疾病與人類健康PPT學習教案

1、會計學1疾病與人類健康疾病與人類健康現(xiàn)現(xiàn)代科學代科學認為認為，疾病的，疾病的發(fā)發(fā)生直接或生直接或間間接與基因有關(guān)接與基因有關(guān)人人類類疾病都是：疾病都是：“ “基因病基因病” ”經(jīng)經(jīng)典典單單基因病基因病多基因病多基因病獲獲得性基因病得性基因病第1頁/共68頁經(jīng)典單基因病經(jīng)典單基因?。褐饕∫蚴悄硞€基因位點上產(chǎn)生了缺陷等位基因，如：地中海貧血、白化病多基因病多基因?。荷婕岸鄠€基因及調(diào)控這些基因表達的環(huán)境因子之間的相互作用，如：高血壓、糖尿病獲得性基因病：獲得性基因?。褐饕怯刹≡次⑸锔腥疽鸬膫魅静?，如肝炎、艾滋病第2頁/共68頁1 腫瘤與癌癥2 人免疫缺損病毒HIV3 乙型肝炎病毒HBV（自學

2、）4 基因治療Contents第3頁/共68頁第4頁/共68頁腫腫瘤瘤組織組織示意示意圖圖第5頁/共68頁（一）癌基因（一）癌基因 病毒癌基因 ： (virus oncogene, v-onc) DNA病毒、 RNA病毒（反轉(zhuǎn)錄病毒） 細胞轉(zhuǎn)化基因：(cellular-oncogene, c-onc) 第6頁/共68頁 Rous于1911年首先發(fā)現(xiàn)雞肉瘤病毒（后稱勞斯肉瘤病毒RSV），研究證明它是一種反轉(zhuǎn)錄病毒（單鏈RNA， 6-9kb ），在接種給雞后誘發(fā)肉瘤 。1966年，85歲的勞斯獲得諾貝爾獎。 第7頁/共68頁反轉(zhuǎn)錄病毒顆粒結(jié)構(gòu)反轉(zhuǎn)錄病毒顆粒結(jié)構(gòu)第8頁/共68頁反反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄基因基因結(jié)

3、結(jié)構(gòu)示意構(gòu)示意圖圖RU5LeadergagpolenvU3RPBSPPT鞘蛋白反轉(zhuǎn)錄酶外殼蛋白第9頁/共68頁反反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄病毒的復制病毒的復制第10頁/共68頁導宿主產(chǎn)生腫瘤的主要原因是激活特定基因表達；破壞宿主細胞本身固有的平衡，導致細胞發(fā)生轉(zhuǎn)化。第11頁/共68頁很短很短時間時間內(nèi)出內(nèi)出現(xiàn)現(xiàn)瘤；瘤；癌基因位于病毒基因族內(nèi)癌基因位于病毒基因族內(nèi)部具有體外部具有體外細細胞胞轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化能化能力力第12頁/共68頁勞勞斯氏肉瘤病毒基因斯氏肉瘤病毒基因結(jié)結(jié)構(gòu)及構(gòu)及c-src原癌基因的原癌基因的轉(zhuǎn)變轉(zhuǎn)變1.2.2 v-onc 基因的起源表1第13頁/共68頁斷裂基因斷裂基因完整的沒有斷完整的沒有斷裂的可讀

4、框裂的可讀框第14頁/共68頁部分部分c-onc和和v-onc基因基因編碼編碼區(qū)比區(qū)比較較基因基因c-onc 中的密中的密碼碼子數(shù)子數(shù)v-onc中的密中的密碼碼子數(shù)子數(shù)不相同氨基不相同氨基酸數(shù)酸數(shù)相似性相似性/%v-onc中缺失的區(qū)中缺失的區(qū)域域mos3963691197無無ras189189398無無ras189189796無無sis2202201892無無myc417417299無無src5335141697C端端fins9809302099C端端erbB12106009983N端、端、C端端erbA4083962295N端端erb6403721197N端、端、C端端第15頁/共68頁G1

5、S、M期G0期生長控制點c-myc表達c-ras表達第16頁/共68頁上表皮癌的發(fā)生過程示意圖上表皮癌的發(fā)生過程示意圖腫腫瘤瘤細細胞中，生胞中，生長長控制點不起作用，一直控制點不起作用，一直處處于于細細胞周期循胞周期循環(huán)環(huán)之中。之中。第17頁/共68頁 細胞轉(zhuǎn)化基因細胞轉(zhuǎn)化基因?qū)嵸|(zhì)上就是由一類實質(zhì)上就是由一類原癌基因原癌基因突變而來突變而來 。當原癌基因在某些外界因素（如放射線、化學致癌物等）的當原癌基因在某些外界因素（如放射線、化學致癌物等）的作用下，發(fā)生數(shù)量和結(jié)構(gòu)上的微細變化，形成了致癌性的作用下，發(fā)生數(shù)量和結(jié)構(gòu)上的微細變化，形成了致癌性的細細胞轉(zhuǎn)化基因胞轉(zhuǎn)化基因，從而使正常細胞轉(zhuǎn)化為腫瘤

