礙性貧血成障礙性貧血。 p概念

7、概念兩種主要類型：兩種主要類型：地貧和地貧和地貧地貧（一）（一）地中海貧血地中海貧血鏈完全不能合成者，稱為鏈完全不能合成者，稱為 0 地貧地貧(- -)尚有部分尚有部分鏈合成者，稱為鏈合成者，稱為 地貧地貧(-)合成正常者，稱為合成正常者，稱為 a ()地中海貧血地中海貧血地中海貧血地中海貧血地中海貧血地中海貧血胎兒水腫綜合征胎兒水腫綜合征hb bart hb bart （4）對氧親和力高，在氧分壓低的組對氧親和力高，在氧分壓低的組織中不易釋放氧，造成組織缺氧而致胎兒水腫?？椫胁灰揍尫叛酰斐山M織缺氧而致胎兒水腫。 基因型：基因型：0 0 / / 0 0 ；基因缺失：；基因缺失：- -/- -

8、 -/- - hb h hb h （4）不穩(wěn)定，易解聚、沉淀以致紅細胞不穩(wěn)定，易解聚、沉淀以致紅細胞破壞，導致輕、中度貧血。破壞，導致輕、中度貧血?；蛐停夯蛐停? 0 / / + + ；基因缺失：；基因缺失：- -/- - -/- 地中海貧血地中海貧血基因型：基因型：a a / / 0 0 ；基因缺失：；基因缺失： / - - / - - 或或 基因型：基因型：+ + / / + + ；基因缺失：；基因缺失：-/-/-均缺失均缺失2 2個個基因。基因。由于能合成相當量的由于能合成相當量的珠蛋白鏈，所以僅表現(xiàn)出輕珠蛋白鏈，所以僅表現(xiàn)出輕度溶血性貧血或無癥狀。度溶血性貧血或無癥狀。地中海貧血地

9、中海貧血 基因型：基因型： + + / / a a 基因缺失：基因缺失： -/ -/ 缺失缺失1 1個個基因基因 由于只有一個基因缺失或突變，故臨床上無癥狀。由于只有一個基因缺失或突變，故臨床上無癥狀。（二）（二）地中海貧血地中海貧血珠蛋白肽鏈合成減缺稱為珠蛋白肽鏈合成減缺稱為地中海貧地中海貧血，簡稱血，簡稱地貧。地貧。完全不能合成完全不能合成鏈，稱為鏈，稱為 0 地貧地貧能部分合成能部分合成鏈，稱為鏈，稱為 地貧地貧 重型重型(cooley貧血貧血) 0/0 0/+ 出生即表現(xiàn)為嚴重貧血，肝脾腫大；出生即表現(xiàn)為嚴重貧血，肝脾腫大； 生長遲緩，骨質(zhì)疏松，可有輕度黃疸。生長遲緩，骨質(zhì)疏松，可有輕

10、度黃疸。 “ 地中海貧血面容地中海貧血面容” n臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)（2 2） 中間型中間型基因型：基因型： +/+ 或或 +/+癥狀：介于重型和輕型之間。癥狀：介于重型和輕型之間。 基因型：基因型：+/a或或 0/a臨床只有輕度貧血，甚至可無癥狀。臨床只有輕度貧血，甚至可無癥狀。（3 3） 輕輕 型型 無論是異常血紅蛋白病還是地中海貧血，都無論是異常血紅蛋白病還是地中海貧血，都是由珠蛋白基因突變所致。是由珠蛋白基因突變所致。 ( (一）點突變一）點突變 錯義突變錯義突變占多數(shù)，如鐮狀細胞貧血占多數(shù)，如鐮狀細胞貧血 hbs 6 6 g ga aggggt tg g 谷氨酸谷氨酸纈氨酸纈氨酸 2.移

11、碼突變移碼突變3.3.整碼突變整碼突變4.4.無義突變無義突變5.5.終止密碼子突變終止密碼子突變（二）基因缺失和融合（二）基因缺失和融合 1. 基因缺失基因缺失 p地貧地貧- -基因缺失基因缺失 地貧地貧- -點突變點突變p缺失型缺失型地貧包括地貧包括+ 和和0p+ +地貧地貧 2 2種種 左側(cè)缺失左側(cè)缺失: :缺失缺失 2 -亞洲人亞洲人 右側(cè)缺失右側(cè)缺失: :缺失缺失 2 3 3端和端和 1 5 5端端 地中海區(qū)、美國黑人和亞洲人地中海區(qū)、美國黑人和亞洲人p0 0地貧地貧 4 4種種 缺失缺失、 1 2 1 地中海區(qū)常見型地中海區(qū)常見型 缺失缺失 1 2 1 東南亞人東南亞人 缺失缺失

