微型膠囊、包合物和固體分散物

1、藥劑學(xué)第十一章微型膠囊、包合物和固體分散物第一節(jié)微型膠囊一、概述利用天然的或合成的高分子材料（稱為囊材）作為囊膜壁殼，將固態(tài)藥物或液態(tài)藥物（稱為囊心物）包裹而成的直徑在1250m的微小藥庫(kù)型膠囊，稱為微型膠囊，又稱微囊。而粒徑在0.11m之間的稱亞微囊，粒徑在1010Onm之間的稱納米囊。微型膠囊的制備過(guò)程稱為微型包囊術(shù)，簡(jiǎn)稱微囊化。使藥物溶解和（或）分散在高分子材料骨架中，形成的骨架型微小球狀實(shí)體，稱為微球，微囊和微球的粒徑同屬微米級(jí)。有時(shí)微囊與微球沒(méi)有嚴(yán)格區(qū)分，可統(tǒng)稱為微粒。微囊可進(jìn)一步制成片劑、膠囊、注射劑等制劑，用微囊制成的制劑稱為微囊化制劑。藥物微囊化后主要有以下幾方面特點(diǎn)：（1）提

2、高藥物的穩(wěn)定性 微囊的囊壁能夠在一定程度上隔絕光線、濕度和氧的影響，一些不穩(wěn)定藥物制成微囊，防止了藥物降解。如易氧化藥物-胡蘿卜素、易水解藥物阿司匹林制成微囊化制劑，提高了藥物的穩(wěn)定性。揮發(fā)油等制成微囊能夠防止揮發(fā)，提高了制劑的物理穩(wěn)定性。（2）掩蓋藥物的不良臭味及口味 如魚肝油、氯貝丁酯、大蒜素、生物堿及磺胺類藥物等。（3）防止藥物在胃腸道內(nèi)失活 減少藥物對(duì)胃腸道的刺激性如氯化鉀對(duì)胃刺激性大，紅霉素在胃腸道失活，微囊化可克服這些不利因素。（4）緩釋或控釋藥物 利用緩釋、控釋材料將藥物微囊化后，可以延緩藥物的釋放，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，達(dá)到長(zhǎng)效目的。如復(fù)方甲地孕酮微囊注射劑、慢心律微囊骨架片等。（

3、5）使液態(tài)藥物固態(tài)化 便于制劑的生產(chǎn)，貯存和使用如油類、香料和脂溶性維生素等。（6）減少藥物的配伍變化 如阿司匹林與氯苯那敏配伍后阿司匹林降解加速，將兩藥分別包囊后再配伍穩(wěn)定性得以改善。（7）使藥物濃集于靶區(qū) 抗癌藥物制成微囊型靶向制劑注射給藥后，可將藥物濃集于肝或肺部等靶區(qū)，可降低不良反應(yīng)，提高療效。二、常用囊材（一）天然高分子囊材可用于微囊囊材的天然高分子材料主要是蛋白質(zhì)類和植物膠類，具有穩(wěn)定、無(wú)毒、成膜性能好的特點(diǎn)，是最常用的囊。1.明膠 明膠分子與其他蛋白質(zhì)一樣，是一種兩性高分子電解質(zhì)，在不同pH值溶液中可成為正離子、負(fù)離子或兩性離子。藥用明膠按制備時(shí)水解方法不同，分為酸法明膠（A型）

4、和堿法明膠（B型）。A型明膠的等電點(diǎn)為79，25時(shí)10g/L溶液的pH為3.86.0；B型明膠穩(wěn)定而不易長(zhǎng)菌，等電點(diǎn)為4.75.0，25時(shí)10g/L 溶液的pH值為57.4。兩者成囊性無(wú)明顯差別，通?？筛鶕?jù)藥物對(duì)酸堿性的要求選擇A型或B型。用于制備微囊常用量為20100gL。2.阿拉伯膠 一般常與明膠等量配合使用，作囊材用量為20100gL。3.海藻酸鹽 可與甲殼素或聚賴氨酸合用作復(fù)合囊材。因海藻酸鈣不溶于水，故海藻酸鈉可用CaCl2固化成囊。4.聚糖（又稱脫乙酰殼多糖） 是甲殼素脫乙?；笾频玫囊环N天然聚陽(yáng)離子多糖，殼聚糖可溶于酸或酸性水溶液，且無(wú)毒、無(wú)抗原性，在體內(nèi)能被葡萄糖苷酶或溶菌酶等

5、酶解，表現(xiàn)出特有的生物相容性和生物降解性。5.蛋白質(zhì)類 常用作囊材的有白蛋白（如人血清白蛋白、小牛血清白蛋白）、玉米蛋白、雞蛋白等，可生物降解，無(wú)明顯抗原性。（二）半合成高分子囊材1.羧甲基纖維素鹽 屬陰離子型高分子電解質(zhì)，如羧甲基纖維素鈉（CMC-Na），常與明膠合用作復(fù)合囊材。2.醋酸纖維素酞酸酯（CAP） CAP分子中含游離羧基，為腸溶性，在強(qiáng)酸中不溶，可溶于pH>6的水溶液。可單獨(dú)作囊材，也可與明膠配合作復(fù)合囊材。3.乙基纖維素（EC） 化學(xué)穩(wěn)定性好，適用于多種藥物的微囊化，不溶于水、甘油和丙二醇，可溶于乙醇，但遇強(qiáng)酸易水解，故不適用于強(qiáng)酸性藥物。4.甲基纖維素（MC） 作囊材用

