藥品上后安全性監(jiān)測(cè)

1、藥品上市后安全性監(jiān)測(cè)摘要：藥品上市后的安全性監(jiān)測(cè)主要是對(duì)藥品的不良反應(yīng)進(jìn)行繼續(xù) 觀察。本文就分析藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)方法進(jìn)行概述。關(guān)鍵詞：藥品上市后安全性監(jiān)測(cè)藥物警戒藥品上市后進(jìn)行安全性監(jiān)測(cè)意義重大。 鑒于藥品上市前臨床評(píng)價(jià) 存在固有的局限性，藥品生廣上市并不意味著藥品臨床評(píng)價(jià)的結(jié)束， 而是在臨床實(shí)際應(yīng)用條件下，在大樣本人群應(yīng)用中接受社考察的開(kāi) 始。藥品上市后的安全性監(jiān)測(cè)主要是對(duì)藥品的不良反應(yīng)進(jìn)行繼續(xù)觀 察，為藥品的安全性再評(píng)價(jià)提供科學(xué)依據(jù)。 許多國(guó)家從6麻代就開(kāi)展 藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)。我國(guó)2011年7月1日實(shí)施的藥品不良反應(yīng)報(bào) 告和監(jiān)測(cè)管理辦法有助于監(jiān)測(cè)工作的開(kāi)展，但目前監(jiān)測(cè)體系建設(shè)尚 不完善。

2、需要借鑒國(guó)外的先進(jìn)模式和經(jīng)驗(yàn)，確保公眾用藥安全有效。 任何一種藥品必須在上市前經(jīng)過(guò)嚴(yán)格、可靠的臨床研究才能獲批上 市，但上市后的藥品并非完全安全。近百年來(lái)發(fā)生約40起重大件告 誡人們：藥品上市前的相關(guān)研究并不能完全保證藥品的安全性，還 應(yīng)在藥品上市后繼續(xù)展跟蹤研究，并對(duì)其安全性和有效性進(jìn)行再評(píng) 價(jià)。因此，藥品上市并不意味著藥品臨床評(píng)價(jià)的終結(jié)，而是在臨床實(shí) 踐、大樣本人群的更為寬泛的應(yīng)用，接受社會(huì)性考查的開(kāi)始。1臨床前研究的局限性原創(chuàng)新藥（化合物）在開(kāi)發(fā)研究過(guò)程中，都會(huì)經(jīng)過(guò)合成、篩選，臨床 前的動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)，臨床人體試驗(yàn)（I- m期），但上市前的臨床研究 存在一定的時(shí)效性和局限性，藥品的有效性、

3、不良反應(yīng)和給藥方案等難以完全確定。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與人存在種屬差異，難以預(yù)測(cè)全部不良反應(yīng)， 特別是主觀反應(yīng)，如頭痛、暈、口干等；上市前的臨床試驗(yàn)研究病例 數(shù)少，觀察指標(biāo)一般僅限于試驗(yàn)所定的內(nèi)容， 難以發(fā)現(xiàn)發(fā)生率低于千 分之一的不良反應(yīng)；受實(shí)驗(yàn)周期的影響，一般難以發(fā)現(xiàn)遲發(fā)性的不良反應(yīng)；實(shí)驗(yàn)對(duì)象范圍窄，臨床試驗(yàn)排除老人、兒童、孕婦、哺乳 婦女等特殊人群參加存在心腎功能異常、精神異常、造血系統(tǒng)異常的 患者一般也不納入臨床試驗(yàn)，所以難以確定該藥品在特殊人群中的安 全性和有效性；臨床試驗(yàn)?zāi)康膯渭?，未列入試?yàn)的內(nèi)容一般不予評(píng)價(jià)，安全性和有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)可能不全。2我國(guó)目前藥品上市后安全性監(jiān)測(cè)的狀況我國(guó)目前對(duì)上市后藥

4、品的安全性監(jiān)測(cè)主要是通過(guò) ADR報(bào)告與監(jiān)測(cè)的 方式進(jìn)行。只有把“ADR監(jiān)測(cè)”做完善了，才能過(guò)渡到“藥物警戒”， 并針對(duì)存有安全隱患的品種，建立“風(fēng)險(xiǎn)管理”等系列上市后安全性 監(jiān)測(cè)和管理的制度。2011年5月4日由衛(wèi)生部簽發(fā)的藥品不良反 應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法（以下簡(jiǎn)稱(chēng)辦法）已于2011年7月1日 正式實(shí)施4。這是保障我國(guó)開(kāi)展AD聰測(cè)工作的重要法律基礎(chǔ)。辦 法進(jìn)一步明確了省、市、縣各級(jí)監(jiān)管部門(mén)和 ADR監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)的職責(zé)； 進(jìn)一步規(guī)范了 ADR的報(bào)告和處置；增加了市、縣兩級(jí)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)對(duì)嚴(yán)重 ADR群體藥品不良事件的調(diào)查、核實(shí)及處置要求；強(qiáng)化了藥品生產(chǎn) 企業(yè)在監(jiān)測(cè)工作中的作用，同時(shí)引入重點(diǎn)監(jiān)測(cè)，加強(qiáng)藥品安

