日常清洗、消毒、監(jiān)測操作規(guī)程(純化水系統(tǒng)、注射用水系統(tǒng)))

1、純化水系統(tǒng)日常清洗、消毒、監(jiān)測操作規(guī)程純化水管路的日常消毒純化水管路系統(tǒng)見輸液配制系統(tǒng)工藝設(shè)備流程圖該系統(tǒng)為雙回路串聯(lián)給水，其中一路至一樓洗滌池清洗用水點(diǎn)，另一路至一樓、二樓各清洗用水點(diǎn)，兩路均設(shè)有總送水取樣和總回水取樣，該系統(tǒng)日常消毒采用O3水滅菌法。O3滅菌操作流程如下：1、 按O3滅菌機(jī)使用說明書及標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程啟動(dòng)O3滅菌機(jī)，當(dāng)O3滅菌機(jī)正常工作后，打開原水進(jìn)入噴射器閥門KT，此時(shí)制水原料水關(guān)閉，按制水流程進(jìn)行純水制備及輸送系統(tǒng)管路滅菌。2、 在滅菌過程中為減少滅菌死角，當(dāng)O3濃度達(dá)到10mg/L時(shí)，關(guān)閉原水閥及O3滅菌機(jī)，在整個(gè)系統(tǒng)大循環(huán)閉合運(yùn)行30min后，各排污、排放點(diǎn)、用水點(diǎn)及取

2、樣點(diǎn)分別先后打開，邊循環(huán)邊排放，每個(gè)點(diǎn)時(shí)間不少于是15min。3、 滅菌完成后先關(guān)閉O3滅菌機(jī)出氣截止閥，再關(guān)閉KT閥，并停止O3滅菌機(jī)工作。4、 純化水管路滅菌完成后，進(jìn)入正常制水狀態(tài)，進(jìn)行純水管路滅菌后的沖洗，各使用點(diǎn)沖洗、排放點(diǎn)、取樣點(diǎn)沖洗時(shí)間不少于15min。5、 上述程序完成后，各取樣點(diǎn)（送回水取樣點(diǎn)、各使用點(diǎn)）進(jìn)行取樣檢測至合格。純化水管路的日常維護(hù)與監(jiān)測純化水管路系統(tǒng)的日常維護(hù)和監(jiān)測是保證純水系統(tǒng)正常運(yùn)行的保障性工作，是正常生產(chǎn)工作中的重要一環(huán)，其主要工作如下：1、檢查純水設(shè)備的運(yùn)行情況，逐個(gè)檢查所有的設(shè)備，如機(jī)械過濾器、活性碳過濾器、預(yù)過濾器、離子交換柱、精密過濾器、泵等運(yùn)行是

3、否正常。2、純水處理設(shè)備上的所有儀器儀表必須定期校檢認(rèn)可，使用誤差在允許范圍，包括電阻（電導(dǎo)）儀、時(shí)間控制器、流量計(jì)、溫控儀、壓力表以及各種水質(zhì)分析檢測儀器。3、紫外滅菌器校檢波長、光強(qiáng)度應(yīng)每3個(gè)月進(jìn)行一次。4、檢測設(shè)備日常運(yùn)行工作參數(shù)是否符合要求，各設(shè)備有不同的作用及工作要求，如機(jī)械過濾器主要是除懸浮物，活性碳過濾器主要是去掉有機(jī)物、重金屬離子和大部分氯化物，離子交換柱去掉陰陽離子。通過日?；?yàn)分析每個(gè)設(shè)備進(jìn)出口處的水質(zhì)來確定設(shè)備的去除率、效率、產(chǎn)量,看是否達(dá)到生產(chǎn)要求，水質(zhì)分析指標(biāo)根椐設(shè)備的性質(zhì)和用途確定，可根據(jù)操作手冊(cè)上的參數(shù)進(jìn)行。如混床應(yīng)測定其電阻率、流量、PH值、Cl-以及陰陽離子交