6、量為1030gL，亦可與明膠、聚維酮、CMC-Na等配合作復(fù)合囊材。（三）合成高分子囊材這類囊材有非生物降解和生物降解兩類。非生物降解，且不受pH影響的囊材有聚酰胺、硅橡膠等。生物不降解，但可在一定pH條件下溶解的囊材有聚丙烯酸樹脂、聚乙烯醇。近年來(lái)可生物降解的合成聚合物材料受到普遍重視，它們可以通過(guò)水解或酶解，使其鏈長(zhǎng)或骨架改變或破壞，由不溶性的大分子變?yōu)榭扇苄缘男》肿印Ｈ缇厶减?、聚氨基酸、聚乳酸（PLA）、乙交酯丙交酯共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物（PLA-PEG）等，其特點(diǎn)是無(wú)毒、成膜性及成球性好、化學(xué)穩(wěn)定性高，可用于注射。三、微囊化方法根據(jù)藥物和囊材的性質(zhì)，微囊的粒徑、釋放性能以及

7、靶向性要求，可選擇不同的微囊化方法。微囊化方法可歸納為物理化學(xué)法、物理機(jī)械法和化學(xué)法三大類。（一）物理化學(xué)法本法成囊在液相中進(jìn)行，系在囊心物與囊材的混合溶液中，加入另一種物質(zhì)或不良溶劑，或采取適宜方法使囊材溶解度降低而凝聚在囊心物周圍，形成一個(gè)新相。這種制備微囊的方法又稱為相分離法。根據(jù)形成新相方法不同，相分離法又分為單凝聚法、復(fù)凝聚法、溶劑-非溶劑法、改變溫度法和液中干燥法。1.單凝聚法 單凝聚法是相分離法中較常用的方法，它是在一種高分子囊材溶液中加入凝聚劑以降低囊材溶解度而凝聚成囊的方法?，F(xiàn)以明膠為囊材說(shuō)明制備微囊的基本原理：將藥物分散在明膠材料溶液中，然后加入凝聚劑（強(qiáng)親水性電解質(zhì)硫酸鈉

8、或硫酸銨的水溶液，或強(qiáng)親水性的非電解質(zhì)如乙醇或丙酮），由于明膠分子水化膜中的水分子與凝聚劑結(jié)合，使明膠溶解度降低，從溶液中析出而凝聚成囊。此時(shí)凝聚過(guò)程是可逆的，一旦解除促進(jìn)凝聚的條件，就會(huì)發(fā)生解凝聚，使凝聚囊很快消失。在制備過(guò)程中可以利用這種可逆性，經(jīng)過(guò)幾次凝聚與解凝聚過(guò)程，直到析出滿意的凝聚囊。最后再采取措施使囊壁交聯(lián)固化，使之成為不凝結(jié)、不粘連、不可逆的球形微囊。明膠是最常用的囊材，以明膠為囊材單凝聚法的工藝流程如下：2.復(fù)凝聚法 系使用兩種在溶液中帶相反電荷的高分子材料作為復(fù)合囊材，在一定條件下，兩種囊材相互交聯(lián)且與囊心物凝聚成囊的方法。經(jīng)常使用的兩種帶相反電荷的高分子材料的組合包括：明

9、膠-阿拉伯膠（或CMC、CAP、海藻酸鹽）、海藻酸鹽-聚賴氨酸、海藻酸鹽-殼聚糖、海藻酸-白蛋白、白蛋白-阿拉伯膠?，F(xiàn)以明膠-阿拉伯膠為例說(shuō)明復(fù)凝聚法的基本原理：當(dāng)pH在等電點(diǎn)以上時(shí)將明膠與阿拉伯膠的水溶液混合，此時(shí)由于明膠與阿拉伯膠均帶負(fù)電荷，體系不發(fā)生凝聚作用。當(dāng)用醋酸把溶液pH值調(diào)到明膠的等電點(diǎn)以下時(shí)，帶正電荷的明膠與仍然帶負(fù)電荷的阿拉伯膠相互吸引發(fā)生交聯(lián)，溶解度降低而凝聚成囊。復(fù)凝聚法是經(jīng)典的微囊化方法，它操作簡(jiǎn)便，容易掌握，適合于難溶性藥物的微囊化。其工藝流程如下：復(fù)凝聚法及單凝聚法對(duì)于固態(tài)或液態(tài)的難溶性藥物均能得到滿意的微囊，但藥物表面必須能被囊材凝聚相潤(rùn)濕，從而使藥物能混懸或乳化

