藥科大生物藥劑學單室模型

1、1會計學藥科大生物藥劑學單室模型藥科大生物藥劑學單室模型2第九章第九章單室模型單室模型 9-1 9-1 藥物動力學研究和隔室藥物動力學研究和隔室( (房室房室) )模型模型方法介紹方法介紹 9-2 9-2 靜脈快速推注靜脈快速推注( (靜注靜注) )途徑途徑 9-3 9-3 靜脈滴注途徑靜脈滴注途徑 9-4 9-4 血管外給藥途徑血管外給藥途徑39-1藥物動力學研究和隔室藥物動力學研究和隔室( (房室房室) )模模型方法介紹型方法介紹1. 給藥后藥物體內(nèi)的命運給藥后藥物體內(nèi)的命運2.藥物動力學定義藥物動力學定義3.藥物動力學研究方法學藥物動力學研究方法學4.什么是模型什么是模型?5.模型的作用

2、是什么模型的作用是什么?6.藥物動力學模型藥物動力學模型7.藥物動力學模型分類藥物動力學模型分類41. 給藥后藥物體內(nèi)的命運給藥后藥物體內(nèi)的命運給藥途經(jīng)給藥途經(jīng)ADME52. 2. 藥物動力學定義藥物動力學定義 the study of the time course of drug and metabolite levels in different fluids, tissues, and excreta of the body, and of the mathematical relationships required to develop models to interpret su

3、ch data.63. 藥物動力學方法藥物動力學方法方法方法模型化方法模型化方法非模型化方法非模型化方法( (經(jīng)典經(jīng)典) ) 房室模型方法房室模型方法生理模型方法生理模型方法基于統(tǒng)計矩理論的非房基于統(tǒng)計矩理論的非房室模型方法室模型方法第第1212章章第第1616章章74. 什么是模型什么是模型( model)?5. 模型的作用模型的作用“好的好的”“”“成功的成功的” 模型模型數(shù)學模型，模型數(shù)學模型，模型 一種假設或基于假設條件下，通過對自然界中與生理、一種假設或基于假設條件下，通過對自然界中與生理、化學、物理等有關現(xiàn)象的認知，采用化學、物理等有關現(xiàn)象的認知，采用數(shù)學方法數(shù)學方法簡明地簡明地闡

4、明闡明其其定量關系定量關系的方法的方法 能夠?qū)⒖茖W觀察中得到的能夠?qū)⒖茖W觀察中得到的(大量大量)數(shù)據(jù)概括為可表征數(shù)據(jù)概括為可表征整個數(shù)據(jù)的幾個數(shù)值整個數(shù)據(jù)的幾個數(shù)值(即參數(shù)即參數(shù))8C12H22O11 + H2O蔗糖蔗糖C6H12O6 + C6H12O6葡萄糖葡萄糖 果糖果糖蔗糖水解速率蔗糖水解速率蔗糖濃度蔗糖濃度kteCC 0or 0lnlnCktC kt693. 02/1 一級反應一級反應C12H22O11 時間時間t 濃度濃度t1C1t2C2t3C3t4C4t5C5t6C6t7C7t8C8.96. 藥物動力學模型藥物動力學模型PK Model 在一定的假設條件下，在一定的假設條件下，定量

5、闡明、分析給藥后血定量闡明、分析給藥后血藥濃度經(jīng)時過程的模型方法藥濃度經(jīng)時過程的模型方法 易于從數(shù)學的角度解釋人或動物用藥后藥物濃度與易于從數(shù)學的角度解釋人或動物用藥后藥物濃度與 時間的關系時間的關系(建立方程式建立方程式) 可用于預測給藥后體液中藥物濃度經(jīng)時過程可用于預測給藥后體液中藥物濃度經(jīng)時過程 便于將藥物濃度維持在治療范圍內(nèi)和設計給藥方案便于將藥物濃度維持在治療范圍內(nèi)和設計給藥方案 定量評估疾病對藥物體內(nèi)配置的影響，闡明與疾病定量評估疾病對藥物體內(nèi)配置的影響，闡明與疾病 相關的體內(nèi)藥物配置改變的機理相關的體內(nèi)藥物配置改變的機理 判定藥物判定藥物- -藥物相互作用的機理藥物相互作用的機理

6、 預測藥物濃度藥效的關系預測藥物濃度藥效的關系10觀察觀察( observations)在先，在先，分析分析(the explanation)其后其后模型化方法模型化方法117. 7. 藥物動力學模型分類藥物動力學模型分類 ( (經(jīng)典經(jīng)典) )隔室隔室( (或房室或房室) )模型模型 Compartmental models 生理模型生理模型 Physiological models Physiologically based models(1) (1) 隔室模型隔室模型假定人體是由一系列假定人體是由一系列隔室隔室組成，物質(zhì)在組成，物質(zhì)在隔室隔室之間可以之間可以相互相互交換情況下，用來分析與解

7、釋給藥后血液等介質(zhì)中藥物交換情況下，用來分析與解釋給藥后血液等介質(zhì)中藥物濃度變化規(guī)律的藥動學模型。濃度變化規(guī)律的藥動學模型。 什么是隔室或房室什么是隔室或房室(compartment)? ?但認為隔室是由一組具有相近血流量且藥物有近似親和性但認為隔室是由一組具有相近血流量且藥物有近似親和性 的組織所構成；的組織所構成；隔室為一虛構抽象的空間，隔室為一虛構抽象的空間，隔室并非一真實的解剖生理區(qū)域，隔室并非一真實的解剖生理區(qū)域， 在每一隔室界限內(nèi)，如同在一充分混合的均一空間內(nèi)，在每一隔室界限內(nèi)，如同在一充分混合的均一空間內(nèi)，藥物分子轉(zhuǎn)運與分布，具有動力學上的藥物分子轉(zhuǎn)運與分布，具有動力學上的“均勻

