口服固體制劑的工藝研發(fā)方法應(yīng)用—以利培酮片為例

1、摘要本文總結(jié)了一個規(guī)格為2mg的仿制藥利培酮片的開發(fā)，其參照藥品（RLD ）為2mg 的品牌藥維思通片。該參照藥品是一種速釋片劑，用于治療非典型精神病。本次研究應(yīng) 用了質(zhì)量源于設(shè)計的理念來研發(fā)與參照藥品具有同等療效的仿制藥利培酮速釋片。首先界定了目標產(chǎn)品的質(zhì)量概況。這是基于原料藥屬性和參照藥品產(chǎn)品的特性、 還考慮藥品的說明書和預期的患者人群。在藥品研發(fā)過程中，研究主要集中于那些會受 到藥品處方和生產(chǎn)工藝變化影響的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。對利培酮片，這些關(guān)鍵質(zhì)量屬性主要 是含量均勻度和溶出度。利培酮的水溶性差、滲透性高，是 BCSII 類化合物。因此，研 發(fā)的重點是仿制產(chǎn)品的溶出行為要與參照藥品一致， 從

2、而最大程度的保證與參照藥生物 等效。通過風險評估及試驗研究確定了原料藥的粒度，粘合劑的種類、型號及用量，助 流劑的用量，兩次物料混合時間為影響本產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵物料屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)。針 對影響利培酮片質(zhì)量的關(guān)鍵屬性，制定了控制策略。最終提高了產(chǎn)品質(zhì)量，及質(zhì)量的可 控度。關(guān)鍵詞 ：利培酮片；溶出度；質(zhì)量源于設(shè)計IIProcessDevelopingApproachforOralSolidDoseDrugProductCasestudywithRisperidoneTabletsThethesissummarizesthedevelopmentofgenericrisperidoneoraltab

3、let,2mg,agenericversionofthe referencelisteddrug(RLD),Risperdaltablet,2mg.TheRLDisanimmediaterelease(IR)tabletindicat edforatypicalpsychoticdisorder.QualitybyDesignwasusedtodevelopthe generic risperidone IR tabletsothattheendproductistherapeuticallyequivalenttotheRLD.Initially,thequalitytargetproduc

4、tprofilewasdefinedbasedonthecharacterizationofthepropertiesof theRLD,andconsiderationoftheRLDlabelandtheintendedpatientpopulation.Intheprocessofthedr ugdevelopment,theinvestigationwasfocusedonthoseCriticalQualityAttributesthatcouldbeimpact edbyarealisticchangetothedrugproductformulationormanufacturi

5、ngprocess.Forgenericrisperid onetablet,theseCQAsincludecontentuniformityanddissolution.Risperidoneisapoorlysolubleand highlypermeable,BCSClassIIcompound.Thereforethegenericdrugdevelopmentwasfocusedonm atchingthedissolutionoftheRLD,inordertoensurebioequivalence(BE)withtheRLD.Byriskassessmentandexperi

6、mentalstudies,itwasfoundthattheAPIparticlesize,thebindertype,gra deandcontent,theglidantcontent,andtwiceblendingtimearecriticalmaterialpropertyandcriticalpr ocessparameters.Acontrolstrategywasdevelopedforthecriticalqualityattributesofrisperidonegen ericoraltablet.Applicationofsuchstrategyresultedini

7、mprovedproductquality,andthecontrollabilit yoftheproductquality.KeyWords:RisperidoneTablets,Dissolution,QualitybyDesign3目錄前言 11、口服固體制劑工藝研究的思路 12、原研制劑信息 23、目標產(chǎn)品的質(zhì)量概況 4第一章 原料藥關(guān)鍵屬性研發(fā) 71、風險評估 72、原輔料相容性研究 83、粒徑分布研究 104、晶型研究 115、溶解性 116、通過研究確定了影響利培酮片質(zhì)量的原料藥屬性 11第二章 處方研發(fā) 131、處方組成信息匯總 132、處方風險評估 153 、填充劑篩選 1

8、64、增溶劑篩選 175、粘合劑的篩選 196、助流劑二氧化硅用量的研究 237、確定的處方 248、對利培酮片質(zhì)量影響的關(guān)鍵處方變量 25第三章 生產(chǎn)工藝研發(fā) 271、壓片工藝的選擇 272、藥品生產(chǎn)工藝的風險評估 273、第一步混合時間的研究 284、第二步混合時間的研究 305、壓片壓力工藝研究 316、包衣工藝研究 327、工藝驗證 358、生產(chǎn)工藝開發(fā)過程的主要變更 409、確定的工藝 4210、對利培酮片質(zhì)量影響的關(guān)鍵工藝步驟 44第四章 自研利培酮片與原研制劑質(zhì)量對比評價 451、質(zhì)量特性對比 452、自研制劑與維思通在四種介質(zhì)中的溶出行為比較結(jié)果 46第五章 穩(wěn)定性考察研究 4