4、換柱樹脂的牌號(hào)、數(shù)量、交換能力、再生周期、酸堿濃度和每次再生用量。5、檢查管路情況，解決滴漏，更換有缺陷的閥門及密封件。6、檢查閥門和控制裝置工作是否正常。7、檢查O3機(jī)是否能正常工作，各工作參數(shù)是否符合操作使用說明書中的要求。8、純水系統(tǒng)在日常正常運(yùn)行后，必須進(jìn)行日常監(jiān)測，其主要工作內(nèi)容：（一）、取樣點(diǎn)的布置及取樣頻率1、送回水點(diǎn)，每天取樣一次。2、用水點(diǎn)，可輪流取樣，但需保證每個(gè)用水點(diǎn)每月不少于一次。（二）、測試指標(biāo)和合格標(biāo)準(zhǔn)1、化學(xué)指標(biāo)符合USP標(biāo)準(zhǔn)USP化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)為：PH5.0-7.0二氟化碳5.0mg/L氯化物5.0mg/L重金屬0.1mg/L硫酸鹽1.0mg/L氧化物高錳酸鹽試驗(yàn)氨0

5、.1mg/L總固物10mg/L鈣1.0mg/L實(shí)際生產(chǎn)中以純水電阻率>1M/cm來判斷。2、微生物指標(biāo)：100CFU/mL3、細(xì)菌內(nèi)毒素符合USP標(biāo)準(zhǔn)：0.5EU/mL（三）、重新取樣由于取樣、化驗(yàn)等因素，有時(shí)會(huì)出現(xiàn)個(gè)別點(diǎn)水質(zhì)不合格現(xiàn)象，這時(shí)必須考慮重新取樣化驗(yàn)。1、在不合格點(diǎn)再取樣一次2、重新化驗(yàn)不合格指標(biāo)3、重測這個(gè)指標(biāo)應(yīng)當(dāng)合格4、重測這個(gè)指標(biāo)如不合格需進(jìn)行原因分析，直至該點(diǎn)合格9、純水系統(tǒng)正常運(yùn)行后，循環(huán)水泵不得停止工作，以減少細(xì)菌滋生機(jī)率。正常生產(chǎn)日停班應(yīng)將純水管路及罐內(nèi)純水全部排凈，在第二日生產(chǎn)前先用當(dāng)日生產(chǎn)純水循環(huán)沖管15min并將沖洗水排放后，方可進(jìn)行生產(chǎn)用水。若較長時(shí)間（

6、超過一個(gè)月）停用，在正式生產(chǎn)三個(gè)星期前開啟純水制備系統(tǒng)并作三個(gè)周期的監(jiān)控。純水管路的日常消毒為一個(gè)星期用O3滅菌機(jī)制備O3水進(jìn)行消毒一次。附：純化水系統(tǒng)清單1、 O3滅菌機(jī)使用說明書及標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程2、 純水制備系統(tǒng)使用說明書及標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程蒸餾水系統(tǒng)日常清洗、消毒、監(jiān)測蒸餾水系統(tǒng)包括蒸餾水（注射水）的制備和輸送，其系統(tǒng)工藝流程見輸液配制系統(tǒng)工藝設(shè)備流程圖。該系統(tǒng)以純化水為原料水通過多效蒸餾水機(jī)蒸餾冷凝工藝得到的無鹽無熱原蒸餾水，這里我們稱之為注射水。該系統(tǒng)的主要設(shè)備為多效蒸餾水機(jī)（型號(hào)： ，產(chǎn)地： ），該設(shè)備與料液（純水、蒸餾水）接觸部分為316L不銹鋼材料并經(jīng)電拋光及鈍化處理，蒸餾水冷凝器上的

7、排汽口（通氣口）裝有0.22um的呼吸器，出水口有自動(dòng)切換合格水與不合格水的裝置，當(dāng)蒸餾水出水水質(zhì)（電阻率）指標(biāo)不合要求時(shí)會(huì)自動(dòng)作廢水排放，以保證注射用水的指標(biāo)符合藥典要求。該系統(tǒng)中的蒸餾水儲(chǔ)罐內(nèi)膽及管路為316L不銹鋼材料經(jīng)電拋光并作鈍化處理，蒸餾水儲(chǔ)罐采用外盤管加熱珍珠棉保溫，以保證注射水在80以上保存，65以上循環(huán)，蒸餾水儲(chǔ)罐上安有0.22um疏水性通氣過濾器（呼吸器），能耐受在線121純蒸汽消毒。蒸餾水輸送泵采用316L材料的半開式衛(wèi)生級(jí)離心泵以便于管路在線清洗和滅菌。蒸餾水輸送系統(tǒng)采用單循環(huán)串聯(lián)工藝，閥門為衛(wèi)生級(jí)隔膜閥以滿足工藝對(duì)注射水的嚴(yán)格要求。該系統(tǒng)管路采用來自蒸餾水機(jī)二效處的純