8、性均勻性”12兩類隔室模型兩類隔室模型乳突隔室模型乳突隔室模型Mammilary compartmental model鏈狀隔室模型鏈狀隔室模型Caternary compartmental model1) (1) (線性線性) )乳突隔室模型乳突隔室模型乳突隔室模型由一乳突隔室模型由一中央室中央室和一個以上與中央室進行和一個以上與中央室進行交換的交換的外周室外周室組成。組成。中央室中央室往往用來代表血漿和血流豐富的組織往往用來代表血漿和血流豐富的組織 血液中藥物濃度的變化血液中藥物濃度的變化中央室中藥物濃度變化中央室中藥物濃度變化 藥物在血流豐富的組織藥物在血流豐富的組織( (中央室一部分中

9、央室一部分) )中中“迅速迅速”達達到到分布平衡分布平衡; ;13外周室外周室通常是由血流量不豐富的組織或器官組成。通常是由血流量不豐富的組織或器官組成。 藥物由血液向外周室分布的速度明顯慢于向中央室的速度藥物由血液向外周室分布的速度明顯慢于向中央室的速度t1/2長長外周室外周室毒性毒性累積累積1414n-1n32輸入輸入( (服藥服藥) )輸出輸出( (消除消除) )乳突房室模型乳突房室模型15常見乳突隔室模型常見乳突隔室模型1單室模型單室模型雙室模型雙室模型21輸入輸入輸出輸出輸入輸入輸出輸出三室模型三室模型132輸出輸出輸入輸入16( (線性線性) )單室模型單室模型輸出輸出輸入輸入何為

10、單室模型何為單室模型? 此模型假設輸入體內(nèi)的藥物在血液或血漿中達到瞬間此模型假設輸入體內(nèi)的藥物在血液或血漿中達到瞬間混合，且體內(nèi)藥物在混合，且體內(nèi)藥物在血漿血漿和和血管外組織血管外組織之間能迅速進行之間能迅速進行交換交換( (注：血管外組織總體看著為單一、混合均勻和勻注：血管外組織總體看著為單一、混合均勻和勻一的空間一的空間) )； 假定前提：瞬間平衡假定前提：瞬間平衡 血漿或血清、尿液是這一混合均勻和勻一的空間的血漿或血清、尿液是這一混合均勻和勻一的空間的參照樣品。故參照樣品的濃度或數(shù)量的任何變化反映了參照樣品。故參照樣品的濃度或數(shù)量的任何變化反映了這一混合均勻的空間存在同樣程度的變化。這一

11、混合均勻的空間存在同樣程度的變化。17此模型假設輸入體內(nèi)的藥物在血液或血漿中達到瞬間此模型假設輸入體內(nèi)的藥物在血液或血漿中達到瞬間混合。但是，混合均勻需要的混合。但是，混合均勻需要的實際時間實際時間通常很短，常在通常很短，常在幾分鐘內(nèi)，但與通常的取樣時間相比，可忽略不計。幾分鐘內(nèi)，但與通常的取樣時間相比，可忽略不計。單室模型不能嚴格地完全代表實際情況，但對許多藥物單室模型不能嚴格地完全代表實際情況，但對許多藥物而言，單室模型很合理而言，單室模型很合理近似近似代表實際情況。代表實際情況。1822) 鏈式鏈式隔室隔室模型模型31輸入輸入鏈式鏈式隔室隔室模型模型n19隔室模型隔室模型“閉性閉性”隔室

12、模型隔室模型輸入輸入輸出輸出輸入輸入無輸出無輸出內(nèi)源性物質(zhì)內(nèi)源性物質(zhì)外源性物質(zhì)外源性物質(zhì)“開性開性”隔室模隔室模型型線性、乳突、線性、乳突、“開性開性”隔室模型隔室模型20(2) 生理模型生理模型Cp, VdQCAQCV消除消除(器官器官)清除率清除率(CL)等于血流量等于血流量(Q)與提取率與提取率(ER)的乘積的乘積，即即CL = QER 器官或組織器官或組織隔室模型隔室模型kel不考慮血流量，清除率不考慮血流量，清除率CL = kelVd 解剖區(qū)域解剖區(qū)域生理功能生理功能21組織組織血液血液k12外周室外周室中央室中央室k21隔室模型隔室模型生理模型生理模型動脈血流量動脈血流量靜脈血流量

13、靜脈血流量229-2 靜脈靜脈( (快速快速) )注射注射1.靜脈靜脈( (快速快速) )注射后血藥濃度的藥動學分析注射后血藥濃度的藥動學分析1) 單室模型的數(shù)學表征單室模型的數(shù)學表征以靜注和一級消除為特征的單室模型示意圖以靜注和一級消除為特征的單室模型示意圖靜注靜注(X0)體內(nèi)藥量體內(nèi)藥量(X)kel消除消除體內(nèi)藥量的任何改變體內(nèi)藥量的任何改變藥物從體內(nèi)的消除藥物從體內(nèi)的消除23消除包括消除包括 原型藥物經(jīng)腎的排泄原型藥物經(jīng)腎的排泄 藥物的肝代謝藥物的肝代謝 其它顯著的消除過程其它顯著的消除過程消除速度常數(shù)消除速度常數(shù) 一級動力學一級動力學 總體消除速度常數(shù)總體消除速度常數(shù) (kel) 等于

14、各個排泄、代謝及其它等于各個排泄、代謝及其它可能消除過程的速度常數(shù)之和，即可能消除過程的速度常數(shù)之和，即ke: 一級排泄速度常數(shù)一級排泄速度常數(shù) km:一級代謝速度常數(shù)一級代謝速度常數(shù) . meelkkk24根據(jù)一級動力學，藥物從隔室中的總體消除速度根據(jù)一級動力學，藥物從隔室中的總體消除速度(dX/dt)用用 如下微分方程式表征：如下微分方程式表征：時間時間0 t 積分積分(t=0，X = X0(給藥劑給藥劑量量)上式上式 X 是是t時刻體內(nèi)藥量時刻體內(nèi)藥量，kel 是一級消除速度常數(shù)是一級消除速度常數(shù)XkdtdXel XkdtdXel 0)(XXksel elksXX 0tkeleXX 0