10、于囊材凝聚相中，隨凝聚相分散成囊，因此可根據(jù)藥物性質(zhì)加入適當(dāng)?shù)臐?rùn)濕劑。此外還應(yīng)使凝聚相保持一定流動(dòng)性，如控制溫度或加水稀釋，才能保證囊形良好。3.溶劑-非溶劑法 將囊材溶于一種溶劑中（作為溶劑），藥物混懸或乳化于囊材溶液中，然后加入一種對(duì)囊材不溶的溶劑（作為非溶劑），使囊材溶解度降低，引起相分離，而將藥物包裹成囊的方法。藥物可以是固態(tài)或液態(tài)，但必須對(duì)溶劑和非溶劑均不溶解，也不起反應(yīng)。常用囊材的溶劑和非溶劑的組合見(jiàn)表。表 常用囊材的溶劑、非溶劑囊材 溶劑 非溶劑 乙基纖維素 四氯化碳（或苯） 石油醚 芐基纖維素 三氯乙烯 丙醇 醋酸纖維素丁酯 丁酮 異丙醇 聚氯乙烯 四氫呋喃（或環(huán)已烷） 水（或

11、乙二醇） 聚乙烯 二甲苯 正已烷 聚醋酸乙烯酯 三氯甲烷 乙醇 苯乙烯馬刺來(lái)酸共聚物 乙醇 醋酸乙酯 4.改變溫度法 本法不需加入凝聚劑，而是通過(guò)控制溫度成囊。常用乙基纖維素作囊材，先在高溫下將其溶解，降溫時(shí)溶解度降低而凝聚成囊。加入聚合物穩(wěn)定劑可改善微囊間的粘連。如一種用聚異丁烯（PIB）為穩(wěn)定劑與EC、環(huán)己烷組成的三元體系，在80溶解成均勻溶液，緩慢冷卻至45，再迅速冷卻至25，EC即可凝聚成囊。5.液中干燥法 從乳濁液中除去分散相揮發(fā)性溶劑以制備微囊的方法稱為液中干燥法，亦稱乳化-溶劑揮發(fā)法。大部分疏水性聚合物都可用作液中干燥法的囊材，如乙基纖維素，醋酸纖維素，乙烯酯及丙烯酸酯共聚物，聚

12、碳酸酯類，聚酰胺類等。（二）物理機(jī)械法制備微囊的物理機(jī)械法有噴霧干燥法、噴霧凍凝法、空氣懸浮包衣法、多孔離心法及鍋包衣法等，其中噴霧干燥法與噴霧凍凝法應(yīng)用較多。1.噴霧干燥法 又稱液滴噴霧干燥法?？捎糜诠虘B(tài)或液態(tài)藥物的微囊化，粒徑范圍為5600m。工藝是先將囊心物分散在囊材溶液中，再用噴霧法將此混合物噴入惰性熱氣流使液滴干燥固化。如囊心物不溶于囊材溶液，可得到微囊；如能溶解，可以得到實(shí)心的微球。2.噴霧凍凝法 將囊心物分散于熔融的囊材中，再噴入冷氣流中凝聚成囊的方法。常用的囊材有蠟類、脂肪酸和脂肪醇等，它們?cè)谑覝鼐鶠楣腆w，在較高溫度能熔融。3.空氣懸浮包衣法 亦稱流化床包衣法，設(shè)備裝置基本上與

13、片劑懸浮包衣裝置相同。系利用垂直強(qiáng)氣流使囊心物懸浮在包衣室中，囊材溶液通過(guò)噴嘴噴射于囊心物表面，包衣室中的熱氣流迅速將囊材的溶劑揮干，在囊心物表面形成膜殼而成微囊。本法制備的微囊粒徑一般在355000m范圍，囊材可以是多聚糖、明膠、樹脂、蠟、纖維素衍生物及合成聚合物。4.多孔離心法 利用離心力使囊心物高速穿過(guò)囊材的液態(tài)膜，再進(jìn)入固化浴固化微囊的制備方法。5.鍋包衣法 系利用包衣鍋將囊材溶液噴在固態(tài)囊心物的表面，同時(shí)吹入熱空氣使囊材溶劑蒸發(fā)成囊。（三）化學(xué)法該方法利用單體或高分子在溶液中發(fā)生聚合反應(yīng)或縮合反應(yīng)，產(chǎn)生囊膜而制成微囊。本法的特點(diǎn)是不加凝聚劑，通常先制成W/O型或O/W型乳劑，再利用化

14、學(xué)反應(yīng)交聯(lián)固化。1.界面縮聚法 亦稱界面聚合法，系將兩種以上不相溶的單體分別溶解在分散相和連續(xù)相中，通過(guò)在分散相與連續(xù)相的界面上發(fā)生單體的縮聚反應(yīng)，生成微囊囊膜包裹藥物形成微囊。2.輻射交聯(lián)法 該法系將明膠或聚乙烯醇等囊材在乳化狀態(tài)下，經(jīng)-射線照射發(fā)生交聯(lián)，再處理制得粉末狀微囊。再將微囊浸泡于藥物水溶液使其吸收，待水分干燥后即得含藥微囊。該法特點(diǎn)是工藝簡(jiǎn)單，適合于水溶性藥物。四、微囊中藥物的釋放藥物微囊化后，一般要求藥物能定時(shí)定量地從微囊中釋放出來(lái)，達(dá)到臨床預(yù)定的要求。（一）微囊中藥物釋放的速率與機(jī)制微囊中藥物釋放的規(guī)律視微囊的種類和藥物的性質(zhì)而定，有的是零級(jí)釋放，有的是一級(jí)釋放，也有的符合H