9、91、加速試驗 492、長期試驗 513、穩(wěn)定性考察的結(jié)論： 52第六章 控制策略 53第七章結(jié)論 54第八章討論 55參考文獻 56致 謝 585.、八、一前言1、口服固體制劑工藝研究的思路由于國內(nèi)藥廠眾多，研發(fā)人員的水平參差不齊，很多口服固體制劑的工藝研究不夠 系統(tǒng)，研發(fā)出的產(chǎn)品常常達不到原研制劑的療效。因而本文旨應(yīng)用一套較為科學的口服 固體藥物的工藝研究方法，來提高制劑工藝研發(fā)的成功率。本次研究通過建立研發(fā)和產(chǎn)品質(zhì)量之間的關(guān)系，設(shè)計優(yōu)化的處方和生產(chǎn)工藝，確定 影響產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量特征， 將其轉(zhuǎn)化成藥品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性， 并建立處方 /生產(chǎn)變量與關(guān) 鍵質(zhì)量屬性之間的關(guān)系，以保證藥品的質(zhì)量屬性能

10、滿足患者需要。1.1 通過對產(chǎn)品原料藥的物理、化學特性進行研究，可以了解原料藥的粒度分布、 晶型及溶解性等屬性。而這些屬性往往會影響溶出度、穩(wěn)定性和可生產(chǎn)性。藥用輔料是 藥品中除活性成分以外的其它組成部分。輔料可以幫助產(chǎn)品加工成型，保護或提高產(chǎn)品 穩(wěn)定性、生物利用度、或患者的可接受性，協(xié)助產(chǎn)品識別，有助于提高藥物安全有效性 或藥物在儲存或使用期間釋放性等其它屬性。輔料被公認為產(chǎn)品變異性的一個主要來 源。通過研究輔料與工藝及質(zhì)量存在的關(guān)系將有助于產(chǎn)品的溶出度、 穩(wěn)定性和可生產(chǎn)性。1.2 處方優(yōu)化研究非常有必要，因為它可以有助于提高處方的可靠性。沒有進行優(yōu) 化研究的處方可能有高風險， 因為人們無法

11、理解處方和原料藥性質(zhì)的變化對產(chǎn)品的質(zhì)量 和性能的影響。 由于許多原料藥和輔料的屬性都可能影響中間體和成品藥品的關(guān)鍵質(zhì)量 屬性，而在處方優(yōu)化試驗中研究所有物料的屬性不是最省時有效的途徑。因此，在研究 開發(fā)過程找出了那些對產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性有重大影響的物料屬性， 并將其進一步研究是 非常必要的。1.3 藥品生產(chǎn)工藝通常是通過一系列的單元操作來得到所需要的質(zhì)量的產(chǎn)品。單元 操作可在批處理模式下或在連續(xù)生產(chǎn)工藝中進行。每一個單元操作都是一個獨立的活 動，其中包括物理或化學變化，如混合、壓片和包衣。一個好的生產(chǎn)工藝通?？梢宰龅?（1）識別和理解所有主要變異的來源； （ 2）工藝能夠很好地控制物料變異的影響

12、； （3） 準確和可靠地預測并保證產(chǎn)品的質(zhì)量屬性。工藝參數(shù)是指工藝步驟或單元操作的輸入運行參數(shù)（例如速度、時間）或工藝狀態(tài) 變量（例如溫度、壓力） 。當工藝參數(shù)的實際變化能顯著影響產(chǎn)出物料的關(guān)鍵質(zhì)量屬性 時，則工藝參數(shù)就是關(guān)鍵的。根據(jù)這一定義，工藝狀態(tài)取決于該工藝的關(guān)鍵工藝參數(shù)和輸入物料的關(guān)鍵物料屬性。對關(guān)鍵工藝步驟及參數(shù)的研究及確定對控制藥品的質(zhì)量是非常重要的。1.4 應(yīng)用制藥質(zhì)量源于設(shè)計對關(guān)鍵組成部分包括產(chǎn)品設(shè)計和理解、 工藝設(shè)計和理解、 控制策略和持續(xù)改進。最終，使產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝能力得到評估，并在產(chǎn)品批準后的產(chǎn)品生 命周期管理中得到不斷改進。2、原研制劑信息本研究以利培酮片為例，進行制劑

13、開發(fā)。利培酮片是美國強生公司首先研發(fā)的抗精 神病類藥物，于 1994 年在美國上市，商品名為維思通。上市劑型為速釋片劑，規(guī)格為 1mg, 2mg，臨床上用于治療急、慢性精 神分裂癥以及其他各種精神病性狀態(tài)的明顯的陽性和陰性癥狀， 可減輕與精神分裂癥有 關(guān)的情感癥狀。本研究為仿制原研制劑而進行的制劑開發(fā)，通過與上市原研產(chǎn)品的對比性研究，證 明其物質(zhì)基礎(chǔ)的一致性和質(zhì)量特征的等同性，來橋接原研藥品的安全有效性。原研制劑 是通過大量的藥學研究、藥理研究及臨床試驗最終證明其安全有效且質(zhì)量可控的。仿制 藥要想節(jié)省時間及費用， 通過做部分的藥學研究及生物等效性研究來橋接原研藥品的安 全有效性，就需要在產(chǎn)品的

14、某些質(zhì)量屬性上與原研產(chǎn)品保持一致，如劑型、規(guī)格、適應(yīng) 癥等。由于并不知道原研制劑的詳細處方及工藝，則仿制藥可以通過藥學研究及生物等 效性試驗來證明自研產(chǎn)品最終與原研制劑的安全性及有效性一致。為保證本品與 “被仿品 ”質(zhì)量的一致性，我們對原研藥進行了較為詳細的研究，研究結(jié) 果見下表：表0-1原研藥信息項目維思通片批號101109074101110091劑型速釋片劑速釋片劑給藥途徑口服口服規(guī)格2mg2mg適應(yīng)癥用于治療急性和慢性精神分裂癥用于治療急性和慢性精神分裂癥外觀圓形，雙凸片圓形，雙凸片來源國內(nèi)市場國內(nèi)市場一面刻字KHKH另一面刻字22包衣溥膜包衣片溥膜包衣片顏色粉色粉色包裝鋁塑泡罩包裝。2

