大規(guī)模臨床試驗(yàn)的管理和經(jīng)驗(yàn)-朱俊

1、大規(guī)模臨床試驗(yàn)的管大規(guī)模臨床試驗(yàn)的管理和經(jīng)驗(yàn)理和經(jīng)驗(yàn)阜外心血管病醫(yī)院阜外心血管病醫(yī)院朱俊朱俊循證醫(yī)學(xué)大規(guī)模臨床試驗(yàn)n需要明確的目的需要明確的目的n需要科學(xué)的設(shè)計(jì)需要科學(xué)的設(shè)計(jì)n需要嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)施需要嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)施n需要正確的總結(jié)需要正確的總結(jié)臨床試驗(yàn)的管理臨床試驗(yàn)的管理n一切以方案為中心n必須遵循GCP原則n建立有效的組織機(jī)構(gòu)n建立上下溝通機(jī)制一切以方案為中心一切以方案為中心n方案是試驗(yàn)的命脈，遵循方案則成功，否則就是失敗n試驗(yàn)前全體人員必須學(xué)習(xí)方案，其中國(guó)家協(xié)調(diào)中心的臨床協(xié)調(diào)員和各中心的具體實(shí)施者必須詳細(xì)掌握方案n各試驗(yàn)單位的學(xué)習(xí)時(shí)機(jī)在試驗(yàn)開(kāi)始前12周最好一切以方案為中心一切以方案為中心n不同人員對(duì)

2、方案的了解應(yīng)有所側(cè)重 PI應(yīng)了解方案的整體精神 國(guó)家協(xié)調(diào)中心的臨床協(xié)調(diào)員應(yīng)全面掌握，并負(fù)責(zé)方案內(nèi)容的解釋 每個(gè)試驗(yàn)單位至少要有1位全面了解方案的人員 試驗(yàn)單位具體操作醫(yī)生應(yīng)掌握入選排除標(biāo)準(zhǔn)，試驗(yàn)操作的具體步驟（隨機(jī)，隨訪的要求），事件的定義，AE和SAE的判定和報(bào)告等。如果負(fù)責(zé)隨機(jī)或CRF傳遞，還要掌握相應(yīng)的內(nèi)容 試驗(yàn)管理人員掌握相應(yīng)的內(nèi)容，如負(fù)責(zé)隨機(jī)，負(fù)責(zé)藥品管理，負(fù)責(zé)資料收集等一切以方案為中心一切以方案為中心n在實(shí)施中切實(shí)貫徹方案 利用各種形式（會(huì)議，咨詢，電話，簡(jiǎn)報(bào)等）強(qiáng)調(diào)方案中的要點(diǎn) 跟蹤各中心的實(shí)施情況，注意容易發(fā)生的問(wèn)題 解釋試驗(yàn)中不斷出現(xiàn)的疑問(wèn)，尤其是對(duì)事件定義的理解 正確處理方

3、案違背臨床試驗(yàn)的管理臨床試驗(yàn)的管理n一切以方案為中心n必須遵循GCP原則n建立有效的組織機(jī)構(gòu)n建立上下溝通機(jī)制必須遵守必須遵守GCPGCP原則原則nGCP原則的2個(gè)基本點(diǎn)： 試驗(yàn)的科學(xué)性：數(shù)據(jù)的可朔源性 保證受試者的權(quán)益n試驗(yàn)的主要參加人員應(yīng)該接受過(guò)GCP的相應(yīng)培訓(xùn)，具有進(jìn)行臨床試驗(yàn)的資質(zhì)n試驗(yàn)前在學(xué)習(xí)方案時(shí)應(yīng)復(fù)習(xí)主要的GCP原則必須遵守必須遵守GCPGCP原則原則n試驗(yàn)的科學(xué)性： 2個(gè)問(wèn)題：GCP水平，科學(xué)道德 真正的科研人員會(huì)在試驗(yàn)中自覺(jué)地貫徹GCP原則，因?yàn)檫@不但可保證試驗(yàn)的科學(xué)性，而且也是自身信譽(yù)的表現(xiàn) GCP原則以自覺(jué)貫徹為主 在試驗(yàn)的質(zhì)控過(guò)程中得到貫徹和加強(qiáng) 重視監(jiān)查。課題的全國(guó)和