8、蒸汽進(jìn)行注射水系統(tǒng)的滅菌消毒。純蒸汽滅菌操作流程如下：先將蒸餾水管路中的存水全部放掉，根椐蒸餾水機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程啟動(dòng)蒸餾水機(jī)（冷卻系統(tǒng)停止工作），產(chǎn)生純蒸汽，打開相關(guān)閥門排除掉管路中的余水將純蒸汽引入蒸餾水管路系統(tǒng)，并分別從各用水點(diǎn)、取樣點(diǎn)及其它排放點(diǎn)每間隔約5min排放一次冷凝水及蒸汽，整個(gè)過程中回水閥關(guān)閉，當(dāng)蒸餾水罐中的壓力表為0.1Mpa時(shí)開始計(jì)時(shí)，當(dāng)時(shí)間達(dá)到30min后分別從各使用點(diǎn)、取樣點(diǎn)及其它排放點(diǎn)排出冷凝水及蒸汽，以保證每個(gè)使用點(diǎn)、取樣點(diǎn)滅菌徹底，每個(gè)點(diǎn)排放時(shí)間不少于是15min。蒸餾水系統(tǒng)的日常維護(hù)蒸餾水系統(tǒng)的日常維護(hù)和監(jiān)測是保證注射系統(tǒng)正常運(yùn)行的保障性工作，其主要工作如下：1、

9、 檢查注射水系統(tǒng)各設(shè)備的運(yùn)行情況，包括純水制備系統(tǒng)，多效蒸餾水機(jī)運(yùn)行是否正常，檢查電壓、電流、壓縮空氣、供水壓力等是否正常。2、 檢測設(shè)備參數(shù)，包括流量、效率、水質(zhì)及要求的溫度是否符合工藝及設(shè)備要求。3、 跟蹤檢測設(shè)備及管路是否存在滴漏并及時(shí)處理。4、 檢查蒸餾水儲(chǔ)罐的加熱保溫情況是否符合65以上循環(huán)、80以上保溫儲(chǔ)存要求，同時(shí)蒸餾水儲(chǔ)存不應(yīng)大于6小時(shí)。蒸餾水系統(tǒng)的日常監(jiān)測注射水系統(tǒng)在安裝及運(yùn)行確認(rèn)后必須進(jìn)行生產(chǎn)中的日常監(jiān)測，其主要工作如下：一、取樣點(diǎn)的布置及取樣頻率1、 總送回水點(diǎn)，每天取樣一次2、 使用點(diǎn)，每天取樣一次二、測試指標(biāo)和合格標(biāo)準(zhǔn)1、 化學(xué)指標(biāo)：符合USP標(biāo)準(zhǔn)（同純水）2、 微生

10、物指標(biāo)：不大于50CFU/ml3、 細(xì)胞內(nèi)毒素指標(biāo)：不大于0.25EU/ml三、重新取樣由于取樣、化驗(yàn)等因素，有時(shí)會(huì)出現(xiàn)個(gè)別點(diǎn)水質(zhì)不合格現(xiàn)象，這時(shí)必須考慮重新取樣化驗(yàn)。1、在不合格點(diǎn)再取樣一次2、重新化驗(yàn)不合格指標(biāo)3、重測這個(gè)指標(biāo)應(yīng)當(dāng)合格4、重測這個(gè)指標(biāo)如不合格需進(jìn)行原因分析，直至該點(diǎn)合格蒸餾水系統(tǒng)正常運(yùn)行后循環(huán)水泵不得停止工作，以減少細(xì)菌滋生機(jī)率。正常生產(chǎn)日停班應(yīng)將蒸餾水管路及罐內(nèi)存水全部排凈，在第二日生產(chǎn)前先用當(dāng)日生產(chǎn)蒸餾水循環(huán)沖管15min并將沖洗水排放后，方可進(jìn)行生產(chǎn)用水。若較長時(shí)間（超過一個(gè)月）停用，在正式生產(chǎn)三個(gè)星期前開啟蒸餾水制備系統(tǒng)并作三個(gè)周期的監(jiān)控。蒸餾水管路的日常滅菌為一個(gè)