6、細胞。，從而使正常細胞轉(zhuǎn)化為腫瘤細胞。P344 P344 第18頁/共68頁增強時，使細胞過度增殖，從而形成腫瘤。2.1 2.1 原癌基因原癌基因第19頁/共68頁2.1.1 原癌基因的特點:廣泛存在于生物界中；基因序列高度保守；作用通過其產(chǎn)物蛋白質(zhì)來體現(xiàn)； 正常情況下表達水平很低正常情況下表達水平很低; ; 被激活后，形成致癌性的細胞轉(zhuǎn)化基因。第20頁/共68頁2.1.2.1 根據(jù)原癌基因產(chǎn)物在細胞中的位置，可分為：與膜結(jié)合的蛋白，如src基因產(chǎn)物；可溶性蛋白，如mos基因產(chǎn)物；核蛋白，如myc基因產(chǎn)物。第21頁/共68頁核蛋白類（DNA結(jié)合蛋白），如myc家族未知功能類第22頁/共68頁第

7、23頁/共68頁第24頁/共68頁細細胞中原癌胞中原癌細細胞基因胞基因轉(zhuǎn)變?yōu)檗D(zhuǎn)變?yōu)榘┗虻闹饕緩桨┗虻闹饕緩降?5頁/共68頁點突變：點突變：最常見的機制最常見的機制ras基因的點突變及轉(zhuǎn)化活性分析基因的點突變及轉(zhuǎn)化活性分析第26頁/共68頁第27頁/共68頁第28頁/共68頁第29頁/共68頁 abl原癌基因通原癌基因通過選擇過選擇性染色體重排性染色體重排轉(zhuǎn)變轉(zhuǎn)變成成細細胞癌基因胞癌基因重組位點重組位點重組位點重組位點bcr/abl 融合基因融合基因poly A, bcr/abl 融合基因融合基因mRNABcr/Abl 融合蛋白融合蛋白abl基因位于第九號染色體基因位于第九號染色體bc

8、r 基因位于第基因位于第22號染色體號染色體因首見于美國費城（因首見于美國費城（Philadelphia）而命名。系）而命名。系其其22號染色體部分長臂接到號染色體部分長臂接到9號染色體長臂的一種易位號染色體長臂的一種易位 非受體型酪氨酸蛋白激酶慢性骨髓瘤第30頁/共68頁oncogene(-)cancer一些原癌基因一些原癌基因5 上上游存在游存在負調(diào)負調(diào)控序列控序列， ，該該序列的缺失或突序列的缺失或突變變， ，則喪則喪失抑制癌基因失抑制癌基因表達的能力。表達的能力。Brukitt淋巴瘤中淋巴瘤中 c-myc因因負調(diào)負調(diào)控序列缺控序列缺失或失或LTR插入而增插入而增強強表達。表達。第31頁

9、/共68頁 蛋白蛋白質(zhì)結(jié)質(zhì)結(jié)構(gòu)未構(gòu)未變變化，但化，但總總量大大提高量大大提高基因基因擴擴增增 原癌基因原癌基因使每個細胞中基因拷貝數(shù)增加，從而直接增加可用的轉(zhuǎn)錄模板數(shù)以增加基因表達。第32頁/共68頁 基因表達不僅取決于基因本身及其相鄰區(qū)域的一級結(jié)構(gòu)，也取決于其空間構(gòu)象，即基因在染色體上的空間排列和染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)。當兩個基因相距太近時，往往不易形成有利于高效轉(zhuǎn)錄的空間結(jié)構(gòu)。第33頁/共68頁0.3kb - 5kb，最佳間隔距離與兩個基因的總長度成正相關(guān)。第34頁/共68頁第35頁/共68頁第36頁/共68頁第37頁/共68頁v 原癌基因是顯性基因，一個等位基因突變即可顯示致癌效應(yīng)；v 腫瘤抑制基

10、因的突變，則是隱性的，即只有一個腫瘤抑制等位基因發(fā)生突變，不會發(fā)生致癌效應(yīng)。第38頁/共68頁第39頁/共68頁 外源信號對原癌基因表達的影響 細胞外信號作用于靶細胞后，通過細胞膜受體系統(tǒng)或其它直接途徑被傳遞至細胞內(nèi)，再通過多種蛋白激酶的活化，對轉(zhuǎn)錄因子進行修飾，然后引發(fā)一系列基因的轉(zhuǎn)錄激活。第40頁/共68頁許許多原癌基因參與多原癌基因參與細細胞信號胞信號轉(zhuǎn)導過轉(zhuǎn)導過程程快速反應(yīng)基因：不受蛋白質(zhì)合成抑制劑影響；轉(zhuǎn)錄激活維持時間很短第41頁/共68頁1 HIV病毒粒子的形態(tài)結(jié)構(gòu)和傳染第42頁/共68頁HIV-HIV-病毒粒子病毒粒子結(jié)結(jié)構(gòu)模型構(gòu)模型圖圖內(nèi)膜蛋內(nèi)膜蛋白白外殼蛋白外殼蛋白反反轉(zhuǎn)錄酶