4、各單位負(fù)責(zé)人一定要親自過(guò)問(wèn)試驗(yàn)的質(zhì)量，了解并幫助解決課題中出現(xiàn)的質(zhì)量問(wèn)題 建立切實(shí)可行的監(jiān)督機(jī)制，防止出現(xiàn)造假行為必須遵守必須遵守GCPGCP原則原則n重視CRF的填寫： CRF一定要按時(shí)填寫（3個(gè)工作日） 強(qiáng)調(diào)CRF填寫規(guī)范（筆，選擇方式，修改方法等） 考核CRF的質(zhì)量：首次正確率，目前正確率，上傳時(shí)間，修改QC時(shí)間，過(guò)期QC數(shù)量等必須遵守必須遵守GCPGCP原則原則n保證受試者權(quán)益的重要內(nèi)容：獲得知情同意書(shū) 建立與受試者之間的信任和良好關(guān)系是一切的基礎(chǔ) 恰當(dāng)?shù)亟榻B試驗(yàn)的受益和風(fēng)險(xiǎn)，不要偏重任何一面 全面，反復(fù)地解釋 負(fù)責(zé)患者常規(guī)治療的醫(yī)生入選的成功率最高 患者一般比較容易接受，家屬反對(duì)造成

5、失敗者較多 趁熱打鐵，一旦談好，盡快簽署知情同意書(shū)。夜長(zhǎng)夢(mèng)多必須遵守必須遵守GCPGCP原則原則n與受試者溝通新的信息 及時(shí)有效的溝通是保證順從性和不失訪的重要因素 采用一切有效的方法與受試者溝通：隨訪，電話（應(yīng)給患者聯(lián)系電話），信件等，解決他們提出的問(wèn)題 臨床試驗(yàn)的管理臨床試驗(yàn)的管理n一切以方案為中心n必須遵循GCP原則n建立有效的組織機(jī)構(gòu)n建立上下溝通機(jī)制建立有效的組織機(jī)構(gòu)建立有效的組織機(jī)構(gòu)n有效的組織機(jī)構(gòu)是試驗(yàn)順利進(jìn)行的關(guān)鍵。高效率高質(zhì)量的管理機(jī)構(gòu)能使課題在數(shù)量或質(zhì)量上得到保證n組織機(jī)構(gòu)的分層： 國(guó)家層面（除NCO外可以由總課題成立）： 學(xué)術(shù)（指導(dǎo)）委員會(huì)（Steering Commit

6、tee）， 執(zhí)行委員會(huì)（工作委員會(huì)）（Operation Committee）， 數(shù)據(jù)安全監(jiān)查委員會(huì)（DSMB）， 事件核查委員會(huì)（Adjudication Committee） 監(jiān)查指導(dǎo)委員會(huì)（一般由CRO承擔(dān)，可以考慮課題安排，但其組成人員必須獨(dú)立于課題參與人員） 國(guó)家協(xié)調(diào)中心（National Coordinator Office)：每個(gè)獨(dú)立課題應(yīng)該成立 各試驗(yàn)單位建立有效的組織機(jī)構(gòu)建立有效的組織機(jī)構(gòu)n國(guó)家協(xié)調(diào)中心：課題負(fù)責(zé)人（課題負(fù)責(zé)人（PI)臨床協(xié)調(diào)員臨床協(xié)調(diào)員課題管理人員課題管理人員臨床工作小組臨床工作小組財(cái)務(wù)管理人員財(cái)務(wù)管理人員數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)管理人員數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)管理人員各中心聯(lián)系人各中心聯(lián)