15、XkXXsel )0(25(表觀表觀)分布容積分布容積(Vd) (apparent volume of distribution)定義定義 一比例常數(shù)，系體內(nèi)藥量與參比體液如血一比例常數(shù)，系體內(nèi)藥量與參比體液如血液液/ /全血中藥物濃度之比，即全血中藥物濃度之比，即 因此因此,tkeleXX0tkXXel 0lnlntkXXel303. 2loglog0 )()()(CXVd藥物濃度體內(nèi)藥量分布容積 tkdeleVXC 0delVXtkC0log303. 2log tC log 2627C0：y-軸截距軸截距303. 2elk 斜率斜率282) 表觀分布容積表觀分布容積(Vd)計算計算C0:

16、靜注后靜注后t = 0瞬間血藥濃度瞬間血藥濃度 回歸直線向回歸直線向y-軸外推軸外推CXVd 0 , 0XXt 00CXVd delVXtkC0log303. 2log 0log303. 2logCtkCel tkeleCC 029關于關于Vd討論討論: :Vd 不具衡量解剖空間大小的真實生理意義不具衡量解剖空間大小的真實生理意義; ; 計算得到的計算得到的Vd 僅是一虛擬空間大小僅是一虛擬空間大小, ,可看成為達到與可看成為達到與血藥濃度相等的濃度，相同量的藥物所需體液的體積；血藥濃度相等的濃度，相同量的藥物所需體液的體積；血漿血漿 4L細胞間液細胞間液 10 L細胞內(nèi)液細胞內(nèi)液 28L生理

17、體液生理體液 Vd 為體內(nèi)藥量與由此劑量產(chǎn)生的血藥濃度之比為體內(nèi)藥量與由此劑量產(chǎn)生的血藥濃度之比; ;表觀分布容積表觀分布容積30 大多數(shù)藥物并不在整個體液中均勻分布，有些藥物大多數(shù)藥物并不在整個體液中均勻分布，有些藥物僅分布于細胞外液或血漿室中，具備一定脂溶性的藥僅分布于細胞外液或血漿室中，具備一定脂溶性的藥物才能擴散進入細胞內(nèi)；物才能擴散進入細胞內(nèi)；Vd 能夠說明藥物在體內(nèi)的生理分布特征能夠說明藥物在體內(nèi)的生理分布特征，Vd 小，通常小，通常表示藥物的分布局限于血漿室或細胞外液，表示藥物的分布局限于血漿室或細胞外液，Vd大，通常大，通常表示藥物的分布會擴大到細胞內(nèi)液；表示藥物的分布會擴大到

18、細胞內(nèi)液； 許多方面弱堿性藥物具有較大的許多方面弱堿性藥物具有較大的Vd為什么為什么?31根據(jù)非模型化方法計算根據(jù)非模型化方法計算Vd Dost 公式公式XkdtdXel XdtkdXel dVCX 00AUCVXkdel 00AUCXCL 00AUCkXVeld 00AUCCdtdtCVkdXdel 00CdtVkdXdel 00CdtVkdXdel 00AUCVkXdel323) 計算消除半衰期計算消除半衰期 t1/2 (時間時間)t1/2 血藥濃度降低一血藥濃度降低一半所需要的時間半所需要的時間4) 計算一級消除速率常數(shù)計算一級消除速率常數(shù) k1/2 (時間時間-1)log C tln

19、C t回歸分析回歸分析tkeleCC 0021CC 2/10021tkeleCC elkt693. 02/1 303. 2elkslope slopekel 303. 2elkslope 2/1693. 0tkel 00AUCVXVCLkddel335) 計算血藥濃度經(jīng)時曲線下面積計算血藥濃度經(jīng)時曲線下面積 AUC F; CL VdAUC計算計算 理論計算理論計算 即如已知即如已知 X0, kel 和和 Vd, 則則線性動力學線性動力學Dost 公式公式 dtCAUC0 0CdtdteCtkel 00elkCAUC00 eldkVX0 CLX0 00 XAUC 34 數(shù)值近似估算數(shù)值近似估算

20、梯形法梯形法(trapezoidal rule)timeconcentrationCn-1Cntn-1tnCptpt1C1?(n=2)C0:外推估算值外推估算值)(2111 nnnnttttCCAUCnnelptkCAUCp pptttAUCAUCAUCAUC1100)(2C 11-n nnnttC)0(2110 tCCelpkC 35(absorbed) DoseAUC給藥劑量與給藥劑量與 AUC 的線性關系的線性關系CLslope1 366) 計算清除率計算清除率 CL (體積體積/時間時間)清除率清除率 一衡量藥物從體內(nèi)清除的參數(shù)一衡量藥物從體內(nèi)清除的參數(shù) 單位時間內(nèi)藥物的機體清除總量與

21、當時血漿中單位時間內(nèi)藥物的機體清除總量與當時血漿中藥物濃度之比藥物濃度之比( (體積時間體積時間) ) 指單位時間內(nèi)含有藥物的血漿被機體清除的體積多指單位時間內(nèi)含有藥物的血漿被機體清除的體積多少少CL, Vd, kel自變量自變量? ? 因變量因變量? ? 00)(AUCXFkVCLeldCdtdXCL 37Effect of quinidine on the pharmacokinetics of digoxin afteran intravenous dose in 6 subjects. Hager et al. N Engl J Med 300:1238-1241, 1979. t1/

22、2 Vd CL hr L/kg mL/min/kgcontrol 42 10.9 3.08treatment 44 7.4 1.967) 體內(nèi)剩余量體內(nèi)剩余量delVkCL elkt693. 02/1 CLVtd693. 02/1 ),(2/1CLVftd tkeleXX 0021XX elkt693. 02/1 0%1XX elkt605. 4 2/15 . 6 t 2/17t 38單室模型假設成立情況下，估算參數(shù)的方法小結(jié)單室模型假設成立情況下，估算參數(shù)的方法小結(jié)時間時間 t1 t2 t3 t4. tp血藥濃度測定值血藥濃度測定值 C1 C2 C3 C4.Cp最小二乘法線性回歸分析最小二乘