15、4片/盒鋁塑泡罩包裝。24片/盒貯存15-30 ° 密封保存。15-30 °密封保存。平均片重(mg)201.2200.8直徑(mm)8.578.66片厚(mm)4.524.52硬度(N)97.5100.8表0-2自研產(chǎn)品與原研制劑的差異性利培酮片(自研)與維思通(原研)差異性劑型速釋片劑一致給藥途徑口服一致規(guī)格1mg, 2mg一致適應(yīng)癥精神類藥物一致說明書內(nèi)容與原研一致一致質(zhì)里標準與原研一致一致包材鋁塑泡罩包裝一致原料藥來源國內(nèi)不一致輔料種類參考原研不一致輔料用量參考原研不一致工藝自研不一致3、目標產(chǎn)品的質(zhì)量概況利培酮是一種BCS二類化合物，該化合物在整個生理 PH值范圍

16、內(nèi)的水溶性差（在 水中幾乎不溶），溶解后能被體內(nèi)完全吸收。因此，在整個研發(fā)過程中，確定處方和工 藝中潛在的高風險變量，進而確定需要進行哪些研究來增加對產(chǎn)品和工藝的理解，從而 建立相應(yīng)的控制策略。產(chǎn)品設(shè)計目標如下：表0-2產(chǎn)品設(shè)計目標項目質(zhì)量目標設(shè)計依據(jù)劑型片劑基于原研藥給藥途徑口服基于原研藥規(guī)格1mg、2mg基于原研藥外觀圓形片基于原研藥片重200mg±10mg基于原研藥貯存陰涼處密封保存?；趪鴥?nèi)外市場的原研藥包裝形式鋁塑泡罩6片/板或12片/板；基于穩(wěn)定性研究和公司生產(chǎn)線有效期24個月根據(jù)已有國家標準化學藥品研究技術(shù)指導 原則及穩(wěn)定性數(shù)據(jù)含量90.0%-110.0%中國藥典201

17、0年版溶出度經(jīng)45分鐘，溶出標示量的 80%中國藥典2010年版及USP3523藥品質(zhì)量標準分析方法驗證指導原則有關(guān)物質(zhì)RRT0.5C 0.5%RRT0.7 < 0.5%RRT1.1 < 0.5%其他單個雜質(zhì)< 0.3% 雜質(zhì)總量< 1.0%141USP351 表0-3總結(jié)了利培酮片的質(zhì)量屬性，并指明哪些質(zhì)量屬性歸類于藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性 （CQAs ）中，對于該產(chǎn)品，含量均勻度、溶出度被確認為有可能受到處方和工藝變量影 響的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。因此，在隨后的處方和工藝開發(fā)研究中將對這些屬性進行詳細的研 究。關(guān)鍵質(zhì)量屬性見下表表0-3.利培酮片-2mg的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）藥

18、品質(zhì)量屬性目標是否是CQA ?依據(jù)物理外觀甲性質(zhì)患者可接受的顏色 和形狀。否顏色、形狀和外觀不直接與安全性和有效性相天 聯(lián)。因此它們不是關(guān)鍵質(zhì)量屬性。1氣T尢不艮氣味否通常，有明顯氣味不直接與安全性和有效性直接相 關(guān)聯(lián)，但氣味可影響患者的可接受程序。對于這個 產(chǎn)品，原料藥和輔料均無明顯氣味，且有一層薄膜 包衣層。大小與原研藥品相似否為了達到與原研藥品相似的易于吞咽以及患者對 藥品的接受性和順從性， 片劑的大小和體積指標與 參照藥品類似。脆碎度不超過1.0% w/w否按照藥典要求，脆碎度是片劑的常規(guī)檢測項之一。平均重量損失應(yīng)不大于 1.0% w/w ,這個目標值確保 脆碎度對安全性和有效性的影響

19、很低， 冋時最大程 度地減少患者的投訴。鑒別確定原料為利培酮否該項可以通過質(zhì)量管理體系得到有效控制，并會在藥品放行時進行監(jiān)測。處方和工藝變量不會影響鑒 別項。含量標準含量的100%否含量變化會影響安全性和有效性。但通過處方及工藝的研究，能很好的將含量控制在標示量的90%-110%。含量均勻度符合中藥藥典2010版要求是含量均勻度變化會影響安全性和有效性。處方和工藝的變量均會對含量均勻度造成影響，因此，在產(chǎn) 品和工藝開發(fā)的整個過程中，都需要對該關(guān)鍵質(zhì)量 屬性進行評價。溶出度經(jīng)45分鐘，溶出標示量的80%是溶出度不符合標準將影響藥品的生物利用度。處方和工藝變量均會影響溶出曲線。因此，在產(chǎn)品和工 藝