7、系人藥品管理員藥品管理員資料管理員資料管理員物品管理物品管理建立有效的組織機(jī)構(gòu)建立有效的組織機(jī)構(gòu)nNCO代表PI對(duì)課題進(jìn)行管理。包括： 課題的啟動(dòng)， 日常工作， 會(huì)議召集， 簡(jiǎn)報(bào)的制作與發(fā)放， 藥物與物品管理與分發(fā)， 與各中心的聯(lián)系， 數(shù)據(jù)傳遞與管理（質(zhì)控）， 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)， 財(cái)務(wù)管理（經(jīng)費(fèi)發(fā)放）等建立有效的組織機(jī)構(gòu)建立有效的組織機(jī)構(gòu)nNCO在PI的領(lǐng)導(dǎo)下進(jìn)行工作。重要問(wèn)題要由PI決定。PI要經(jīng)常參加NCO的工作會(huì)議nNCO的組織人員根據(jù)課題的工作量大小確定，工作量不大的課題除個(gè)別人員外可以兼職，也可一人身兼數(shù)職nNCO要在試驗(yàn)前成立，確定職責(zé)分工n試驗(yàn)進(jìn)行中各部門要經(jīng)常溝通協(xié)調(diào)，要定期召開(kāi)會(huì)議，

8、通報(bào)試驗(yàn)的情況，研究解決試驗(yàn)中的問(wèn)題建立有效的組織機(jī)構(gòu)建立有效的組織機(jī)構(gòu)n臨床協(xié)調(diào)員和臨床小組 起到試驗(yàn)實(shí)際操作者的作用 一般由醫(yī)生承擔(dān)，具有臨床和組織試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)。試驗(yàn)中心較多時(shí)可以由幾位醫(yī)生組成臨床小組，在臨床協(xié)調(diào)員的領(lǐng)導(dǎo)下每人負(fù)責(zé)聯(lián)系不同的中心 負(fù)責(zé)試驗(yàn)有關(guān)臨床的各種工作，如方案的解釋，問(wèn)題解答，對(duì)各中心的指導(dǎo)，出現(xiàn)事件或AE時(shí)的處理等 負(fù)責(zé)試驗(yàn)的質(zhì)量控制，如CRF的修改 條件允許應(yīng)該建立聯(lián)系熱線，有些課題（如設(shè)計(jì)急診病例）需要有24小時(shí)電話值班（手機(jī)）建立有效的組織機(jī)構(gòu)建立有效的組織機(jī)構(gòu)n試驗(yàn)管理人員： 各中心聯(lián)系人：相當(dāng)于試驗(yàn)辦公室負(fù)責(zé)人，定期（2周）與各中心聯(lián)系，了解試驗(yàn)進(jìn)度和存在的

9、問(wèn)題，做好記錄并反映給PI或其他有關(guān)人員；中心電話隨機(jī)；處理其他有關(guān)的工作?？捎勺o(hù)士或技術(shù)人員擔(dān)任 藥品管理員：試驗(yàn)涉及藥品時(shí)要有專門人員負(fù)責(zé)藥品的分發(fā)和登記 資料管理員：負(fù)責(zé)試驗(yàn)的各種資料的收發(fā)，登記，保存。特別是有關(guān)CRF的管理，試驗(yàn)合同的管理等 物品管理員：負(fù)責(zé)試驗(yàn)物品的管理，分發(fā)，登記，建檔等。如試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)各種材料的準(zhǔn)備，分發(fā)，增加CRF的分發(fā)等建立有效的組織機(jī)構(gòu)建立有效的組織機(jī)構(gòu)n數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)管理人員： 根據(jù)課題的大小及數(shù)據(jù)收集方式確定是否單獨(dú)設(shè)置及人員編制 數(shù)據(jù)的雙份錄入（如果不是網(wǎng)上錄入） 數(shù)據(jù)庫(kù)的管理，后期數(shù)據(jù)庫(kù)的封存 根據(jù)課題的要求進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，寫出統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告建立有效的組織機(jī)構(gòu)