23、法線性回歸分析斜率斜率kel, t1/2C000CXVd delVkCL rule ltrapezoidaor or 000elkCCLXAUC tkeleCC 039參數(shù)符號單位舉例速度dX/dt質(zhì)量/時間mg/hrdC/dt濃度/時間mg/mL hr零級速度常數(shù)k0濃度/時間質(zhì)量/時間mg/mL hrmg/hr一級速度常數(shù)k時間-11/hr or hr-1劑量X0質(zhì)量mg 血藥濃度C質(zhì)量/體積mg/mL體積V體積mL or L曲線下面積AUC濃度時間mg hr/mL吸收百分率F無單位0 to 1清除率CL體積/時間mL/hr半衰期t1/2時間hr表表 9-1. 9-1. 常見的藥動學參數(shù)與

24、符號常見的藥動學參數(shù)與符號402. 靜注后尿藥數(shù)據(jù)的分析靜注后尿藥數(shù)據(jù)的分析消除消除 代謝代謝 + 排泄排泄靜注靜注(X0)kel消除消除X0膀胱中膀胱中的尿液的尿液kekm尿樣尿樣采集采集方便、非方便、非入侵入侵代謝物代謝物emelkkk 41部分或完全通過尿液消除的藥物部分或完全通過尿液消除的藥物測量尿藥排泄測量尿藥排泄 為間接測定生物利用度的方法；為間接測定生物利用度的方法； 結(jié)合糞便中藥物排泄，可了解和分析藥物排泄途徑結(jié)合糞便中藥物排泄，可了解和分析藥物排泄途徑; ; 可估算以原型型式或以代謝物消除的比例；可估算以原型型式或以代謝物消除的比例； 特別可用于兒童用藥的體內(nèi)分析；特別可用于

25、兒童用藥的體內(nèi)分析； 估算估算PK參數(shù)參數(shù); ;42尿藥數(shù)據(jù)分析與血藥濃度分析差別之一尿藥數(shù)據(jù)分析與血藥濃度分析差別之一原因原因 以量以量(CV)非濃度來表征尿液中藥物非濃度來表征尿液中藥物 產(chǎn)生的尿液體積變化無規(guī)律，受許多因素影響，產(chǎn)生的尿液體積變化無規(guī)律，受許多因素影響，例如例如 飲食飲食 飲水量飲水量 意識意識膀胱排空程度膀胱排空程度影響排泄速度的尿液影響排泄速度的尿液pH變化變化43靜注靜注(X0)kel消除消除X0(X: 體內(nèi)藥量體內(nèi)藥量)XuXu: 經(jīng)尿排泄的原型藥物量經(jīng)尿排泄的原型藥物量1) 尿藥排泄尿藥排泄( (速度速度) )速度的藥動學分析速度的藥動學分析 (Rate Plo

26、t)ke(ke:腎排泄一級速率常數(shù)腎排泄一級速率常數(shù)) )XkdtdXel tkeleXX 0XkdtdXeu tkeueleXkdtdX 044 (回歸回歸)直線斜率直線斜率: -kel/2.303 y- 軸軸截距截距: keX0 km = k - ke (假定假定 ke = krenal)排泄的藥量排泄的藥量尿樣收集的時間間隔尿樣收集的時間間隔little by littlefractional or shortertkXkdtdXeleu303. 2)log(log0 int0303. 2)log(logmidpoeleutkXktX int0or midpoteueXktX form

27、aldifferenti dtdXuform difference tXu 45TimeVolume of urine (V)Conc(Cu)Amount(Xu)ttmidpoointXu/t0-t1V1Cu1Xu1 = Cu1V1t1=t1-0tm1=(t1 + 0)/2Xu1/ t1t1-t2V2Cu2Xu2 = Cu2V2t2=t2- t1tm2=(t2 + t1)/2Xu2/ t2t2-t3V3Cu3Xu3 = Cu3V3t3=t3- t2tm3=(t3 + t2)/2Xu3/ t3tn-1-tnVnCunXun= CunVntn=tn- tn-1tm2=(tn + tn-1)/2Xu

28、n/ tnTable 9-2. 尿藥速率計算尿藥速率計算46tmidpointlog (Xu/t)Slope = -kel/2.303ke= antilog(y-intercept)/X0km=kel-ke47無其它排泄途徑無其它排泄途徑eleekkf )( 以原型藥物排泄的分數(shù)以原型藥物排泄的分數(shù)0 Xfe 原型藥物排泄總量原型藥物排泄總量elemkkf-1 )( 泄分數(shù)泄分數(shù)原型藥物中以代謝物排原型藥物中以代謝物排0 Xfm 泄的總量泄的總量原型藥物中以代謝物排原型藥物中以代謝物排CLfVkCLeder )( 腎清除率腎清除率CLfVkCLmdmm )( 代謝清除率代謝清除率delVkCL

29、 )( 總體清除率總體清除率482) 待排泄尿藥量的藥動學分析待排泄尿藥量的藥動學分析(虧量法虧量法, ARE Plot, Sigma-minus method) 0 t (尿樣采集期尿樣采集期)積分積分XkdtdXeu tkeueleXkdtdX 0dteXkdXtkeuel 0tdeXkdXttketuel 000)1()0()(0tkeleuelueXkkXtX )1()(0tkeleueleXkktX 0)0( , 0 uXt49當當 t ,)1(0tkeleueleXkkX 0XkkXeleu 0XkkXeleu )1(0tkeleueleXkkX 量量尿中排泄的原型藥物總尿中排泄的