20、開發(fā)的整個過程中，都需要對該關(guān)鍵質(zhì)量屬性進 行評價。微生物限度應(yīng)符合相關(guān)藥典 標準否本品為干法直接壓片，微生物生長的風險極低。因 此，在處方和工藝開發(fā)過程中將不需要對其進行討 論。另一方面，那些不太可能受處方和工藝變量影響的質(zhì)量屬性，包括鑒別、微生物 限度等，將不會在后續(xù)的藥品研發(fā)介紹中詳細討論。然而，這些關(guān)鍵質(zhì)量屬性仍然是目 標產(chǎn)品的質(zhì)量概況的目標要素， 仍需要生產(chǎn)過程中通過一個良好的藥品質(zhì)量體系和控制 策略來保證。6第一章原料藥關(guān)鍵屬性研發(fā)原料藥某些理化性質(zhì)可能對制劑質(zhì)量及制劑生產(chǎn)造成影響，包括原料藥的色澤、嗅 味、pH值、pka、粒度、晶型、比旋度、光學異構(gòu)體、熔點、水分、溶解度、油 冰

21、分配 系數(shù)、溶劑化/或水合狀態(tài)等，以及原料藥在固態(tài)和/或溶液狀態(tài)下在光、熱、濕、氧等 條件下的穩(wěn)定性情況。1、風險評估本研究對原料藥的屬性進行了風險評估以評價每個屬性對藥品質(zhì)量屬性產(chǎn)生的影 響。評價結(jié)果和相應(yīng)依據(jù)以概述的形式包括在藥品研發(fā)報告中。每個屬性的相對風險被 分為高、中、低三個級別。高風險屬性應(yīng)確保進行進一步研究，而低風險屬性則無需進 一步研究。中度風險在現(xiàn)有知識的基礎(chǔ)上被認為是可以接受的。原料藥屬性對藥品CQA影響的風險評估見下表：表1-1對原料藥屬性對溶出度影響的風險評估藥品CQAs晶型粒度分布吸濕性溶解度含水量殘留溶劑雜質(zhì)化學穩(wěn)定性溶出度高高低高低低低低表1-2原料藥屬性對溶出度

22、影響風險評估的依據(jù)原料藥屬性依據(jù)晶型不同晶型的原料藥溶解性不同，會影響片劑溶出。風險高。粒度分布該原料藥是BCSII級化合物；因此，粒度分布會影響溶出度。風險高。吸濕性利培酮沒有吸濕性。風險低。溶解度利培酮在水中幾乎不溶解，對溶出度容易產(chǎn)生影響。風險高。含水量由原料藥質(zhì)量標準控制（不超過0.5%）。因此，匕不太可能影響溶出度。風險低。殘留溶劑殘留溶劑由原料藥質(zhì)量標準控制，含量在ppm水平，因此不太可能影響溶出度。雜質(zhì)總雜質(zhì)的量由原料藥的質(zhì)量標準控制（不超過0.3%）。在此限度范圍內(nèi)，雜質(zhì)不太可能影響溶出度?；瘜W穩(wěn)定性片劑的溶出度主要受原料藥溶解性和粒度分布的影響，而與其化學穩(wěn)定性無關(guān)，風險低。

23、通過風險評估決定考察原輔料相容性、原料藥的粒度、原料藥的晶型、原料藥的溶 解性來確定影響利培酮片溶出的關(guān)鍵原料藥屬性，詳細研究見后續(xù)內(nèi)容。2、原輔料相容性研究對用于相容性研究的輔料的選擇，是基于對原研制劑、原料及其雜質(zhì)、輔料及其雜 質(zhì)、降解途徑和藥品生產(chǎn)可能采用的工藝條件的系統(tǒng)理解。將可能會用到的輔料與原料 藥一起進行原輔料相容性試驗。在劇烈的影響因素條件下進行原料藥與輔料的相容性研究，能在較短的時間內(nèi)判斷 擬選用的輔料是否會對原料藥產(chǎn)生影響，如外觀及雜質(zhì)是否有變化等。從而初步確定所 選擇的輔料種類。試驗方法及條件將固態(tài)輔料和原料藥按1:1或1:10比例進行混合在高溫60C吃C、高濕 75%R

24、± 5%RH、以及光照4500lx ±00lx條件下在密閉容器中放置 10天，考察外觀及有 關(guān)物質(zhì)有無變化，從而判斷輔料對原料藥是否存在相互作用。試驗結(jié)果不同試驗條件下的原料藥與輔料密閉容器放置 10 天后，外觀及有關(guān)物變化見下表：表1-3原輔料相容性試驗結(jié)果條件組成比例考祭項目外觀有天物0天10天0天10天API對照組丁白色粉末白色粉末0.0700.065API+預膠化淀粉1:10白色粉末白色粉末0.0710.066API+HPMC1:10白色粉末白色粉末0.0750.080高溫API+交聯(lián)聚維酮=11:10白色粉末白色粉末0.0730.082"API+乳糖1:

25、10白色粉末P白色粉末0.0710.062API+硬脂酸鎂1:1白色粉末白色粉末0.0790.081±±API+歐巴代1:1 白色粉末白色粉末0.0610.066CAPI+SDS1:1白色粉末白色粉末0.0930.064API+二氧化硅1:1白色粉末白色粉末0.0800.065API+微晶纖維素1:10白色粉末白色粉末0.0690.082API+聚維酮1:10白色粉末白色粉末0.1120.084API對照組白色粉末白色粉末0.0700.069API+預膠化淀粉1:10白色粉末白色粉末0.0710.067API+HPMC1:10白色粉末:白色粉末0.0750.085高濕艮AP