11、轉(zhuǎn)錄酶外殼蛋白外殼蛋白核衣殼核衣殼第43頁/共68頁第44頁/共68頁編碼病毒的核心蛋白編碼反轉(zhuǎn)錄酶、整合酶和蛋白酶編碼外膜蛋白第45頁/共68頁gagp55p24（外殼蛋白，CA）pP17（內(nèi)膜蛋白， MA）p15p9和p7（核衣殼蛋白，NC）polp66（逆轉(zhuǎn)錄酶）p22（整合酶）prop22，切割，促進蛋白質(zhì)成熟envgp160糖蛋白gp120（外膜蛋白），與CD4受體結(jié)合gp41（跨膜蛋白）插入寄主細胞膜第46頁/共68頁HIV-HIV-基因基因結(jié)結(jié)構(gòu)和所構(gòu)和所編碼編碼的主要蛋白的主要蛋白第47頁/共68頁HIV-在人體細胞內(nèi)的復制和侵染過程示意圖在人體細胞內(nèi)的復制和侵染過程示意圖3

12、HIV的復制的復制第48頁/共68頁第49頁/共68頁HIVHIV基因基因組組LTRLTR區(qū)中區(qū)中DNADNA和和RNARNA結(jié)結(jié)合蛋白的作用位點合蛋白的作用位點雞雞卵蛋白卵蛋白轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄因子因子COUP（ （負負） ）上游激活因子上游激活因子USF（ （負負） ）激活蛋白激活蛋白1（正）（正）激活激活T細細胞核因子胞核因子NFAT（正）（正）T細細胞因子胞因子TCF （正）（正）核因子核因子NFkB （正）（正）第50頁/共68頁第51頁/共68頁 HIV的主要靶細胞是細胞表面表達CD4分子的細胞，主要是CD4+T淋巴細胞，還有單核細胞、巨噬細胞等。 細胞表面CD4分子是HIV受體，通過HIV

13、膜蛋白gp120與細胞膜上CD4結(jié)合后，由gp41介導使病毒傳入易感細胞內(nèi)，造成細胞破壞。第52頁/共68頁機體細胞免疫和體液免疫對機體細胞免疫和體液免疫對HIV的抵抗作用，使感染初期的的抵抗作用，使感染初期的 HIV低水平復制低水平復制 在其他因素的作用下，潛伏的HIV被激活而大量復制，廣泛侵入CD4+T淋巴細胞，使CD4+T淋巴細胞、單核 巨噬細胞、B淋巴細胞、CD8+T淋巴細胞和NK細胞等功能受損，最后導致整個免疫功能缺陷，最終發(fā)生一系列頑固性機會感染和腫瘤的發(fā)生。第53頁/共68頁1、定義、定義第54頁/共68頁 2）基因修復（gene correction）：基因修正，是指將致病基因

14、的突變堿基序列糾正，而正常部分予以保留。 第55頁/共68頁 4）基因失活（gene inactivation）：利用反義技術(shù)、核酶技術(shù)或基因敲除技術(shù)封閉有害基因，能特異地封閉基因表達特性，抑制一些有害基因的表達，達到治療疾病的目的。 5）免疫調(diào)節(jié)(immune adjustment)：將抗體、抗原或細胞因子的基因?qū)氩∪梭w內(nèi)，改變病人免疫狀態(tài)，達到預防和治療疾病的目的。 第56頁/共68頁第57頁/共68頁第58頁/共68頁第59頁/共68頁常用病毒常用病毒載載體的特性和適用范體的特性和適用范圍圍病毒病毒載載體體生物學特征生物學特征適用范適用范圍圍反反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄病毒病毒載載體體可感染分裂可感染

15、分裂細細胞胞整合到染色體中整合到染色體中表達表達時間較長時間較長有致癌的危有致癌的危險險ex vivo ex vivo 基因治基因治療療腫腫瘤基因治瘤基因治療療腺病毒腺病毒載載體體可感染分裂和非分裂可感染分裂和非分裂細細胞胞in vivo in vivo 基因治基因治療療腫腫瘤基因治瘤基因治療療疫苗疫苗不整合到染色體中不整合到染色體中外源基因表達水平高外源基因表達水平高表達表達時間較時間較短短免疫原性免疫原性強強第60頁/共68頁病毒病毒載載體體生物學特征生物學特征適用范適用范圍圍腺病毒伴隨病毒腺病毒伴隨病毒載載體體可感染分裂和非分裂可感染分裂和非分裂細細胞胞整合到染色體中整合到染色體中無致病性，免疫原性弱無致病性，免疫原性弱可可長長期表達外源基因期表達外源基因在骨骼肌、心肌、肝在骨骼肌、心肌、肝臟臟、 、視視網(wǎng)膜網(wǎng)膜等等組織組織中表達水平中表達水平較較高高in vivo in vivo 基因治基因治療療ex vivo ex vivo 基因治基因治療療遺傳遺傳病基因治病基因治療療獲獲得性慢性疾病的得性慢性