15、iguchi方程。要深入了解微囊釋藥的規(guī)律，應(yīng)考慮釋藥機(jī)制，通常有以下三種。1.擴(kuò)散或?yàn)r濾 即微囊進(jìn)入體內(nèi)后，體液向微囊中滲透，使藥物逐漸溶解而擴(kuò)散或?yàn)r濾出囊壁，囊壁不溶解，這是物理過(guò)程。有的藥物釋放首先是已溶解或黏附在囊壁的少量藥物發(fā)生短暫的快速釋放，被稱為突破效應(yīng)，然后囊心物才溶解形成飽和溶液而擴(kuò)散出微囊。2.囊壁的破裂或溶解 囊壁可由壓力、剪切力、磨損等因素而破裂，或囊壁可溶解于體液。破裂或溶解的速率主要取決于囊材的性質(zhì)、體液的體積、組成、pH值以及溫度等，不涉及酶的作用，亦屬于物理化學(xué)過(guò)程。3.囊壁的消化與降解 這是在酶的作用下的生化過(guò)程。當(dāng)微囊進(jìn)入體內(nèi)后，囊壁可受胃蛋白酶或其他酶的消

16、化與降解成為體內(nèi)代謝產(chǎn)物，而使藥物釋放出來(lái)。但是一般用合成的可生物降解的聚合物作囊材的微囊，在降解之前，藥物早已開(kāi)始釋放。（二）影響微囊藥物釋放速率的因素1.微囊的粒徑 在囊壁材料和厚度相同的條件下，一般微囊粒徑愈小則表面積愈大，釋藥速率也愈大。2.囊壁的厚度 囊壁材料相同時(shí)，囊壁愈厚釋藥愈慢。也可以說(shuō)，囊心物與囊壁的重量比愈小，釋藥愈慢。3.囊壁的物理化學(xué)性質(zhì) 不同的囊材形成的囊壁具有不同的物理化學(xué)性質(zhì)。孔隙率較小的囊材，形成的微囊釋藥慢。復(fù)合囊材亦有不同的釋藥速率。如磺胺噻唑微囊化時(shí)，以明膠-海藻酸鈉形成的囊壁釋藥最快，明膠-果膠形成的囊壁釋藥最慢。4.藥物的性質(zhì) 藥物的溶解度與微囊中藥物

17、釋放速率有密切關(guān)系，在囊材等條件相同時(shí)，溶解度大的藥物釋放較快。藥物在囊壁與水之間的分配系數(shù)大小亦影響釋放速率。因此使藥物緩釋的方法之一，是將藥物先制成溶解度較小的衍生物，或緩釋型固體分散物，然后再微囊化。5.附加劑的影響 加入疏水性物質(zhì)如硬脂酸、蜂蠟、十六醇以及巴西棕櫚蠟等作附加劑，能夠延緩藥物釋放。6.微囊制備的工藝條件 成囊時(shí)采用不同的工藝條件，對(duì)釋藥速率也有影響。如其他工藝相同，僅干燥條件不同，則釋藥速率也不同。冷凍干燥或噴霧干燥的微囊，其釋藥速率比烘箱干燥的微囊要大些，可能是由于后者每個(gè)干燥顆粒中所含的微囊平均數(shù)比前二者多得多，表面積大大減小，因而釋藥變慢。7.pH值的影響 在不同p

18、H值條件下微囊的釋藥速率也可能不同。如以殼聚糖-海藻酸鹽為囊材的尼莫地平微囊，在pH7.2時(shí)釋藥速率明顯快于pH1.4時(shí)，這是由于囊材中的海藻酸鹽在pH較高時(shí)可以緩慢溶解以致微囊破裂。8.溶出介質(zhì)離子強(qiáng)度的影響 在不同離子強(qiáng)度的溶出介質(zhì)中微囊釋放藥物的速率也不同。五、微囊的質(zhì)量評(píng)價(jià)微囊在制劑生產(chǎn)中往往需要進(jìn)一步加工成片劑、膠囊劑以及肌內(nèi)注射劑等劑型，所以微囊的質(zhì)量要求是重要環(huán)節(jié)。除制成制劑應(yīng)符合藥典有關(guān)制劑的規(guī)定外，大致還包括以下內(nèi)容。1.微囊的囊形與粒徑 微囊的形態(tài)應(yīng)為圓形，橢圓形的封閉囊狀物。大小應(yīng)均勻，分散性好。微囊粒徑要求應(yīng)根據(jù)要制成的劑型及用藥途徑而定。如制成注射劑，應(yīng)符合混懸型注射

19、劑要求。2.微囊中藥物的含量 微囊因有囊膜存在，所以在測(cè)定主藥含量時(shí)，首先應(yīng)將微囊膜粉碎或用少量不溶解囊心物的溶劑將囊壁溶解，然后采用溶劑提取法提取主藥。溶劑的選擇原則應(yīng)使藥物最大限度溶出而溶解囊材最少，且溶劑本身不干擾含量測(cè)定。3.微囊的載藥量與包封率 對(duì)于粉末狀微囊，可以僅測(cè)定載藥量，對(duì)于液態(tài)介質(zhì)中的微囊，可用適當(dāng)方法（如凝膠柱色譜法，離心法或透析法）進(jìn)行分離后，再計(jì)算載藥量和包封率。載藥量可由以下公式求得：微囊載藥量=（微囊內(nèi)的藥量/微囊的總重量）×100%包封率可由下式計(jì)算：包封率=微囊內(nèi)的藥量/（微囊內(nèi)藥量+介質(zhì)中藥量） ×100%包封率不得低于80%。4.微囊中