10、建立有效的組織機(jī)構(gòu)n財(cái)務(wù)管理人員： 根據(jù)課題的大小和財(cái)務(wù)工作的多少確定是否單獨(dú)設(shè)置 不要獨(dú)立管理財(cái)務(wù)，應(yīng)該與所在單位的財(cái)務(wù)部門合作管理 掌握試驗(yàn)預(yù)算的執(zhí)行情況，收支情況 根據(jù)課題PI的決定制定課題經(jīng)費(fèi)分發(fā)的辦法和數(shù)額 管理課題經(jīng)費(fèi)的分發(fā)，做到定期按時(shí)分發(fā) 建立課題經(jīng)費(fèi)分發(fā)的檔案，收集和保管經(jīng)費(fèi)回執(zhí) 處理課題中出現(xiàn)的臨時(shí)的經(jīng)費(fèi)問(wèn)題建立有效的組織機(jī)構(gòu)建立有效的組織機(jī)構(gòu)n各試驗(yàn)單位：課題小組分中心課題負(fù)分中心課題負(fù)責(zé)人（責(zé)人（PI）試驗(yàn)醫(yī)生試驗(yàn)醫(yī)生課題管理人員課題管理人員藥品管理人員藥品管理人員臨床協(xié)調(diào)員臨床協(xié)調(diào)員建立有效的組織機(jī)構(gòu)建立有效的組織機(jī)構(gòu)n各試驗(yàn)單位一定要成立組織明確的試驗(yàn)小組，否則課題

11、的實(shí)施無(wú)法得到保證，上級(jí)單位也無(wú)法進(jìn)行有效的聯(lián)系和溝通n根據(jù)GCP的要求，試驗(yàn)小組的成員要一定的資質(zhì)，有明確的分工，并且要書(shū)面記錄在案nPI要指導(dǎo)試驗(yàn)小組的工作，不能當(dāng)甩手掌柜n臨床協(xié)調(diào)員是試驗(yàn)的實(shí)際操作者，在試驗(yàn)中起到關(guān)鍵的作用。一般由PI任命的醫(yī)生擔(dān)任。試驗(yàn)在本單位進(jìn)行得好壞往往取決于這位協(xié)調(diào)員n由臨床協(xié)調(diào)員負(fù)責(zé)課題的日常工作，組織課題的具體實(shí)施n根據(jù)試驗(yàn)的工作量確定其他工作人員的名額建立有效的組織機(jī)構(gòu)建立有效的組織機(jī)構(gòu)n試驗(yàn)小組要定期開(kāi)會(huì)，分析課題在本單位的進(jìn)展情況和存在的問(wèn)題，提出解決的辦法n試驗(yàn)小組要建立工作制度，按照試驗(yàn)的SOP確定日常工作的程序和方法。保質(zhì)保量n在入選，隨訪病例時(shí)

12、，要各司其職，互相協(xié)作。特別時(shí)涉及各項(xiàng)檢查，取血化驗(yàn)，特殊治療時(shí)n試驗(yàn)小組要建立文件資料管理制度，并作為監(jiān)查的內(nèi)容之一。要保證有足夠的空間存放與試驗(yàn)有關(guān)的物品建立有效的組織機(jī)構(gòu)建立有效的組織機(jī)構(gòu)n試驗(yàn)藥品的管理： 2種管理方式：由藥劑科管理；由試驗(yàn)小組管理 無(wú)論采取哪種方法，都要由經(jīng)過(guò)GCP培訓(xùn)的人員管理，不能發(fā)生低級(jí)錯(cuò)誤（如自行銷毀藥品，將藥品用于非試驗(yàn)人員等） 按照方案規(guī)定的SOP管理藥品，包括藥品的接受，保存，使用，登記，銷毀等，并要接受監(jiān)查臨床試驗(yàn)的管理臨床試驗(yàn)的管理n一切以方案為中心n必須遵循GCP原則n建立有效的組織機(jī)構(gòu)n建立上下溝通機(jī)制建立上下溝通機(jī)制建立上下溝通機(jī)制nPI，NC