11、星期用純蒸汽進(jìn)行消毒一次。附：蒸餾水系統(tǒng)SOP清單1、蒸餾水機(jī)操作使用說明書及標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程物料管路的清洗、滅菌物料管路的清洗應(yīng)天天進(jìn)行，并視工藝要求決定清洗頻率，物料管路采用純蒸汽滅菌，滅菌與蒸餾水管路系統(tǒng)同時(shí)進(jìn)行，其具體過程如下：參見輸液配制系統(tǒng)工藝設(shè)備流程1、打開溶解罐蒸餾水進(jìn)水閥引入純蒸汽，自溶解罐濃配罐、脫碳過濾器稀配罐，同蒸餾水管路方法進(jìn)行管路在線滅菌，間隔5min排放一次冷凝水，當(dāng)管路純蒸汽壓力達(dá)到0.1Mpa（表壓）后滅菌30min，然后分別從各個(gè)排放口排放冷凝水及蒸汽，每個(gè)排放點(diǎn)不少于15min。2、當(dāng)上述過程完成后，關(guān)閉溶解罐蒸餾水及溶解罐至稀配罐管路相關(guān)閥門，打開稀配罐至灌

12、裝機(jī)管路上的相關(guān)閥門，關(guān)閉物料管路回路閥，打開稀配罐的蒸餾水進(jìn)水閥引入純蒸汽到稀配罐，同上述方法進(jìn)行物料送出管路在線滅菌，分別從灌裝機(jī)灌裝頭及排污口排放冷凝水及余汽到灌裝機(jī)間外地漏，在線滅菌過程30min，每個(gè)排放口排放時(shí)間不少于15min。3、同理關(guān)閉物料送出管路閥門，打開稀配回路閥，自稀配罐至灌裝機(jī)進(jìn)行物料循回管路滅菌，在線滅菌時(shí)間30min，每個(gè)排放口排放時(shí)間不少于15min。4、配液系統(tǒng)清洗與蒸汽滅菌過程同理自溶解罐至灌裝機(jī)進(jìn)行在線清洗。脫碳過濾器（微孔鈦棒過濾器）使用和維護(hù)脫碳過濾器其過濾元件鈦棒是用鈦合金粉末燒結(jié)而成的一種微孔金屬材料，具有濾速大易再生洗滌，抗沖擊性好等特點(diǎn)，在使用

13、過程中孔徑無變化，工作耐受溫度高，耐腐蝕。在使用鈦棒時(shí)，在鈦棒外套一個(gè)濾布袋，扎緊袋口，以便在鈦棒外形成初濾層而提高過濾質(zhì)量與使用壽命。鈦棒最好編號(hào)使用，不要混用為宜，對(duì)暫時(shí)不用的鈦棒應(yīng)用蒸餾水反復(fù)沖洗干凈后用木漿紙包扎好于低溫下烘干，放置干燥密封保存。鈦棒用久后，可用200#砂布輕磨鈦棒表層，再用軟毛刷刷洗，可恢復(fù)濾速，如仍不能恢復(fù)，就要用潔凈壓縮空氣或0.20.3Mpa蒸餾水多次反復(fù)吹洗鈦棒，或用酸、堿浸煮等方法除掉堵塞孔徑的微粒，在生產(chǎn)結(jié)束后，鈦棒應(yīng)用潔凈的蒸餾水沖洗干凈，次日使用前用濾凈的蒸餾水沖洗，換品種或休假后，應(yīng)拆除用潔凈劑浸泡30min，先用純水沖洗干凈，再用蒸餾水洗凈。鈦棒使

14、用每星期應(yīng)拆除洗凈放入煮沸鍋內(nèi)用純化水煮沸60min滅菌。微孔折疊式過濾器使用和維護(hù)（包括呼吸器）微孔折疊式過濾器核心元件為微孔濾膜，不同的濾膜有不同的過濾孔徑及對(duì)化學(xué)相容性有不同的材料與之匹配，它是一種高分子復(fù)合材料，具有很多均勻微孔，從0.025um-50um等多種過濾精度，孔隙率高達(dá)80%，濾膜呈折疊式結(jié)構(gòu)具有較大的過濾面積和較小的幾何容積，對(duì)大于孔徑的微粒進(jìn)行100%的物料篩分，是一種高效過濾材料。微孔濾膜應(yīng)用注意事項(xiàng)：1、 應(yīng)作氣泡點(diǎn)的測試（其方法見后）2、 使用的微孔濾膜應(yīng)事先放在70左右的蒸餾水中浸泡1小時(shí)（呼吸器濾芯無需此工作）浸潤后備用。3、 為保證藥液的安全性，在灌裝機(jī)前設(shè)