30、原型藥物總 : uXtkeleuueleXkkXX 0(ARE) :泄量泄量時刻體內(nèi)原型藥物待排時刻體內(nèi)原型藥物待排tXXuu fe50上式的對數(shù)形式上式的對數(shù)形式: :log(ARE) tlog(ARE) t 線性回歸分析線性回歸分析斜率斜率-kel/2.303， y-軸截距軸截距l(xiāng)og(keX0/kel)tlog ARE or log(Xu, -Xu)斜率斜率 = -kel/2.303ke= kelantilog(y-軸截距軸截距)/X0km=kel-ketkXkkXXeleleuu303. 2)log()log(0 51時間尿樣體積 (V)尿樣藥濃(Cu)累積排泄量待排泄原型藥量00AR

31、E 0=Xut1V1Cu1Xu1= V1 Cu1ARE 1= Xu- Xu1t2V2Cu2Xu2 =Xu1+ V2 Cu2ARE2= Xu- Xu2t3V3Cu3Xu3 =Xu2+V3 Cu3ARE 3= Xu- Xu3tnVnCunXun=ARE n= Xu- XunXu=0Table 9-3. 待排泄尿藥量的藥動學分析待排泄尿藥量的藥動學分析(虧量法虧量法)52 uX533)3)尿藥排泄速度法與虧量法的比較尿藥排泄速度法與虧量法的比較采集樣品時間長采集樣品時間長(7t1/2)排泄速度排泄速度數(shù)據(jù)通常要比數(shù)據(jù)通常要比待排泄尿藥量待排泄尿藥量數(shù)據(jù)要離散數(shù)據(jù)要離散可判斷消除速度過程可判斷消除速度

32、過程斜率斜率= -kel/2.303y-軸截距軸截距= log(keX0)y-軸截距軸截距= log(keX0/kel)int0 midpoteueXktX tkeleuueleXkkXX 054 一定量原型藥物經(jīng)尿排泄；一定量原型藥物經(jīng)尿排泄；獲取有效尿藥數(shù)據(jù)的一些要求獲取有效尿藥數(shù)據(jù)的一些要求 分析方法的專屬性；分析方法的專屬性； 盡可能頻繁取樣及必要的實驗取樣延續(xù)時間盡可能頻繁取樣及必要的實驗取樣延續(xù)時間 實驗條件的嚴格控制實驗條件的嚴格控制(一減少一減少pH和排尿量的變化和排尿量的變化)553.靜注后血液中代謝物的藥物動力學研究分析靜注后血液中代謝物的藥物動力學研究分析1) 研究藥物代

33、謝物的意義研究藥物代謝物的意義Houston JB. Drug metabolite kinetics. Pharmac Ther 15:521-552, 1982Glutethimide4-Hydroxyglutethimide56關注代謝物的主要原因關注代謝物的主要原因 藥理作用藥理作用 毒性毒性 抑制抑制 置換取代置換取代 2) 生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生的結(jié)果生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生的結(jié)果 有活性的藥物變成無活性的代謝物有活性的藥物變成無活性的代謝物 有活性的藥物變成活性的代謝物有活性的藥物變成活性的代謝物無活性的藥物變成有活性的代謝物無活性的藥物變成有活性的代謝物有活性的藥物變成有反應活性的代謝物有活性的藥物

34、變成有反應活性的代謝物57體內(nèi)原形藥物體內(nèi)原形藥物以原形排泄以原形排泄的藥物的藥物形成一形成一代謝物代謝物從體內(nèi)消除從體內(nèi)消除的代謝物的代謝物BolusDosing(X0)靜注后體內(nèi)一代謝物以一級動力學靜注后體內(nèi)一代謝物以一級動力學配置配置的單房室模型示意圖的單房室模型示意圖排泄排泄原形藥物代謝原形藥物代謝via 代謝物生成代謝物生成(代謝物代謝物)消除消除3) 代謝物的藥物動力學代謝物的藥物動力學代謝代謝Mkmel體內(nèi)代謝物體內(nèi)代謝物(量量)變化速度變化速度= 此代謝物生成速度此代謝物生成速度-此代謝物消除速度此代謝物消除速度(kel=km+ke)MkXkdtdMmelm kekmX58上式

35、中上式中 X 為體內(nèi)原型藥物量；為體內(nèi)原型藥物量；M為體內(nèi)一代謝物量；為體內(nèi)一代謝物量；km為為此代謝物一級生成速度常數(shù)；此代謝物一級生成速度常數(shù)；kmel為此代謝物一級消除速度為此代謝物一級消除速度常數(shù)常數(shù)積分積分MkXkdtdMmelm MkXkMMsmelm )0(melmksXkM elmelmksXkskM 0)(0tktkmelelmelmeleekkXkM 59此代謝物此代謝物原型藥物原型藥物第一種情況：如果第一種情況：如果 kmelkel (kel=km+ke)vs什么是限速步驟什么是限速步驟 the rate-limiting step？)(0tktkmelelmelmele

36、ekkXkM tkeleXX 0tkeleXX 0tkelmelmelekkXkM 0當當 t 60kel kmeltkmelelmmelekkXkM 0tkeleXX 0 kel kmel, t1/2代謝物代謝物原形藥物原形藥物 代謝物消除半衰期受其自身消除速度的代謝物消除半衰期受其自身消除速度的制約制約 因為因為 kmel kel tkelmmeleXkkM 0如果如果 km=keltkeleXX 0tkmeleXM 063第三種情況，如果第三種情況，如果 kmel 和和 kel 數(shù)值大小相近數(shù)值大小相近,？neither step is rate-limiting64What chang

37、es occur to the chemical of structure parent drugs via drug metabolism? phase I reaction phase II reactionE) What are common differences between the metabolites and the parent drug concerning the physicochemical properties? oxidation, reduction, hydrolysis glucuronidation, acetylation, methylation,

38、sulfate conjugation, etchow about aqueous solubility?increase? what kind of metabolites? glucuronide conjugate , sulfate conjugate, etc decrease? what kind of metabolites? acetylated metabolite65Plasma concentrations of tolbutamide and hydroxytolbutamide after an i.v. bolus dose of 1 g. Note the con

