藥物化學(xué)阿片樣鎮(zhèn)痛藥

1、會(huì)計(jì)學(xué)1藥物化學(xué)阿片樣鎮(zhèn)痛藥藥物化學(xué)阿片樣鎮(zhèn)痛藥非甾體抗炎藥等非甾體抗炎藥等可待因等可待因等嗎啡等嗎啡等 世界衛(wèi)生組織設(shè)計(jì)的簡單、有效、公認(rèn)、合理的階梯療法可以使世界衛(wèi)生組織設(shè)計(jì)的簡單、有效、公認(rèn)、合理的階梯療法可以使90%90%癌癥癌癥患者的疼痛得到有效的緩解，患者的疼痛得到有效的緩解， 75 75 以上的晚期癌癥患者疼痛得以解除。以上的晚期癌癥患者疼痛得以解除。 12mg物。物。 OOHHONHHHH3CC78146123459101112131516ABDE17P-236NHOHOOHHHH3CABCED偽嗎啡偽嗎啡N N- -氧化嗎啡氧化嗎啡OOHHON CH3OHOOHNH3COOH

2、HON CH3+OOHHON CH3O+CH3NH2P-237 暗紫色暗紫色阿撲嗎啡阿撲嗎啡OOHHON CH3OHHONCH3OOHNCH3(O)HCl or H3PO4 P-2372-2-亞硝基嗎啡亞硝基嗎啡OOHHON CH3OOHHON CH3ONNaNO2HClOOHH3CON CH3H3PO4 1.5H2O.P-238OOHHON CH3HOOHH3CON CH3HO-脫甲基CYP450(O2)OOHRON CH3HOOHH3CON HHOOHHON HHOORHON CH3HR=葡萄糖醛酸或亞硫酸CYP450(O2)N-脫甲基CYP450(O2)N-脫甲基P-239OOHHONH

3、HHH3CC7814酚羥基酚羥基醇羥基醇羥基雙鍵雙鍵氫原子氫原子醚鍵醚鍵叔氨基叔氨基P-239OORON CH3R RH H 氫氫嗎嗎啡啡酮酮 H OH 羥羥嗎嗎啡啡酮酮CH3 H 氫氫可可酮酮CH3 OH 羥羥考考酮酮ROORRON CH3R RCH3 H 可可待待因因 C2H5 H 乙乙基基嗎嗎啡啡H CH3 異異可可待待因因COCH3 COCH3 海海洛洛因因P-240烯丙嗎啡烯丙嗎啡具有具有激動(dòng)激動(dòng)- -拮抗雙重作用拮抗雙重作用，在，在受體上可以拮抗嗎啡的全部生理作用。單獨(dú)受體上可以拮抗嗎啡的全部生理作用。單獨(dú)使用時(shí)具有鎮(zhèn)痛作用，主要來自對(duì)使用時(shí)具有鎮(zhèn)痛作用，主要來自對(duì)受體的激動(dòng)活性，

4、受體的激動(dòng)活性，而且?guī)缀鯚o成癮性，但在鎮(zhèn)痛而且?guī)缀鯚o成癮性，但在鎮(zhèn)痛劑量時(shí)有嚴(yán)重的焦慮、致幻等精神癥狀，不作為鎮(zhèn)痛藥物使用。劑量時(shí)有嚴(yán)重的焦慮、致幻等精神癥狀，不作為鎮(zhèn)痛藥物使用。OOHHONR-CH2CH2C6H5 N-2-苯苯乙乙基基嗎嗎啡啡-CH2CH=CH2 烯烯丙丙嗎嗎啡啡RP-241OHCH3ROCH3CH3NROOH3COOCH3CH3OCH3NOH3COOCH3CH3NOR=CH3 R=CnH2n+1(n=1-6) 化化合合物物2R=CH3 R=n-C3H7 化化合合物物3R=H R=n-C3H7 埃埃托托啡啡化化合合物物1P-242蒂巴因蒂巴因OCH3CH3OHCH3CH3N