15、有0.22um平板膜除菌濾器，每個(gè)生產(chǎn)班換膜一次，以確保濾膜完整性過濾。4、 微孔拆疊濾膜（濾芯）根椐經(jīng)驗(yàn)每個(gè)生產(chǎn)周進(jìn)行一次在線反清洗和一次高壓蒸汽靜態(tài)滅菌（在高壓滅菌柜內(nèi)121下進(jìn)行60min），為確保濾芯的安全性，對(duì)0.22um的除菌過濾濾芯在蒸汽滅菌次數(shù)達(dá)到30次后，無論氣泡點(diǎn)檢測是否符合要求都應(yīng)更換濾芯。附：1、筒式過濾器的完整性（起泡點(diǎn)）試驗(yàn)。2、筒式過濾器折疊濾芯安裝使用規(guī)則。筒式過濾器的完整性（起泡點(diǎn)）試驗(yàn)(1)濾芯的 "預(yù)濕潤"過濾材料有疏水性和親水性之分，對(duì)于疏水性材料，表面張力大于23dyn/cm的液體較難滲透濾膜，除非加大壓力，水和許多酸以及有機(jī)溶液均

16、是表面張力較大的液體；因此，為了增加流量，濾芯要用表面張力較低的液體"預(yù)濕潤"。盡管濕潤可通過增大壓力強(qiáng)制進(jìn)行，但為了完全不使濾膜破損及保證充分濕潤，濾芯還是應(yīng)該預(yù)濕潤。沖洗水量見產(chǎn)品說明書(好的濾芯只需要很少水量即可)。浸潤的液體主要有:a·丙醇(2O時(shí)，表面張力為22dyn/cm)b·60%純水及40%異丙醇的混合液體應(yīng)注意到濕潤的液體不同，最小起泡點(diǎn)的壓力亦有所不同，對(duì)于親水性濾芯，用純水濕潤即可。預(yù)濕潤方法：一種方法是把濾芯浸泡在異丙醇(或其它浸潤液體)溶液中，開口處朝上，注意不要把丙醇濺進(jìn)濾芯的內(nèi)壁部分(筒式濾芯一般是液體從外側(cè)流向內(nèi)側(cè))，否則

17、液體中可能含有的塵粒將影響最終過濾液的純度。浸濕后將濾芯裝入濾筒。另一種方法是濾芯裝入濾筒后再注入異丙醇。(2)起泡點(diǎn)試驗(yàn)步驟(見上圖，濾芯為聚四氟乙烯)a、 裝上濾筒后關(guān)閉閥1，閥2；b、 旋轉(zhuǎn)取下壓力表，將異丙醇(或6:4純水、異丙醇混合液)慢慢倒入過濾器；c、 當(dāng)液體溢出時(shí)，將壓力表裝好，保證密封；d、 開啟壓縮空氣或氮?dú)?，開啟閥1，閥2；e、 緩慢加壓到0.35kgf/cm2，控制30s，觀察濾器的氣泡處。例如，筒體連接處及0型密封圈安裝不嚴(yán)密或者濾芯沒有完全濕潤，將會(huì)有連續(xù)氣泡出現(xiàn)，這時(shí)應(yīng)檢查所有連接處或0型圈或重新濕潤濾芯；f、 若無氣泡產(chǎn)生，則連續(xù)加壓，直到在燒杯中觀察有連續(xù)或穩(wěn)定氣泡出現(xiàn)，此時(shí)所顯示的壓力即為最小起泡點(diǎn)壓力；g、 最小起泡點(diǎn)壓力的合格限度見濾芯技術(shù)特性表。(3)生產(chǎn)前準(zhǔn)備筒式過濾器在完整性試驗(yàn)結(jié)束后，投入正常生產(chǎn)前，應(yīng)對(duì)濾芯進(jìn)行沖洗(可從壓力表處注入純水沖洗)，以去除殘余的異丙醇。筒式過濾器折疊膜濾芯安裝使用規(guī)則1、 折疊式濾芯在安裝使用前應(yīng)仔細(xì)檢查濾芯規(guī)格(尺寸、微孔精度)、材質(zhì)是否符合工藝要求，確認(rèn)無茵后方可使用。2、 濾芯在使用前應(yīng)進(jìn)行消毒滅菌處理，消毒根據(jù)消毒液與濾芯材質(zhì)及工藝允許情況下進(jìn)行熱水(80、