39、centrations of tobutamide and its metabolite decline in parallel. The volume of distribution of tolbutamide and hydroxy-tolbutamide are similar. From: Matin SB, Rowland M. Determination of tolbutamide and its metabolites in biological fluids. Anal Letters 6:865-876, 1973. 669-3 靜脈靜脈(恒速恒速)滴注滴注1.靜脈滴注靜

40、脈滴注簡介簡介2. 零級輸入與一級消除的單室模型數(shù)學表征零級輸入與一級消除的單室模型數(shù)學表征3. 穩(wěn)態(tài)血藥濃度和達到穩(wěn)態(tài)所需的時間穩(wěn)態(tài)血藥濃度和達到穩(wěn)態(tài)所需的時間4. 停止滴注后血藥濃度停止滴注后血藥濃度5. 負荷劑量負荷劑量671. 1. 靜脈滴注靜脈滴注簡介簡介1) 靜脈給藥模式靜脈給藥模式靜脈靜脈(快速、瞬間快速、瞬間)注射注射 靜脈靜脈(恒速恒速)滴注滴注2) 以零級速度給藥的途徑有以零級速度給藥的途徑有 通過輸液泵或簡單滴注控制的靜脈輸入通過輸液泵或簡單滴注控制的靜脈輸入 胃腸內(nèi)的零級吸收，或植入性給藥裝置胃腸內(nèi)的零級吸收，或植入性給藥裝置3)靜脈滴注給藥的優(yōu)點靜脈滴注給藥的優(yōu)點準確

41、持續(xù)輸入藥物準確持續(xù)輸入藥物 落落在治療范圍內(nèi)的恒定的血藥濃在治療范圍內(nèi)的恒定的血藥濃度水平，適合個體化給藥的需求度水平，適合個體化給藥的需求靜脈滴注給藥靜脈滴注給藥 治療范圍治療范圍狹窄狹窄、半衰期半衰期短藥物短藥物 在一在一段時間內(nèi)恒定一致的療效段時間內(nèi)恒定一致的療效68無重復給藥方式造成的血藥濃度波動起伏無重復給藥方式造成的血藥濃度波動起伏可方便維持或終止藥物治療可方便維持或終止藥物治療可避免靜脈快速注射造成的副作用，如在注釋部位藥物可避免靜脈快速注射造成的副作用，如在注釋部位藥物沉淀、重結(jié)晶沉淀、重結(jié)晶 靜脈滴注輸液中同時補充電解質(zhì)和營養(yǎng)物靜脈滴注輸液中同時補充電解質(zhì)和營養(yǎng)物 準確估算

42、全身清除率準確估算全身清除率4)靜脈滴注給藥的某些缺點靜脈滴注給藥的某些缺點 生產(chǎn)和使用成本高生產(chǎn)和使用成本高692.零級輸入與一級消除的單室模型數(shù)學表征零級輸入與一級消除的單室模型數(shù)學表征均一隔室均一隔室輸出輸出kelXk0輸注開始后，輸注開始后，t 時刻體內(nèi)藥量的變化時刻體內(nèi)藥量的變化輸入輸入以零級輸入和一級消除為特征的單室模型示意圖以零級輸入和一級消除為特征的單室模型示意圖k0: 輸入速率輸入速率(質(zhì)量質(zhì)量/時間時間)輸出速度輸出速度輸入速度輸入速度 - dtdXXkkdtdXel 070L氏變換氏變換“整理整理”L氏逆變換氏逆變換假定表觀分布容積假定表觀分布容積 (Vd)故故 因為因為

43、 Vd kel=CL,)1(0tkeleCLkC XkskXsel 0skXksel0)( )(0elksskX )(0(0elksskX )1(0tkelelekkX )1(0tkeldelekVkC CVXd 713.穩(wěn)態(tài)血藥濃度和達到穩(wěn)態(tài)所需的時間穩(wěn)態(tài)血藥濃度和達到穩(wěn)態(tài)所需的時間1) 穩(wěn)態(tài)血藥濃度穩(wěn)態(tài)血藥濃度(坪濃度坪濃度)常數(shù)常數(shù)滴注后血藥濃度最大值滴注后血藥濃度最大值Css：穩(wěn)態(tài)血藥濃度或坪濃度穩(wěn)態(tài)血藥濃度或坪濃度Css 文獻中報道的有效血藥濃度文獻中報道的有效血藥濃度)1(0tkeldelekVkC )1( 0tkeleCLkC 或或0 , tkeletCLkCss0 CLkCss

44、0 ssCkCL0 CLCkss 0)1(tksseleCC 72達穩(wěn)態(tài)達穩(wěn)態(tài) 輸入速度輸入速度 = 輸出速度輸出速度ssC1ssC2ssC3CLkCss0 73ssC1ssC2ssC3CLkCss0 74XHomogenousCompartmentOutput(Elimination)kk0output of rate-input of ratedtdXInputk0: zero-order infusion rate (unit: mass/time)Homeworkk: zero-order elimination rate constantWhat is the drug concen

45、tration-time course?Does it reach steady state of the level?752)2)達到穩(wěn)態(tài)所需的時間達到穩(wěn)態(tài)所需的時間何時達到穩(wěn)態(tài)？何時達到穩(wěn)態(tài)？靜脈滴注開始后靜脈滴注開始后達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css 90, 95, 或或99%的時間的時間fss: 穩(wěn)態(tài)血濃或坪濃度穩(wěn)態(tài)血濃或坪濃度Css分數(shù)分數(shù)tksseleCC 1)1(tksseleCC ssssCCf 76 與藥物與藥物 t1/2 有關有關 與與 k0 和和 Css無關無關 fsst1/2倍數(shù)501752 87.5 3903.32954.32996.65Table 9-4. 達