20、藥物釋放速率 根據(jù)微囊的特點(diǎn)，可參考中國(guó)藥典2010年版二部附錄 C溶出度測(cè)定方法中第二法（槳法）測(cè)定，亦可將試樣置薄膜透析管內(nèi)按第一法測(cè)定，如條件允許，可采用流通池測(cè)定。藥物在微囊中的情況一般有三種，即吸附、包入和嵌入。在體外釋放試驗(yàn)時(shí)，表面吸附的藥物會(huì)快速釋放，成為突釋效應(yīng)。開(kāi)始0.5小時(shí)內(nèi)的釋放量要求低于40%。若微囊產(chǎn)品分散在液體介質(zhì)中貯藏，應(yīng)檢查滲漏率，可由下式計(jì)算：滲漏率=（產(chǎn)品在貯藏一定時(shí)間后滲漏到介質(zhì)中的藥量）/（產(chǎn)品在貯藏前包封的藥量）×100%5.有害有機(jī)溶劑的限度檢查 在生產(chǎn)過(guò)程中引入有害溶劑時(shí)，應(yīng)按中國(guó)藥典2010年版二部附錄 P殘留溶劑測(cè)定法測(cè)定，如未規(guī)定限

21、度者，可參考ICH，否則應(yīng)制定有害有機(jī)溶劑殘留量的測(cè)定方法與限度。第二節(jié)包合物一、概述包合物是指一種藥物分子被全部或部分包入另一種物質(zhì)的分子腔中而形成的獨(dú)特形式的絡(luò)合物。包合過(guò)程是物理過(guò)程而不是化學(xué)過(guò)程,這種包合物由主分子和客分子兩種組分加合而成。主分子一般具有較大的空穴結(jié)構(gòu)，足以將客分子容納在內(nèi)，形成分子囊。包合物根據(jù)主分子形成空穴的幾何形狀可分為管形包合物、籠形包合物和層狀包合物。包合技術(shù)在藥劑學(xué)中研究和應(yīng)用很廣泛。藥物作為客分子被包合后，可提高穩(wěn)定性，增大溶解度，影響藥物的吸收和起效時(shí)間，可以防止揮發(fā)性成分揮發(fā)，掩蓋藥物的不良?xì)馕痘蛭兜?，調(diào)節(jié)釋藥速度，使液態(tài)藥物粉末化，可提高藥物的生物利

22、用度，降低藥物的刺激性與不良反應(yīng)等。二、包合材料包合物中的主分子物質(zhì)稱為包合材料，能夠作為包合材料的有環(huán)糊精、膽酸、淀粉、纖維素、蛋白質(zhì)、核酸等。藥物制劑中目前最常用的包合材料是環(huán)糊精，近年來(lái)環(huán)糊精衍生物由于其能夠改善環(huán)糊精的某些性質(zhì)，更有利于容納客分子，研究和應(yīng)用日趨增加。（一）環(huán)糊精環(huán)糊精（CYD）是淀粉經(jīng)環(huán)糊精葡萄糖轉(zhuǎn)位酶（由嗜堿性芽孢桿菌產(chǎn)生）作用生成的分解產(chǎn)物，是由610個(gè)D-葡萄糖分子以-1，4-糖苷鍵連接的環(huán)狀低聚糖化合物，為水溶性、非還原性白色結(jié)晶性粉末。常見(jiàn)-CYD、-CYD、-CYD三種，分別由6、7、8個(gè)葡萄糖分子構(gòu)成，其立體結(jié)構(gòu)為上窄下寬兩端開(kāi)口的環(huán)狀中空?qǐng)A筒狀，內(nèi)部呈

23、疏水性，開(kāi)口處為親水性，該結(jié)構(gòu)易被酸水解破壞。由于這種環(huán)狀中空?qǐng)A筒形結(jié)構(gòu)，環(huán)糊精呈現(xiàn)出一系列特殊性質(zhì)，能與某些小分子物質(zhì)形成包合物。三種類型環(huán)糊精的空穴內(nèi)徑及物理性質(zhì)有很大差別（表）。它們包合藥物的狀態(tài)與環(huán)糊精的種類、藥物分子的大小、藥物的結(jié)構(gòu)和基團(tuán)性質(zhì)等有關(guān)。形成的包合物一般為單分子包合物，即藥物包入單分子空穴內(nèi)，而不是嵌入環(huán)糊精的晶格中。適宜制備包合物的有機(jī)藥物條件是：原子數(shù)一般大于5，稠環(huán)數(shù)應(yīng)小于5，分子量一般要求在100400之間，水中溶解度小于10g/L，熔點(diǎn)低于250。無(wú)機(jī)藥物一般不宜用環(huán)糊精包合。非極性脂溶性藥物易被包合，非解離型藥物比解離型更易包合。一般環(huán)糊精與藥物1:1摩爾比