5、HOO二氫埃托啡二氫埃托啡P-242C9，C13和和C14 的絕對(duì)構(gòu)型與天然嗎的絕對(duì)構(gòu)型與天然嗎啡相同，啡相同，BC環(huán)順式，與嗎啡構(gòu)象環(huán)順式，與嗎啡構(gòu)象相似。其酒石酸鹽用于臨床，相似。其酒石酸鹽用于臨床，作用作用為嗎啡的為嗎啡的10倍。倍。 RNCH3H N-甲甲基基嗎嗎啡啡喃喃OH 左左啡啡諾諾RH左啡諾的構(gòu)象左啡諾的構(gòu)象P-243NOHHH3CHNOHHH3COHHOHNOHHH3CH左啡諾的構(gòu)象左啡諾的構(gòu)象嗎啡的構(gòu)象嗎啡的構(gòu)象受體拮抗劑，受體拮抗劑，受體激動(dòng)劑，成癮性小受體激動(dòng)劑，成癮性小 HON CH2OH布托啡諾布托啡諾P-243CH3CH3HON R-CH2CH=C(CH3)2 噴

6、噴他他左左辛辛- -CH2CH2C6H5 非非那那左左辛辛-(CH2)3COC6H5-p-F 氟氟痛痛新新RP-243苯嗎喃類苯嗎喃類嗎啡的構(gòu)象嗎啡的構(gòu)象NOHHH3COHOHNOHHR嗎啡嗎啡19381938年意外發(fā)現(xiàn)，為典型的年意外發(fā)現(xiàn)，為典型的受體激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛作用相受體激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛作用相當(dāng)于嗎啡的當(dāng)于嗎啡的l l6 6l l8 8，作，作用時(shí)間較短。用時(shí)間較短。 NOHHH3COHOH4-4-苯基哌啶苯基哌啶類類NOOCH3CH3哌替啶哌替啶P-245NXH3CX = CO2EtNOOCH3RCH2CH2CH2NHCH2CH2NH2R=R=匹匹米米諾諾定定阿阿尼尼利利定定NOCH3CH3

7、H3CO倍倍他他羅羅定定NOCH3CH3H3CO阿阿法法羅羅定定作用與嗎啡相當(dāng)作用與嗎啡相當(dāng)作用是嗎啡的作用是嗎啡的5倍倍P-2454-4-苯胺基哌啶類苯胺基哌啶類P-246NCH2CH2C6H5NCOC2H5C6H5NC6H5HNO芬芬太太尼尼的的構(gòu)構(gòu)象象芬芬太太尼尼NRNC2H5OCC6H5OCH3O-CH2CH2COOCH3-CH2CH2Ph卡卡芬芬太太尼尼瑞瑞芬芬太太尼尼R=R=NRNC2H5OCC6H5OCH3R=CH2CH2NN NNOC2H5CH2CH2S阿阿芬芬太太尼尼舒舒芬芬太太尼尼R=NNC2H5OCC6H5CH3OH羥甲芬太尼，我國研究發(fā)羥甲芬太尼，我國研究發(fā)現(xiàn)，活性為嗎

8、啡的現(xiàn)，活性為嗎啡的6000倍倍。P-246名稱名稱ED50(mg/kg)相對(duì)相對(duì)強(qiáng)度強(qiáng)度LD50(mg/kg)治療指數(shù)治療指數(shù)LD50/ED50哌替啶哌替啶6.0129.04.8芬太尼芬太尼0.0115503.177阿芬太尼阿芬太尼0.04413747.51080舒芬太尼舒芬太尼0.00071850017.925200卡芬太尼卡芬太尼0.00034178003.410000半數(shù)有效量半數(shù)有效量半數(shù)致死量半數(shù)致死量治療指數(shù)治療指數(shù)鹽酸哌替啶（鹽酸哌替啶（Pethidine Hydrochloride）NOOCH3CH3HCl.NOOCH3CH3O2NOHNO2NO2+NOOCH3CH3O2NO