26、I+交聯(lián)聚維酮1:10白色粉末白色粉末0.0730.489API+乳糖1:10白色粉末P白色粉末0.0710.068API+硬脂酸鎂1:1白色粉末白色粉末0.0790.06675%RH API+歐巴代 土1:1白色粉末白色粉末0.0610.067API+SDS1:1 1白色粉末白色粉末0.0930.0695%RH API+二氧化硅1:1白色粉末白色粉末0.0800.080API+微晶纖維素1:10白色粉末白色粉末0.0690.068API+聚維酮1:10白色粉末白色粉末0.1120.105API對照組白色粉末白色粉末0.0700.065API+預膠化淀粉1:10白色粉末白色粉末0.0710.0

27、89API+HPMC1:10 1白色粉末:白色粉末0.0750.082光照月API+交聯(lián)聚維酮1:10白色粉末白色粉末0.0730.087API+乳糖1:10 J白色粉末P白色粉末0.0710.078API+硬脂酸鎂1:1白色粉末白色粉末0.0790.0794500lx API+歐巴代土1:1 n白色粉末P白色粉末0.0610.064API+SDS1:1白色粉末白色粉末0.0930.0725001:(API+二氧化硅1:1白色粉末白色粉末0.0800.096API+微晶纖維素1:10白色粉末白色粉末0.0690.084API+聚維酮1:10白色粉末類白色粉末0.1120.131試驗小結(jié)實驗結(jié)果

28、表明：高溫光照條件下，原料藥和單個的輔料接觸，原料藥的雜質(zhì) 沒有出現(xiàn)明顯增長。在高濕條件下，API與交聯(lián)聚維酮的雜質(zhì)相對偏高，從原料的理化性質(zhì)中可知，該 原料無吸濕性，雜質(zhì)增高可能是由于在該溫度和濕度條件下相容性實驗并沒有采用密 封包裝，因此交聯(lián)聚維酮的強吸濕性導致樣品吸濕，從而導致雜質(zhì)增高。控制措施在未來的產(chǎn)品包裝中需放入干燥劑或采取其他防潮措施，鑒于交聯(lián)聚維酮存在增加 原料藥雜質(zhì)的風險，在后面的處方篩選中將棄用交聯(lián)聚維酮。3、粒徑分布研究一般而言，對于形態(tài)呈片狀和粒度在微米范圍內(nèi)的原料藥，原料藥的粒度越大其流 動性就越好，因此可生產(chǎn)性也更好。由于本品的溶解性差，較大的原料藥粒度可顯著降 低

29、溶出度，并對其在體內(nèi)釋藥性能產(chǎn)生不利影響。因此對利培酮原料藥的粒徑分布進行 控制。試驗內(nèi)容：為進一步了解粒徑對溶出度的影響，我們使用不同原料藥粒徑分別制備1mg素片,確定原料藥粒徑對素片的溶出度是否有影響。試驗結(jié)果：不同粒徑的原料藥對制劑溶出度影響見下表：表1-4原料藥粒徑對溶出度的影響試驗項目粒徑1粒徑2粒徑3粒徑4批號20110301201103022011030320110304D10 ( ym)2.14.914.618.9D50 ( ym)7.415.544.278.7D90 ( ym)12.225.690.0120溶出度% （45分鐘）95.592.473.760.1試驗小結(jié)利培酮在

30、水中溶解性較差，其粒度分布會對產(chǎn)品制劑特性中溶出度產(chǎn)生較 大影響。利培酮原料粒徑D90<30um時，制劑產(chǎn)品溶出度較好與文獻報道5一致。控制措施要求所選用的原料廠家對原料進行粒徑處理，粒徑控制在30 ym以下，從而滿足制劑產(chǎn)品質(zhì)量要求，粒度分布檢測已定入原料入廠檢驗內(nèi)控標準。4、晶型研究同一藥物的不同晶型在外觀、溶解度、溶出度、生物等效性等方面可能會有顯著不 同，從而影響了藥物的穩(wěn)定性、生物利用度及療效，該種現(xiàn)象在口服固體制劑方面表現(xiàn)得 尤為明顯。藥物多晶型現(xiàn)象是影響藥品質(zhì)量與臨床療效的重要因素之一，因此對存在多 晶型的藥物進行研發(fā)時，應(yīng)對其晶型分析予以特別的關(guān)注。禾培酮存在多晶型現(xiàn)象，

31、共有三種晶型。由于本品為仿制產(chǎn)品，因而本研究選用與 文獻中報道原研產(chǎn)品一致的晶型。試驗方法及結(jié)果：通過X射線衍射的方法來考察購買的供試品原料是否為目標晶型。結(jié)果如下表：表1-5供試品原料與原研制劑2-Theta值的比較峰序號2-Theta-Scale (° °100801110401文獻值EP標準品118.90818.81118.83 ±218.992 ±2221.22121.26321.05 ±221.386 0.2323.09123.15023.03 ±223.300 0.2428.93428.92529.03 ±229

32、.077 0.2試驗小結(jié)：兩批原料的X射線衍射圖譜顯示，兩批原料的晶型與文獻報道上市產(chǎn)品晶型以及歐 洲藥典標準品的晶型一致?？刂拼胧┻x擇原料藥合格供應(yīng)商時，所選原料藥廠家的原料晶型應(yīng)與原研產(chǎn)品晶型 一致，將晶型檢測定入原料入廠檢驗內(nèi)控標準。5、溶解性利培酮在氯仿中易溶，在甲醇中溶解，在乙醇或丙酮中略溶，在水中幾乎不溶；在 O.1mol/L鹽酸溶液中略溶，在O.1mol/L氫氧化鈉溶液中幾乎不溶。6、通過研究確定了影響利培酮片質(zhì)量的原料藥屬性6.1 本節(jié)研究的目的 通過考察原輔料相容性及高風險的原料藥的粒度、原料藥的晶型、原料藥的溶解性 來確定影響利培酮片溶出的關(guān)鍵原料藥屬性。本節(jié)研究的結(jié)果 通