24、較為適宜。表 三種環(huán)糊精的基本性質(zhì)項(xiàng)目 -CYD -CYD -CYD 葡萄糖單體數(shù) 6 7 8 分子量 973 1135 1297 分子空穴（nm） 0.450.6 0.70.8 0.851.0 （內(nèi)徑） 14.6±0.4 15.4±0.4 17.5±0.4 （外徑） 空穴深度（nm） 0.70.8 0.70.8 0.70.8 +150.5°±0.5° +162.5°±0.5° +177.4°±0.5° 溶解度（20）（g/L） 145 18.5 232 結(jié)晶形狀 針狀 棱柱

25、狀 棱柱狀 環(huán)糊精包合物可以改善藥物的理化性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)，在藥學(xué)上的應(yīng)用越來(lái)越廣泛。三種CYD中-CYD最為常用，已被作為藥用輔料收載入中國(guó)藥典。-CYD分子量1135，為白色結(jié)晶性粉末，其空穴大小適中，水中溶解度最小，最易從水中析出結(jié)晶，隨著溫度升高溶解度增大。這些性質(zhì)對(duì)于制備-CYD包合物提供了有利條件。（二）環(huán)糊精衍生物1.水溶性環(huán)糊精衍生物 常見(jiàn)的有甲基衍生物、羥丙基衍生物、葡萄糖基衍生物等。2.疏水性環(huán)糊精衍生物 目前主要為乙基化-CYD衍生物，乙基-CYD溶解度比-CYD更低，比-CYD吸濕性小，在酸性條件下比-CYD更穩(wěn)定。用作水溶性藥物的包合材料，能夠降低藥物的溶解度，達(dá)到緩

26、釋效果。三、常用的包合方法將環(huán)糊精與客分子共混于溶液中是制備包合物的一般方法，使用這種方法時(shí)，水是必需的。也可以采用水與甲醇、乙醇、丙酮、乙醚、乙腈的混合溶劑。多數(shù)情況下，生成包合物后溶解度急劇下降，簡(jiǎn)單濾過(guò)即可將生成的包合物從溶液中回收。采用加熱處理或超聲波技術(shù)有利于包合物的形成。（1）飽和水溶液法 又稱重結(jié)晶法或共沉淀法，系將CYD配成飽和水溶液，加入藥物（難溶性藥物可用少量丙酮或異丙醇等有機(jī)溶劑溶解）混合30分鐘以上，使客分子藥物被包合，所形成的包合物可從溶液中分離出來(lái)。對(duì)于一些水中溶解度大的藥物，部分包合物仍可溶解在溶液中，可加入某些有機(jī)溶劑，促使包合物沉淀析出，將析出的沉淀濾過(guò)，根據(jù)

27、藥物性質(zhì)選擇適當(dāng)?shù)娜軇┫磧簟⒏稍锛吹?。?）研磨法 又稱捏合法，系將-CYD與25倍量的水混合，研勻，加入客分子藥物（難溶性藥物應(yīng)先溶于有機(jī)溶劑中），充分研磨至糊狀，低溫干燥后，再用適宜的有機(jī)溶劑洗凈，干燥即得包合物。（3）冷凍干燥法 如制得的包合物易溶于水，且在干燥過(guò)程中易分解變色的藥物，可先用上述飽和水溶液法或研磨法制備包合物，然后采用冷凍干燥法干燥。所得成品疏松，溶解度好，可制成粉針劑。（4）噴霧干燥法 如制得的包合物易溶于水，遇熱性質(zhì)又較穩(wěn)定，可先用飽和水溶液法或研磨法制備包合物，再采用噴霧干燥法干燥，干燥溫度高，受熱時(shí)間短，產(chǎn)率高，適合于大生產(chǎn)。在實(shí)驗(yàn)室中飽和水溶液法和研磨法較為常用

28、，但這兩種方法包合率較低，且不適于大生產(chǎn)。冷凍干燥法適用于注射用包合物生成，噴霧干燥法適宜于工業(yè)大生產(chǎn)。四、包合物的驗(yàn)證藥物與CYD是否形成包合物，可根據(jù)包合物的性質(zhì)和結(jié)構(gòu)狀態(tài)，采用下述的一種或多種方法進(jìn)行驗(yàn)證。（一）相溶解度法相溶解度法可確證包合物的形成，也是評(píng)價(jià)包合物溶解性能的常用方法。一般形成包合物后，難溶性藥物的溶解度增大。通過(guò)測(cè)定藥物在一系列不同濃度的環(huán)糊精溶液中的溶解度，繪制溶解度曲線，可以判斷是否形成了包合物，并可獲得包合物的溶解度，計(jì)算包合常數(shù)（又稱為包合物的表觀穩(wěn)定性常數(shù)）。（二）X射線衍射法X射線粉末衍射技術(shù)是判斷是否生成包合物以及包合物純度的有用方法。如果客分子本身是晶體

29、，在生成包合物后，它們自身的特征峰即消失，環(huán)糊精的晶體特征峰也將消失，出現(xiàn)了包合物的晶體特征衍射峰。如果主、客體是物理混合物則在衍射圖上同時(shí)出現(xiàn)兩者的特征峰。（三）熱分析法CYD包合物的熱分析是應(yīng)用較早的方法之一。差示熱分析（DTA）和差示掃描量熱（DSC）曲線上吸收峰及溫差的變化，可以區(qū)別樣品是包合物還是混合物以及樣品中客分子處于包合狀態(tài)或游離狀態(tài)的百分?jǐn)?shù)。（四）紅外光譜法CYD本身的紅外特征吸收頻率覆蓋了整個(gè)4003800cm-1區(qū)域。對(duì)于一般有機(jī)小分子，在包合物中所占分量不超過(guò)25%（w/w），它們的特征峰容易被CYD的吸收峰掩蓋，難以辨認(rèn)。如果客分子含-COOH、-COOR和C=0等基