9、HNO2NO2.P-247NOOCH3CH3NOHOCH3NOROCH3HNOOCH3HNOHOHNORO哌替啶酸哌替啶酸去甲基哌替啶去甲基哌替啶 副作用大副作用大去甲哌替啶酸去甲哌替啶酸代謝代謝P-247NCH2CH2C6H5NCOC2H5C6H5CH2COOHC COOHHOCH2COOH.P-248左旋體鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，為左旋體鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，為受體激動(dòng)劑，受體激動(dòng)劑，作用與嗎啡相當(dāng)作用與嗎啡相當(dāng) *NCH3CH3CH3OCH2CH3C6H5CCC6H5CH2CHOC2H5CH3NCH3CH3美沙酮美沙酮 1946年年美沙酮構(gòu)象美沙酮構(gòu)象哌替啶構(gòu)象哌替啶構(gòu)象P-248OCH2CH3H3CNONH

10、3COCH3CH3CH3OCH3OH3CCH3NH3CO右丙氧芬，右丙氧芬，1957年年右丙氧芬的構(gòu)象右丙氧芬的構(gòu)象P-249C6H5CCC6H5CH2CHOC2H5CH3NCH3CH3HCl.P-249N+ClH3CNCH3CH3NaNH2H3CNCH3CH3N+NCH3NCH3CH3(1)C2H5MgBr(2) H+, H2OH3CNCH3CH3+CH3NCH3CH3OH3COH3C美沙酮美沙酮異美沙酮異美沙酮P-249CH3HOHHCH3NCH3HOHCH3CH3NCH3CH3CH3NCH3HOH3CCH3NCH3HOCH3CH3CH3NCH3OCH3CH3CH3NCYP-450CYP-

11、450CYP-450醇醇脫脫氫氫酶酶美美沙沙醇醇去去甲甲美美沙沙醇醇二二去去甲甲美美沙沙醇醇P-250P-250H3CONH3CCH3OHHClHHHOH3CNH2P-2513）應(yīng)用：）應(yīng)用：用于當(dāng)天然的或合成鎮(zhèn)痛藥過量時(shí)用于當(dāng)天然的或合成鎮(zhèn)痛藥過量時(shí)引起的呼吸抑制的解救。引起的呼吸抑制的解救。OHOCH2CH=CH2NHOOHClP-241OHONHOOHCl受體的工具藥物。受體的工具藥物。P-241HON CH2OH布托啡諾布托啡諾CH3CH3HON CH2CH C(CH3)2噴他左辛噴他左辛CH3CH3HON環(huán)佐辛環(huán)佐辛HON CH2OHOOH納布啡納布啡P-241P-243P-243P

12、-243 受體受體 受體受體 2 2亞型亞型 1 1亞型亞型調(diào)節(jié)痛覺神經(jīng)傳導(dǎo)的高度親和結(jié)合位點(diǎn)調(diào)節(jié)痛覺神經(jīng)傳導(dǎo)的高度親和結(jié)合位點(diǎn)控制呼吸抑制作用等控制呼吸抑制作用等 嗎啡等嗎啡等 2 2亞型亞型 1 1亞型亞型成癮性小，鎮(zhèn)痛作用也不明顯成癮性小，鎮(zhèn)痛作用也不明顯肽類肽類 受體受體 2 2亞型亞型 1 1亞型亞型鎮(zhèn)痛作用介于鎮(zhèn)痛作用介于 和和 之間，有致焦慮作用之間，有致焦慮作用噴他佐辛等噴他佐辛等 3 3亞型亞型Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe- 1 5 10 15 Lys-Asn-A

13、la-Ile-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Glu 20 25 30 31強(qiáng)啡肽強(qiáng)啡肽(dynorphin)Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln15101517- -內(nèi)啡肽內(nèi)啡肽( (-Endorphin) )Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu亮氨酸腦啡肽亮氨酸腦啡肽(leu-enkephalin)Tyr-Gly-Gly-Phe-Met甲硫氨酸腦啡肽甲硫氨酸腦啡肽(met-enkephlin)P-252OOHHONH3C1 1、分子中應(yīng)具、分子中應(yīng)具有一個(gè)平坦