33、過研究確定，關(guān)鍵的原料藥屬性是原料藥的粒度。12第二章處方研發(fā)處方設(shè)計是在前期對藥物和輔料有關(guān)研究的基礎(chǔ)上，根據(jù)劑型的特點及臨床應(yīng)用的需 要，對藥物處方進行篩選和優(yōu)化。本品為維思通的仿制產(chǎn)品，處方中輔料的種類參考了維思通。片劑處方組成通常為填 充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等，本品為難溶性藥物，不同的處方組成對溶出度有較大的影響， 通過考察不同輔料的種類及用量對利培酮片溶出 度的影響，最終確定了本品的處方組成。輔料選擇的一般原則輔料是制劑中除主藥外其他物料的總稱，是藥物制劑的重要組 成部分。輔料可根據(jù)對溶出度的影響及藥品給藥途徑的需要進行選擇，所用輔料不應(yīng)與主藥發(fā)生不良相互作用，不影響制劑的含量

34、測定及有關(guān)物質(zhì)檢查。1、處方組成信息匯總1.1與對照藥品處方比較：自研產(chǎn)品比對照藥品少使用了一種輔料十二烷基硫酸鈉。自研產(chǎn)品與對照藥品中所使 用輔料種類如下表所示：表2-1對照藥品和自研產(chǎn)品輔料種類對比對照藥品（維思通）？自研產(chǎn)品片芯及Lactose/乳糖乳糖starch(corn)/玉米淀粉預膠化淀粉microcrystallinecellulose/ 微晶纖維素微晶纖維素colloidalsilic on dioxide/ 二氧化硅二氧化硅sodiumlaurylsulfate/ 十二烷基硫酸鈉mag nesiumstearate硬 脂酸鎂硬脂酸鎂Hypromellose/羥丙甲纖維素羥丙

35、甲纖維素2衣膜組成bpyleneglycol/ 丙二醇歐巴代 Y-1-7000Talc/滑石粉titaniumdioxide/ 鈦白粉1.2產(chǎn)品處方組成、作用及執(zhí)行標準見下表2-2表2-2產(chǎn)品處方組成、作用及執(zhí)行標準m分2mg規(guī)格過量加入作用執(zhí)行標準片芯組成用量mg/片芯%利培酮21無沽性成分內(nèi)控標準乳糖FlowLac13065無填充劑中國藥典2010年版預膠化淀粉2010無填充劑中國藥典2010年版微晶纖維素PH301168無填充劑中國藥典2010年版羥丙甲纖維素E152010無粘合劑中國藥典2010年版二氧化硅105無助流劑中國藥典2010年版硬脂酸鎂21無潤滑劑中國藥典2010年版片芯重

36、量200100歐巴代 Y-1-700063無包衣材料滬 Q/WS-1-2273-9995%乙醇158.7無溶劑中國藥典2010年版純化水221無溶劑中國藥典2010年版包衣片重量206103注：12均為包衣溶劑，制劑終產(chǎn)品沒有出現(xiàn)，在干燥期間除去。1.3輔料日用量表生產(chǎn)藥品所需的輔料必須符合藥用要求。輔料用量應(yīng)在常規(guī)用量范圍內(nèi)，詳見下表:表2-3輔料日用量表輔料名稱日最大用量（mg）自研產(chǎn)品日用量，以最適劑量的最大量計（mg）是否適合給藥途徑乳糖708.9390適合預膠化淀粉600.060適合微晶纖維素1385.348適合羥丙甲纖維素670.060適合二氧化硅182.730適合硬脂酸鎂256.

37、46適合注：日最大劑量來源于FDA的IIG數(shù)據(jù)庫1.4原輔料的來源見下表2-4成分生產(chǎn)商批準文號執(zhí)行標準利培酮江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司國藥準字H20050159YBH04542008乳糖FlowLac美劑樂公司F20090031中國藥典2010年版機晶纖維素PH301旭化成株式會社F20080010中國藥典2010年版預膠化淀粉湖州展望藥業(yè)有限公司浙藥準字F20060057中國藥典2010年版羥丙甲纖維素E15陶氏化學公司F20090049中國藥典2010年版二氧化硅湖州展望藥業(yè)有限公司浙藥準字F20100003中國藥典2010年版硬脂酸鎂遼寧奧達制藥有限公司遼衛(wèi)藥準字（1996）第00045

38、4號中國藥典2010年版歐巴代 Y-1-7000上海卡樂康包衣技術(shù)有限公 司滬藥準字 F20110019滬 Q/WS-1-2273-9995%乙醇北京遠弘藥用酒精有限責任 公司中國藥典2010年版純化水石藥集團歐意藥業(yè)有限公司中國藥典2010年版以下是處方組成的具體研究內(nèi)容。2、處方風險評估在對處方開發(fā)進行風險評估時，具體的生產(chǎn)工藝還未建立。因此，進行風險評估時假 設(shè)任何一個處方屬性的改變都對應(yīng)著優(yōu)化的生產(chǎn)工藝的建立。處方變量的風險評估結(jié)果見下表：表2-5處方變量的風險評估藥品CQA填充劑篩選粘合劑篩選助流劑潤滑劑溶出度中高低低含量均勻度低低高低風險依據(jù)見下表:表2-6處方變量風險評估依據(jù)處方