13、O與各試驗(yàn)單位的上下溝通是十分必要的nNCO要定期了解課題的進(jìn)度，以便掌握總體的進(jìn)展nNCO要了解并協(xié)助解決各中心出現(xiàn)的問(wèn)題，特別是出現(xiàn)SAE，方案違背等情況nNCO要提前了解試驗(yàn)物品和藥品的情況，以便及時(shí)運(yùn)送，避免影響課題的進(jìn)行n各試驗(yàn)中心也要及時(shí)了解課題在全國(guó)進(jìn)展的情況，以便調(diào)整本中心的進(jìn)度n各試驗(yàn)中心出現(xiàn)的SAE要在發(fā)生（或發(fā)現(xiàn)）24小時(shí)內(nèi)上報(bào)，有些課題對(duì)一些終點(diǎn)事件也要求及時(shí)上報(bào)n各試驗(yàn)中心需要及時(shí)向課題總部反映課題中的問(wèn)題，如方案的不足，SOP的可行性n其他需要溝通的事宜建立上下溝通機(jī)制建立上下溝通機(jī)制n溝通方法： 研究者會(huì)：?jiǎn)?dòng)時(shí)一般要召開(kāi)一次，課題進(jìn)行中根據(jù)情況確定是否要召開(kāi)。在

14、全國(guó)學(xué)術(shù)會(huì)議期間搭車召開(kāi)是比較好的方法 電話會(huì)議：是又方便又經(jīng)濟(jì)的方法 定時(shí)電話聯(lián)系：由各中心聯(lián)系人實(shí)施，根據(jù)課題的情況一般每2周進(jìn)行一次 特殊事宜的聯(lián)系：由NCO臨床協(xié)調(diào)員或臨床小組成員根據(jù)某個(gè)中心出現(xiàn)的特殊問(wèn)題隨時(shí)聯(lián)系；經(jīng)費(fèi)，藥品，物品的分發(fā)等 值班電話 簡(jiǎn)報(bào)，書(shū)面通知 傳真，e-mail，免費(fèi)長(zhǎng)途電話等幾點(diǎn)不成熟的經(jīng)驗(yàn)幾點(diǎn)不成熟的經(jīng)驗(yàn)n強(qiáng)有力的NCO班子是試驗(yàn)的保證，放任自流是不可能高質(zhì)量完成任務(wù)的nNCO與各試驗(yàn)中心是一種友好協(xié)作的關(guān)系，要遵循“愉快合作”的原則n除PI之間外，NCO和試驗(yàn)單位臨床協(xié)調(diào)員之間的緊密聯(lián)系是十分有效的途徑，對(duì)試驗(yàn)有極大的好處n對(duì)試驗(yàn)單位出現(xiàn)的一些模糊認(rèn)識(shí)和做法，要耐心解釋，反復(fù)強(qiáng)調(diào)。不要訓(xùn)斥或表現(xiàn)出蔑視n對(duì)試驗(yàn)中出現(xiàn)的問(wèn)題和錯(cuò)誤，除了明確造假以外，要采取解決問(wèn)題的態(tài)度，而不是追究責(zé)任幾點(diǎn)不成熟的經(jīng)驗(yàn)幾點(diǎn)不成熟的經(jīng)驗(yàn)n與受試者的良好關(guān)系是順從性的重要保證n可以采用一切可以使用的方法，如定期電話聯(lián)系，上門隨訪，召開(kāi)聯(lián)歡會(huì)，節(jié)日贈(zèng)送小禮品等n對(duì)受試者的不正確做法要耐心引導(dǎo)n恰當(dāng)處理試驗(yàn)中出現(xiàn)的糾紛，既要堅(jiān)持原則，又不要使問(wèn)題激化。平等協(xié)商是最好的解決方法。要特別注意出現(xiàn)AE后積極主動(dòng)的處理，讓受試者感到醫(yī)生是全力為了患者幾點(diǎn)不成熟的經(jīng)驗(yàn)幾點(diǎn)不成熟的經(jīng)驗(yàn)n課題