14、的芳有一個(gè)平坦的芳香結(jié)構(gòu)，可以和香結(jié)構(gòu)，可以和受體相應(yīng)部位通受體相應(yīng)部位通過范德華引力相過范德華引力相結(jié)合結(jié)合( (受體激動(dòng)受體激動(dòng)劑的必須結(jié)構(gòu)劑的必須結(jié)構(gòu)) )2 2、應(yīng)有一個(gè)堿性中心，通、應(yīng)有一個(gè)堿性中心，通常為一個(gè)叔胺常為一個(gè)叔胺N N原子，在生原子，在生理理pHpH條件下，可大部分電條件下，可大部分電離為陽離子，以便與受體離為陽離子，以便與受體表面的陰離子部位結(jié)合表面的陰離子部位結(jié)合(受受體激動(dòng)劑的必須結(jié)構(gòu)體激動(dòng)劑的必須結(jié)構(gòu)) 。3 3、堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)芳環(huán)應(yīng)處在同一平面上，以便與受體結(jié)合，烴、堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)芳環(huán)應(yīng)處在同一平面上，以便與受體結(jié)合，烴鏈部分在立體構(gòu)型中應(yīng)突出于平面前

15、方，以便與受體空穴部分相契合。鏈部分在立體構(gòu)型中應(yīng)突出于平面前方，以便與受體空穴部分相契合。4 4、芳環(huán)與一個(gè)季碳原子相、芳環(huán)與一個(gè)季碳原子相連，通過季碳原子與叔胺連，通過季碳原子與叔胺N N原子之間的距離相隔二個(gè)碳原子之間的距離相隔二個(gè)碳5 5、分子中其它部位可與受體結(jié)合（如氫鍵）可增加鎮(zhèn)痛效力。、分子中其它部位可與受體結(jié)合（如氫鍵）可增加鎮(zhèn)痛效力。P-254a. 陰離子受點(diǎn)陰離子受點(diǎn)b. 適合芳環(huán)的平坦區(qū)適合芳環(huán)的平坦區(qū)c. 凹槽凹槽+NOOHHHCH3OHAEDCB具有一個(gè)堿性中心。此堿性中心在生理具有一個(gè)堿性中心。此堿性中心在生理pHpH下部分解離后帶有正電荷，下部分解離后帶有正電荷，

16、 與受體表面的陰離子受點(diǎn)締合。與受體表面的陰離子受點(diǎn)締合。具有一個(gè)平面的芳環(huán)結(jié)構(gòu)與受體的平坦區(qū)，通過范德華力相互作用。具有一個(gè)平面的芳環(huán)結(jié)構(gòu)與受體的平坦區(qū)，通過范德華力相互作用。烴基鏈部分（嗎啡結(jié)構(gòu)中烴基鏈部分（嗎啡結(jié)構(gòu)中C15C15C16C16）凸出于平面，正好與受體的凹槽相適應(yīng)。）凸出于平面，正好與受體的凹槽相適應(yīng)。P-253ABCD埃托啡埃托啡A A 親脂部位親脂部位 B B 負(fù)離子部位負(fù)離子部位C C 凹槽凹槽 D D 親脂部位（適合芳環(huán)的平坦區(qū)）親脂部位（適合芳環(huán)的平坦區(qū)） ONHCH3OHOMeCH3HOP-254 珍惜生命，遠(yuǎn)離毒品！珍惜生命，遠(yuǎn)離毒品！12mg物。物。OOHHONHHHH3CC78146123459101112131516ABDE17P-236NHOHOOHHHH3CABCED2-2-亞硝基嗎啡亞硝基嗎啡OOHHON CH3OOHHON CH3ONNaNO2HClOCH3CH3OHCH3CH3NHOO二氫埃托啡二氫埃