39、變量藥品CQAs填充劑溶出度微晶纖維素、預膠化淀粉、乳糖能通過影響藥片的硬度來影響溶出度。 但是硬度可在壓片過程中控制。中度風險。含量均勻度微晶纖維素、乳糖具有良好的流動性，對含量均勻度影響較小。風險 為低。粘合劑溶出度粘合劑種類和型號可影響原料藥固態(tài)物理穩(wěn)定性，并因此影響藥物的 溶出度。風險高。含量均勻度粘合劑可影響原料藥與輔料之間的粘附力。但是由于本品的含量較小，工藝采用干法直接壓片工藝可以控制粘合劑批間變異性。風險為低。助流劑溶出度與硬酯酸鎂相比，一氧化硅對崩解和溶出影響較小。所以不會影響溶 出度。風險低。含量均勻度二氧化硅能夠提高混合物的流動性，由于本品的原料藥規(guī)格小，二氧 化硅用量低

40、有可能造成原料藥混合不均勻。風險高。潤滑劑溶出度由于本品中擬用的潤滑劑少，不會引起過度潤滑延緩溶出。風險低。含量均勻度處方中硬脂酸鎂用量低，對混合物流動性影響很小，所以不太可能影 響含量均勻度。風險低。通過風險評估決定對處方中的填充劑、粘合劑、增溶劑、助流劑進行研究，篩選不同的輔料種類、不同的型號、不同的用量從而判斷對制劑質(zhì)量起到關(guān)鍵影響作用的輔料。3、填充劑篩選填充劑主要用于調(diào)節(jié)片劑的體積，除此之外還需要考慮其粘合性和流動性。填充劑 分為水溶性填充劑、水不溶性填充劑、直接壓片填充劑。不同種類及用量的填充劑對口 服固體藥物制劑的崩解及溶出可能存在顯著影響。參考原研制劑信息，本品選用乳糖、預膠化

41、淀粉、微晶纖維素這三種作為填充劑， 但由于不知道原研制劑填充劑的用量，因而對所選填充劑的不同用量的處方進行考察。試驗內(nèi)容：檢測不同處方制備成素片的外觀、崩解時限及溶出度，從而對填充劑的 種類及用量進行篩選研究，判斷填充劑對制劑溶出度的影響，最終確定填充劑的種類及用量。試驗結(jié)果不同種類的填充劑及不同用量對溶出度的影響見下表：表2-7填充劑篩選處方和結(jié)果輔料種類用量（500片用量/單位：g）110401-1110401-2110401-3110401-4利培酮P1111 :乳糖 FlowLac10065656565微晶纖維素PH301:1616248 :淀粉16一一一預膠化淀粉一16824二氧化硅

42、1111硬脂酸鎂1111外觀片面光潔片面光潔片面光潔片面光潔崩解時限（min）78454545溶出度（%）78.395.293.794.9110401-1與110401-2對比考察淀粉和預膠化淀粉對各考察指標的影響，上述兩處 方按處方工藝制得的片劑外觀均符合要求，結(jié)果表明，加入預膠化淀粉較加入淀粉崩解 速度快且溶出度高。110401-2 110401-3和110401-4對比考察聯(lián)合使用不同比例的微晶纖維素PH301和預膠化淀粉對各考察指標的影響，結(jié)果表明，處方中兩者不同比例的用量對片劑外觀、崩 解時限及溶出度均無明顯影響。試驗結(jié)論：通過研究，本品填充劑選用乳糖FlowLac100、微晶纖維素

43、PH301、預膠化淀粉作為填充劑能夠有一個很好的溶出效果，且不同用量對溶出度影響較小。本品選用的填充劑非制劑質(zhì)量關(guān)鍵屬性。4、增溶劑篩選十二烷基硫酸鈉是一種無毒的陰離子表面活性劑。其主要作用是潤滑作用同時還有增溶效果，但潤滑效果不如硬酯酸鎂。由于原研制劑中同時有十二烷基硫酸鈉和硬酯酸 鎂，考慮到利培酮原料藥是難溶性藥物，且規(guī)格很小易造成片劑的含量不均勻，原研制 劑中選用十二烷基硫酸鈉應(yīng)該是用于提高片劑的溶出度。由于在前面的研究中110402至110404在未加入十二烷基硫酸鈉時溶出度已經(jīng)很 好，本小節(jié)的目的是考察處方中是否需要加入十二烷基硫酸鈉。試驗方法：在110401-4的基礎(chǔ)上增加十二烷基

44、硫酸鈉，考察兩個處方所制備的片 劑溶出度是否存在明顯的差異。試驗結(jié)果：加入十二烷基硫酸鈉并未起到增溶效果，反而使溶出度降低約10%，見17表2-8十二烷基硫酸鈉對比考察結(jié)果輔料種類用量（500片用量/單位：g）110401-4110401-5利培酮P11 :乳糖 FlowLac1006565微晶纖維素PH301P88 :預膠化淀粉2423.5十二烷基硫酸鈉一0.5二氧化硅11硬脂酸鎂P11 外觀片面光潔片面光潔崩解時限（min）7845溶出度（%）94.982.4以上原因可以用水分通過空隙進入片劑內(nèi)部速率的理論解釋，即毛細管理論。公式為：L2=Ry cos 0 12 nt其中L-液體透入毛細管