46、穩(wěn)態(tài)血濃或坪濃度分數(shù)達穩(wěn)態(tài)血濃或坪濃度分數(shù)(fss)與藥物與藥物半衰期半衰期 t1/2 的關系的關系tksselef 1sstkfeel 1)1ln(693. 02/1ssftt )1ln(sselftk 777850%95%99%7950% Css8081824.停止滴注后血藥濃度停止滴注后血藥濃度靜脈恒速靜脈恒速滴注時滴注時如經(jīng)過如經(jīng)過T后停止滴注后停止滴注停止滴注后停止滴注后上式中上式中 t為停止滴注后起始時間為停止滴注后起始時間如如 T )1(0tkeleCLkC )1(0TkeleCLkC tkeleCC 00)1(tkTkeleleeCLkC 0tksstkeleleCeCLkC

47、83應用應用 達達Css，測定測定 kel和和t1/20)1(tkTkeleleeCLkC 303. 2)1(loglog0tkeCLkCelTkel 303. 2loglog0tkCLkCel 0tkeleCLkC 845.負荷劑量負荷劑量(loading dose)與靜脈滴注與靜脈滴注靜脈滴注靜脈滴注4.32t1/295%Css如何盡可能快達到穩(wěn)態(tài)如何盡可能快達到穩(wěn)態(tài)? ? 靜脈注射靜脈注射負荷劑量負荷劑量(XL)，同時以同時以k0進行靜脈滴注進行靜脈滴注 靜脈注射靜脈注射靜脈滴注靜脈滴注如果屬于線性動力學，如果屬于線性動力學，相加性相加性)1(0tkeleCLkC )1(0tkeleCL

48、kC tkdLeleVXC )1(0tkeldtkdLelelekVkeVXC 85微分微分t 達達 Css (常數(shù)常數(shù))瞬間達到瞬間達到Css所需的所需的負荷劑量負荷劑量tkeldeltkdLelelelekVkkeVXkdtdC 00 dtdCtkdtkdLeleleleVkeVXkdtdC 0elLkkX0 dssLVCX 86血藥濃度血藥濃度(之和之和)8788Bo WangAssociate Professor of PharmaceuticsDepartment of PharmaceuticsChina Pharmaceutical University899-4. 血管外給藥血

49、管外給藥1. 血管外給藥途徑血管外給藥途徑 2. 一級吸收與一級消除模型的數(shù)學表征一級吸收與一級消除模型的數(shù)學表征3. 運用殘數(shù)法估算模型參數(shù)運用殘數(shù)法估算模型參數(shù)4. 吸收時滯吸收時滯5. ka與與kel估算的倒置估算的倒置 901. 血管外給藥途徑血管外給藥途徑 口服給藥口服給藥，p.o. 肌肉注射肌肉注射， i.m. 舌下給藥舌下給藥 直腸給藥直腸給藥 (許多情況下許多情況下) 透皮給藥透皮給藥給藥部位給藥部位血液循環(huán)血液循環(huán)屏障屏障91經(jīng)胃腸道途徑或其它血管外途徑給藥后、藥物的吸收受經(jīng)胃腸道途徑或其它血管外途徑給藥后、藥物的吸收受如下因素的影響如下因素的影響 1) 藥物的理化性質(zhì)；藥物

50、的理化性質(zhì)；2) 所使用的劑型；所使用的劑型； 3) 吸收部位的解剖與生理特征吸收部位的解剖與生理特征吸收吸收定義定義 吸收速度與程度吸收速度與程度衡量吸收的參數(shù)衡量吸收的參數(shù)?92影響藥物吸收速度和程度的屏障機理影響藥物吸收速度和程度的屏障機理: : 理化屏障理化屏障穩(wěn)定性、溶解度、崩解與溶出穩(wěn)定性、溶解度、崩解與溶出, ,油油/ /水分配系數(shù)、劑型水分配系數(shù)、劑型因素等因素等與細菌有關的藥物降解，酶催化的代謝如首過效應與細菌有關的藥物降解，酶催化的代謝如首過效應 生化屏障生化屏障Back to p1093不管影響吸收的屏障是什么，總體吸收速度往往可用不管影響吸收的屏障是什么，總體吸收速度往

51、往可用一級一級或或零級零級動力學表征。動力學表征。94X均一的隔室均一的隔室消除消除kelka一級吸收與一級處置的單室模型示意圖一級吸收與一級處置的單室模型示意圖2.一級吸收與一級消除模型的數(shù)學表征一級吸收與一級消除模型的數(shù)學表征Xa吸收部位吸收部位制劑制劑(X0)濃度梯度濃度梯度95一般地說，藥物的跨膜轉(zhuǎn)運或吸收屬于被動擴散，符合一般地說，藥物的跨膜轉(zhuǎn)運或吸收屬于被動擴散，符合一級動力學行為；如假設零級動力學可顯著改善模型分一級動力學行為；如假設零級動力學可顯著改善模型分析，或?qū)嶒炞C明屬于零級動力學，可采信零級動力學過程。析，或?qū)嶒炞C明屬于零級動力學，可采信零級動力學過程。在吸收部位在吸收部

52、位上式中上式中Xa 是是t 時刻胃腸道內(nèi)以溶液狀態(tài)存在的藥物總量，時刻胃腸道內(nèi)以溶液狀態(tài)存在的藥物總量，ka是藥物在胃腸道內(nèi)一級吸收速度常數(shù)是藥物在胃腸道內(nèi)一級吸收速度常數(shù)，-dXa/dt 藥物從藥物從胃腸道消失的速度。胃腸道消失的速度。步驟步驟1 L氏變換氏變換XkdtdXaa aaaXkXXs )0(96步驟步驟 2 整理整理步驟步驟 3 L氏逆變換氏逆變換上式上式 Xa(0) = 劑量劑量結(jié)論：胃腸道內(nèi)吸收部位藥量結(jié)論：胃腸道內(nèi)吸收部位藥量 單指數(shù)方式降低單指數(shù)方式降低)0()(aaaXXkS aaaksXX )0(tkaaaeXX )0(tkaaeXX097= 藥物輸入速度藥物輸入速度