12、1 2 1 地中海人地中海人 缺失缺失 2 1 希臘人希臘人 染色體的染色體的錯配聯(lián)會錯配聯(lián)會和和不等交換不等交換形成融合基因，形成融合基因，產(chǎn)生異常血紅蛋白。產(chǎn)生異常血紅蛋白。2.2.融合基因融合基因( (fusion gene) ) 第第2 2節(jié)節(jié) 先天性代謝病先天性代謝病 (inborn errors of metabolism)先天性代謝病先天性代謝病 (inborn errors of metabolism)：由于基因突變而造成的酶蛋白的結(jié)構(gòu)由于基因突變而造成的酶蛋白的結(jié)構(gòu)或數(shù)量異常所引起的疾病，也稱或數(shù)量異常所引起的疾病，也稱酶蛋酶蛋白病白病或遺傳性代謝病?；蜻z傳性代謝病。p臨床癥

13、狀：臨床癥狀： 嬰兒在哺乳后嘔吐、腹瀉，對乳類不耐受癥嬰兒在哺乳后嘔吐、腹瀉，對乳類不耐受癥狀，進而出現(xiàn)肝硬化、白內(nèi)障、智力低下等。狀，進而出現(xiàn)肝硬化、白內(nèi)障、智力低下等。p遺傳方式：遺傳方式：ar（一）半乳糖血癥（一）半乳糖血癥(galactosemia)(galactosemia) 遺傳性酶缺乏導致糖類代謝病遺傳性酶缺乏導致糖類代謝病基因定位：基因定位： 9p13 p病因：缺乏病因：缺乏半乳糖半乳糖-1-磷酸磷酸 尿苷轉(zhuǎn)移酶尿苷轉(zhuǎn)移酶 p遺傳方式：遺傳方式：ararp缺乏的酶：缺乏的酶：苯丙氨酸羥化酶（苯丙氨酸羥化酶（pahpah）p遺傳基因定位：遺傳基因定位： 12q22-12q22-q

14、2424 苯丙氨酸苯丙氨酸 酪氨酸酪氨酸 多巴多巴 兒茶酚胺兒茶酚胺苯丙酮酸苯丙酮酸苯乙酸苯乙酸 苯乳酸苯乳酸黑色素黑色素苯丙氨酸代謝途徑苯丙氨酸代謝途徑pah缺乏缺乏酪氨酸酶缺乏酪氨酸酶缺乏 旁路代謝活躍，大量旁路代謝活躍，大量苯丙酮酸苯丙酮酸和和苯乳酸、苯乙苯乳酸、苯乙酸酸從尿液、汗液中排出；從尿液、汗液中排出； 酪氨酸酶活性受抑，黑色素生成酪氨酸酶活性受抑，黑色素生成； 谷氨酸脫羧酶活性谷氨酸脫羧酶活性 ，影響形成，影響形成-氨基丁酸氨基丁酸的生成的生成，使，使5-羥色胺羥色胺，損害腦細胞的正常功，損害腦細胞的正常功能。能。p臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 患兒尿液和全身有特殊的鼠臭味患兒尿液和全身有

15、特殊的鼠臭味 患兒皮膚、毛發(fā)、眼睛色淺患兒皮膚、毛發(fā)、眼睛色淺 智力發(fā)育障礙智力發(fā)育障礙50 治療：治療：低苯丙氨酸飲食低苯丙氨酸飲食 早期治療以避免神經(jīng)系統(tǒng)損傷，早期治療以避免神經(jīng)系統(tǒng)損傷， 減少智力損害減少智力損害 分分眼皮膚白化病眼皮膚白化病型、型、型和眼白化病型和眼白化病三類：三類：p遺傳方式：遺傳方式：ararp缺乏的酶：缺乏的酶：酪氨酸酶酪氨酸酶，導致終產(chǎn)物黑色素缺乏，導致終產(chǎn)物黑色素缺乏p遺傳基因遺傳基因oca1oca1定位：定位：11q14-q2111q14-q21 （三）白化病（三）白化病(albinism)(albinism)p機制：機制： 酪氨酸酶或其相關(guān)酶活性酪氨酸酶或其相關(guān)酶活性黑色素生成黑色素生成p臨床癥狀：臨床癥狀： 患者全身患者全身皮膚皮膚白皙，易受日光灼傷，患皮白皙，易受日光灼傷，患皮膚癌，膚癌，頭發(fā)頭發(fā)淡黃，淡黃，眼眼呈灰藍色，羞明視物模糊。呈灰藍色，羞明視物模糊。 第第3 3節(jié)節(jié) 血友病血友病 (hemophilia)55p遺傳方式：遺傳方式：xrxrp病因：缺乏病因：缺乏凝血因子凝血因子或或抗血友病球蛋白抗血友病球蛋白 （ahgahg）p基因定位：基因定位：xq28xq28 一、血友病一、血友病a：因子缺乏癥或抗血友病球蛋白因子缺乏癥或抗血友病球蛋白(ahg)缺乏癥缺乏癥