30、團(tuán)，從1700cm-1附近峰形、峰位和強(qiáng)度的變化能夠提供客分子是否進(jìn)入空穴以及互相作用力性質(zhì)的證據(jù)。（五）核磁共振譜法13C-NMR譜是另一個(gè)分析CYD包合物結(jié)構(gòu)的有用方法。從樣品圖譜上CYD主分子峰的分裂狀態(tài)可以確認(rèn)樣品是否是包合物。（六）熒光光譜法對(duì)于有熒光的物質(zhì)，從熒光物質(zhì)的熒光光譜曲線的峰位置和強(qiáng)度改變判斷是否形成包合物。該方法還可應(yīng)用于熒光物質(zhì)包合物穩(wěn)定常數(shù)的測(cè)定。第三節(jié)固體分散物一、概述（一）固體分散物的概念、分類與特點(diǎn)固體分散物，又稱固體分散體，是固體藥物分散在固體載體中制成的高度分散體系。通常是一種藥物以分子、膠態(tài)、微晶或無(wú)定形狀態(tài)，分散在另一種水溶性材料或難溶性、腸溶性載體材

31、料中形成固體分散物。固體分散物可進(jìn)一步制成各種劑型如顆粒劑、片劑、膠囊劑、栓劑、軟膏及注射劑等，還可直接制成滴丸劑。固體分散物的主要特點(diǎn)是利用不同性質(zhì)的載體使藥物在高度分散狀態(tài)下，達(dá)到不同要求的用藥目的：對(duì)于難溶性藥物，其生物利用度往往取決于制劑中固體藥物的溶出速率。根據(jù)Noyes-Whitney方程，藥物的溶出速率隨藥物分散度的增加而提高。如果采用固體分散技術(shù)，使藥物高度分散在水溶性載體中，則可大大改善藥物的溶出與吸收，從而提高藥物生物利用度，成為一種制備高效、速效制劑的新技術(shù)；如果采用難溶性載體制備固體分散物，則可達(dá)到緩釋作用并且能夠提高藥物的生物利用度；腸溶性載體還可控制藥物于腸中釋放。

32、利用載體的包蔽作用，可延緩藥物的水解和氧化；掩蓋藥物的不良?xì)馕逗痛碳ば?；使液態(tài)藥物固體化。固體分散物的主要缺點(diǎn)是藥物的分散狀態(tài)穩(wěn)定性不高，久貯往往發(fā)生老化現(xiàn)象。（二）固體分散物的速釋與緩釋原理1.速釋原理（1）藥物的分散狀態(tài)藥物在固體分散物中所處的狀態(tài)是影響藥物溶出速率的重要因素。藥物一般以分子狀態(tài)、膠體狀態(tài)、亞穩(wěn)定態(tài)、微晶態(tài)以及無(wú)定形存在于載體材料中，載體材料可阻止已分散的藥物再聚集粗化。藥物分散于載體材料中可以兩種或多種分散狀態(tài)存在，如聯(lián)苯雙酯-PEG6000固體分散物中，藥物可以微晶狀態(tài)、膠體狀態(tài)或分子狀態(tài)分散。藥物在載體材料中的分散狀態(tài)與藥物的相對(duì)含量以及載體材料的種類有關(guān)。不同藥物與

33、不同載體形成的無(wú)定形態(tài)的固體分散物，其溶出速率和速效程度有差別。固體分散物中藥物分散狀態(tài)不同，溶出速率也不同，一般溶出速率分子狀態(tài)>無(wú)定形>微晶。（2）載體材料對(duì)藥物溶出的促進(jìn)作用水溶性載體提高了藥物的可濕潤(rùn)性，在固體分散物中，藥物周圍被水溶性載體材料包圍，使難溶性藥物的可濕潤(rùn)性增強(qiáng)，一遇胃腸液后，載體材料溶解，藥物很快被潤(rùn)濕，能夠迅速溶解與吸收；載體保證了藥物的高度分散性，在固體分散物中，高度分散的藥物被足夠的載體材料分子包圍，不易重新聚集，保證了藥物的高度分散性，加快了藥物的溶出與吸收。如強(qiáng)的松龍?jiān)赑EG-尿素混合載體中，以藥物占10%時(shí)的分子狀態(tài)分散為最佳，藥物溶出量最大，藥

34、物含量小于或大于10%，溶出量均顯著減少；載體材料對(duì)藥物有抑晶性藥物與載體在制備過(guò)程中（如PVP與藥物在共蒸發(fā)過(guò)程中），由于氫鍵作用、絡(luò)合作用或黏度增大，而對(duì)藥物的晶核形成和生長(zhǎng)有抑制作用。2.緩釋原理 采用難溶性載體材料如EC、脂質(zhì)類制成的固體分散物，具有緩釋作用。其原理是藥物以分子或微晶狀態(tài)分散在載體材料形成的網(wǎng)狀骨架結(jié)構(gòu)中，溶出時(shí)，藥物必須首先擴(kuò)散通過(guò)疏水性的網(wǎng)狀骨架，故延緩了藥物的釋放速率。腸溶性載體材料也具有緩釋作用，同時(shí)由于藥物在載體材料中的高度分散性，可大大提高生物利用度。二、固體分散物的載體材料（一）水溶性載體材料常用水溶性高分子聚合物、表面活性劑、有機(jī)酸和糖類。1.聚乙二醇（