53、-藥物輸出速度藥物輸出速度= 藥物吸收速度藥物吸收速度-藥物消除速度藥物消除速度體內(nèi)的藥量變化速度體內(nèi)的藥量變化速度 dtdXaaXkXkelXkXkdtdXelaa 步驟步驟1 1 L氏變換氏變換XkXkXXselaa )0(98步驟步驟2 “整理整理”FXa(0)ie, FDoseforward to p5 for F t = 0，X(0) = 0aaaksXX )0( XkksXkXselaaa )0()()0(elaaaksksXkX )(0elaaksksFXkX 99步驟步驟 3 3 L氏逆變換氏逆變換上式上式 FX0 是從吸收部位經(jīng)吸收到達血液循環(huán)系統(tǒng)的藥物總量是從吸收部位經(jīng)吸收

54、到達血液循環(huán)系統(tǒng)的藥物總量消除消除吸收吸收)(0tktkelaaaeleekkFXkX CVXd )()(0tktkeladaaeleekkVFXkC tkeladatkeladaaelekkVFXkekkVFXkC )()(00100Cmaxtmax吸收相吸收相absorption phase吸收后相吸收后相post-absorption phase消除相消除相elimination phaseXkXkelaa XkXkelaa XkXkelaa 1011) AUCA. 理論計算理論計算AUCDost 公式公式討論討論)()(0tktkeladaaeleekkVFXkC 00CdtAUCdt

55、eekkVFXktktkeladaael)()(00 00)()(dteekkVFXktktkeladaael)11()(0aeleladakkkkVFXk eldkVFX0 CLFX0 CLXAUC00 靜注靜注102B. 梯型法梯型法2) tmaxat tmax，Cmax = f (tmax)? ptninnnnAUCttCCAUC1110)(2elpninnnnkCttCC 111)(2)()(0tktkeladaaeleekkVFXkC )()(0tkatkeleladaaelekekkkVFXkdtdC 0 dtdC0maxmax tkatkelaelekekelaelakkkkt

56、)ln(max1033) Cmax4) F (生物利用度生物利用度)(假定清除率恒定假定清除率恒定)5) 總體清除率總體清除率(CL)與表觀分布容積與表觀分布容積(Vd)()(maxmax0maxtktkeladaaeleekkVFXkC max0maxtkdeleVFXC oralivivoralDoseDoseAUCAUCFAUCFXCL0 AUCkFXVeld 0CLXAUC0 : 靜注靜注CLFXAUC0 : 血管外給藥血管外給藥1043.運用殘數(shù)法估算模型參數(shù)運用殘數(shù)法估算模型參數(shù)1)殘數(shù)法殘數(shù)法 傳統(tǒng)、常規(guī)但不準確的方法傳統(tǒng)、常規(guī)但不準確的方法 在滿足在滿足ka kel條件下，根據(jù)

57、殘數(shù)法，利用血濃條件下，根據(jù)殘數(shù)法，利用血濃數(shù)據(jù)估算數(shù)據(jù)估算ka和和kel 的初始值的初始值。運用運用非線性回歸程序非線性回歸程序：可進行模型分析并較為準確估算：可進行模型分析并較為準確估算ka和和kel兩項指數(shù)項兩項指數(shù)項如如 ka kel, C 0如如 ka 0大多數(shù)情況下大多數(shù)情況下ka kel 成立成立? 高度的通用性、準確性和應用性高度的通用性、準確性和應用性)()(0tktkeladaaeleekkVFXkC tktkaelee tktkaelee 1052)運用運用殘數(shù)法殘數(shù)法估算模型估算模型(kel 和和ka )參數(shù)初始值的步驟參數(shù)初始值的步驟ka kel假定假定 ka kel

58、在在消除相階段消除相階段, , 尤其是尤其是 t 即在血藥濃度經(jīng)時曲線的末段即在血藥濃度經(jīng)時曲線的末段, , 消除消除( (非吸收非吸收) )是決定或是決定或影響血藥濃度水平的主要因素影響血藥濃度水平的主要因素log C t即即(半對數(shù)坐標半對數(shù)坐標)消除相末段消除相末段C t 直線直線)()(0tktkeladaaeleekkVFXkC tktkaelee tkeladaelekkVFXkC )(0tkkkVFXkCelelada303. 2)(loglog0 106殘數(shù)法估算模型參數(shù)步驟殘數(shù)法估算模型參數(shù)步驟 作作C t 半對數(shù)圖半對數(shù)圖 對對C t消除相階段數(shù)據(jù)消除相階段數(shù)據(jù)進行最小二乘

59、法線性回歸得斜率進行最小二乘法線性回歸得斜率 kel 將回歸直線反向延長至將回歸直線反向延長至y-軸得截距軸得截距 logkaFX0/(Vd(kel-ka) 將曲線開始階段將曲線開始階段(吸收相吸收相)的的實驗取樣時間點實驗取樣時間點代入上式計算代入上式計算 外推理論濃度計算值外推理論濃度計算值CetkeladaelekkVFXkC )(0根據(jù)根據(jù)107Ce-C: residual (殘數(shù)殘數(shù))log(CeC) t(吸收相吸收相)殘數(shù)對數(shù)值殘數(shù)對數(shù)值 t計算計算(Ce C)殘數(shù)值殘數(shù)值Ce1C1 at t1 (=Cr1)Ce2C2 at t2 (=Cr2)Ce3C3 at t3 (=Cr3)C

60、e4C4 at t4 (=Cr4)()(0tktkeladaaeleekkVFXkC tkeladaeelekkVFXkC )(0tkeladaeaekkVFXkCC )(0tkkkVFXkCCaeladae303. 2)(log)log(0 108(吸收相吸收相)殘數(shù)對數(shù)值殘數(shù)對數(shù)值 (Cr=Ce-C) t進行最小二乘法線性回進行最小二乘法線性回歸得斜率，歸得斜率，回歸直線反向延長至回歸直線反向延長至y-軸得截距軸得截距 ka logkaFX0/(Vd(kel-ka)109 殘數(shù)法殘數(shù)法外推線外推線殘數(shù)線殘數(shù)線)(0eladakkVFXk 303. 2akslope 303. 2elkslo