45、的距離，0液體與毛細管壁的接觸角，R-毛細管的孔徑，y 液體的表面張力，n液體粘度，t-時間。加入表面活性劑后，減小了接觸角0但同時也大大降低了表面張力Y填充劑乳糖具有良好的親水性，且用量較大，推測十二烷基硫酸鈉的加入對丫的影響遠大于其對接觸角0的影響，所以水的透入距離L減小，水分不易透入，溶出度降低。故初步定110401-2、110401-3 110401-4為較優(yōu)處方。以110401-4為例，溶出曲線相似因子f2>50為指標，初步考察自研樣品與對照藥品 溶出行為的異同。18表2-9自研樣品（110401-4）與對照藥品在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出曲線對比批號溶出度%f 25mi

46、n10mi n15mi n30mi n45min60mi n110401-477.194.493.896.498.397.824.8維思通（2mg）27.353.866.582.492.095.3介質(zhì)-0.1mol/L鹽酸溶液110401-4維思通2mg圖2-1自研樣品（110401-4）與對照藥品在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出曲線對比結(jié) 果表明自研樣品（110401-4）與對照藥品在0.1mol/L鹽酸溶液中溶出曲線差異較大，f2 小于50,不相似。試驗結(jié)論：由于增溶劑十二烷基硫酸鈉在本處方中并未起到增溶的效果，且有可能 對粘膜、上呼吸、眼和皮膚有刺激作用，因此確定自研產(chǎn)品處方中不使用十

47、二烷基硫酸鈉。溶出現(xiàn)象比較：通過觀察發(fā)現(xiàn)，對照藥品在溶出過程中有類似凝膠狀物形成，片劑 崩解成兩部分后緩慢溶蝕；自研樣品快速崩解，現(xiàn)象差異較大。因此，在自研產(chǎn)品下一 步研究中加入了有一定粘度并能起到阻滯作用的輔料。5、粘合劑的篩選粘合劑本身有一定的粘性，在制劑過程中能增加各組分粒子間的結(jié)合力，從而起到 粘合作用。粘合劑的品種對藥物溶出度有影響。粘合劑的品種不同，其性質(zhì)各有差別，有的粘 結(jié)能力強，有的粘結(jié)能力差；有的粘合劑同時還有崩解作用，所以粘合劑的種類不同對 溶出有影響。粘合劑的用量同樣對藥物溶出有影響，粘合劑的用量愈多，其粘合力愈強，壓片后片劑的硬度愈大，藥物溶出愈慢。從原研制劑處方中得到

48、信息，其用到了羥丙甲纖維素，但并不知道具體的型號及用量。由于粘合劑常常在制劑質(zhì)量中起到重要的作用，本研究選用不同型號及用量的聚維 酮及不同型號及用量的羥丙甲纖維素分別制備成不同的處方，來考察粘合劑對溶出度的影響。詳細內(nèi)容如下：5.1選用聚維酮作為粘合劑進行研究試驗設(shè)計：處方中分別加入不同的型號或不同的用量。 每個處方的樣品在O.1mol/L鹽酸溶液中進 行5至60分鐘的溶出度檢測，檢測結(jié)果與原研制劑維思通進行溶出行為的對比。試驗結(jié)果：處方中加入5%的K30時，片子的溶出度低。處方中加入 3%的K30，加入3%的 K90及5%的K90雖然溶出度不低，但與原研制劑的溶出行為不一致。見下表：表2-1

49、0聚維酮型號及用量篩選原輔料處方（500片用量/單位：g）110402-1110402-2110402-3110402-4利培酮1111乳糖 FlowLac10065656565微晶纖維素PH3018888預膠化淀粉19192121聚維酮K305一3一聚維酮K90一5一3二氧化硅1111硬脂酸鎂111120表2-11自研樣品（110402-1至110402-4）與對照藥品在0.1mol/L鹽酸溶液中溶出曲線對比批號溶出度%f25min10mi n15mi n30mi n45min60mi n110402-19.018.228.459.778.485.829.8110402-210.022.13

50、1.953.477.092.330.6110402-374.588.389.6:92.794.695.227.3110402-453.679.583.987.290.389.936.8維思通（2mg）27.353.866.582.492.095.3介質(zhì)-0.1mol/L鹽酸溶液圖2-2自研樣品（110402-1至110402-4）與對照藥品在 0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出曲線對比5.2選用羥丙甲纖維素作為粘合劑進行研究試驗設(shè)計：處方中加入不同型號（E6、E15、E50）或不同用量的羥丙甲纖維素（10%、15%） 時，每個處方的樣品在0.1mol/L鹽酸溶液中進行5至60分鐘的溶出度檢測，檢

51、測結(jié)果與 原研制劑維思通進行溶出行為的對比。21試驗結(jié)果如下:表2-12羥丙甲纖維素型號及用量篩選原輔料用量（500片用量/單位：g）110403-1110403-2110403-3110403-4利培酮1111乳糖 FlowLac10065656565微晶纖維素PH3018888預膠化淀粉1414149羥丙甲纖維素E61015羥丙甲纖維素E1510羥丙甲纖維素 E5010二氧化硅1111硬脂酸鎂1111表2-13自研制劑（110403-1至110403-4）與對照藥品在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出曲取樣時間/min線對比批號溶出度%f25min10mi n15mi n30mi n45min60m