35、PEG）類 聚乙二醇類是最常用的水溶性載體材料，PEG類在水中溶解良好，也能溶于多種有機(jī)溶劑中。最常用的是PEG4000和PEG6000，熔點(diǎn)為5560，適用于熔融法、溶劑法制備固體分散物。2.聚維酮（PVP）類 PVP為無(wú)定形高分子聚合物，無(wú)毒，易溶于水和乙醇等極性有機(jī)溶劑，不溶于醚及烷烴類非極性有機(jī)溶劑，用溶劑法制備固體分散物時(shí)，由于氫鍵或絡(luò)合作用，對(duì)多種藥物有較強(qiáng)的抑制晶核形成和成長(zhǎng)作用。常用規(guī)格為PVPk15、PVPk30及PVPk90。適用于溶劑法、研磨法等制備固體分散物。3.表面活性劑類 熔點(diǎn)較低，可用熔融法和溶劑法制備固體分散物。常用的有波洛沙姆188（poloxamer 188

36、），毒性小，對(duì)黏膜刺激性小，可用于靜脈注射。4.有機(jī)酸類該類 載體材料分子量較小，易溶于水而不溶于有機(jī)溶劑。常用作載體的有枸櫞酸、酒石酸、富馬酸、琥珀酸、膽酸及脫氧膽酸等，多與藥物形成低共熔混合物。本類載體材料不適用于對(duì)酸敏感的藥物。5.糖類與醇類 常見(jiàn)用作載體的糖類有右旋糖酐、半乳糖和蔗糖等，醇類有甘露醇、山梨醇、木糖醇等，尤以甘露醇為佳。它們的特點(diǎn)是水溶性強(qiáng)，毒性小，因分子中有多個(gè)羥基，可與藥物以氫鍵形成固體分散物，適用于劑量小、熔點(diǎn)高的藥物。（二）難溶性載體材料包括纖維素類、含季銨基團(tuán)的聚丙烯酸樹脂類以及脂質(zhì)類材料。1.纖維素類 常用的如乙基纖維素。多采用溶劑法制備固體分散物?？杉尤胨?/p>

37、性材料如HPC、HPMC、PEG、PVP等調(diào)節(jié)釋藥速度，也可加入表面活性劑如月桂醇硫酸鈉增加載體的潤(rùn)濕性，調(diào)節(jié)藥物釋放速度。2.聚丙烯酸樹脂類 常用含季銨基的聚丙烯酸樹脂（國(guó)外商品名為Eudragit E、RL、RS等幾種），此類材料可溶于乙醇、丙酮等極性溶劑中，在胃液中可溶脹，在腸液中不溶，不能被吸收，故對(duì)人體無(wú)害，也可廣泛用作緩釋固體分散物載體，多采用溶劑法制備固體分散物。3.脂質(zhì)類 膽固醇、-谷甾醇、棕櫚酸甘油酯、膽固醇硬脂酸酯、巴西棕櫚蠟及蓖麻油蠟等脂質(zhì)材料，可用于制備緩釋固體分散物，一般藥物的溶出速度隨脂質(zhì)含量的增加而降低。這類固體分散物常采用熔融法制備。可加入適當(dāng)?shù)谋砻婊钚詣?、糖?/p>

38、等水溶性材料，調(diào)節(jié)釋藥速度。（三）腸溶性載體材料1.纖維素類 常見(jiàn)的腸溶性纖維素，如醋酸纖維素酞酸酯（CAP）、羥丙甲纖維素酞酸酯（HPMCP，商品規(guī)格分為兩種，分別為HP50，HP55）、羧甲乙纖維素（CMEC）等，可與藥物制成腸溶性固體分散物，適用于在胃中不穩(wěn)定或要求在腸中釋放的藥物。2.聚丙烯酸樹脂類 國(guó)產(chǎn)的號(hào)和號(hào)丙烯酸樹脂（相當(dāng)于國(guó)外商品名Eudragit L和Eudragit S型）等腸溶性材料，前者在pH6以上的介質(zhì)中溶解，后者在pH7以上的介質(zhì)中溶解，一般采用溶劑法制備腸溶性固體分散物。有時(shí)兩種載體以一定比例配合使用，可制成緩釋速率較理想的固體分散物。三、常用的固體分散物制備方法采用固體分散技術(shù)制備固體分散物，常用下述幾種方法。應(yīng)根據(jù)藥物的性質(zhì)和載體的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、熔點(diǎn)及溶解性能選擇適宜的制備方法。（一）熔融法將藥物與載體材料混勻，加熱至熔融，在劇烈攪拌下將熔融物迅速冷卻成固體，或?qū)⑷廴谖飪A倒在冷卻的不銹鋼板上，使成薄層，鋼板下可吹以冷空氣或用冰驟冷，使之迅速冷卻固化，形成低共熔固體分散物。本方法適用