5、全性監(jiān)測(cè) 和研究；增加了 ADR信息管理的內(nèi)容，提高了對(duì)ADR評(píng)價(jià)工作的技術(shù)要求。在辦法這一法律體系支撐下，我國(guó)對(duì)于藥品上市后安全監(jiān) 測(cè)的方式也將更加規(guī)范化、形式更加多樣化，除傳統(tǒng)的白發(fā)呈報(bào)方法 外，重點(diǎn)醫(yī)院監(jiān)測(cè)、重點(diǎn)藥物監(jiān)測(cè)等方式也將越來(lái)越多地被生產(chǎn)企業(yè) 和醫(yī)療機(jī)構(gòu)所采用。同時(shí)，各種流行病學(xué)調(diào)查方案（回顧性、前瞻性） 設(shè)計(jì)也將更科學(xué)，以此全面推動(dòng)我國(guó)藥品上市后安全性監(jiān)測(cè)的發(fā)展。為了保障公眾用藥安全有效，建立藥品上市后安全性監(jiān)測(cè)的制度， 除 了有健全的法規(guī)體系、創(chuàng)新的監(jiān)測(cè)方法、專(zhuān)業(yè)的人才隊(duì)伍、暢通的信 息交流外，完善的監(jiān)測(cè)體系更是有效實(shí)施上市后藥品安全性監(jiān)測(cè)的有 力保障。監(jiān)測(cè)體系包括機(jī)構(gòu)、人員

6、、經(jīng)費(fèi)、操作規(guī)程等，但從我國(guó)目 前情況看，國(guó)家和省級(jí)以上的ADR監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)已初步建立， 但省以下 的機(jī)構(gòu)建設(shè)尚不完善，有些市雖建立ADR監(jiān)測(cè)中心，但大多掛靠在藥 監(jiān)部門(mén)，人員為兼職，缺少經(jīng)費(fèi)與必要的辦公設(shè)施，無(wú)法按照新的辦 法做到“職、權(quán)、責(zé)” 明晰；對(duì)于上報(bào)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析、評(píng)價(jià)的技 術(shù)體系也不完備；已有的ADR監(jiān)測(cè)制度無(wú)法涵蓋上市后藥品安全性監(jiān) 測(cè)的全部?jī)?nèi)容。如此不完善的監(jiān)測(cè)體系導(dǎo)致藥品安全信息無(wú)法完整有 效獲取，無(wú)法達(dá)到真正意義上的藥品上市后安全性監(jiān)測(cè)。3藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的概念藥物不良反應(yīng)（Adverse Drug Reactions , ADR是藥物在正常用法和 用量時(shí)由藥物引起的有害的和不

7、期望產(chǎn)生的反應(yīng)。包括副作用、毒性反應(yīng)、依賴(lài)性、特異質(zhì)反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)、致畸、致癌和致突變反應(yīng)。藥物不良反應(yīng)不包括藥物過(guò)量、藥物濫用和治療錯(cuò)誤。ADR5測(cè)就是 對(duì)合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥無(wú)關(guān)的或意外的有害反應(yīng)進(jìn)行的監(jiān)測(cè)，是藥品再評(píng)價(jià)工作的一部分，主要是監(jiān)測(cè)藥品上市后 的AD*件，并及時(shí)做出評(píng)價(jià)和制定控制措施，保障公眾用藥的安全 合理。與ADR測(cè)概念相關(guān)的另一個(gè)重要概念就是藥物警戒，藥物警 戒是相關(guān)藥物不良作用的檢出、評(píng)估、掌握、防范以及其他任何藥物 相關(guān)問(wèn)題的科學(xué)與活動(dòng)，其涵括了藥物從研發(fā)直到上市使用的整個(gè)過(guò) 程，而ADR測(cè)僅僅是藥品上市后的監(jiān)測(cè)。藥物警戒的提出，擴(kuò)展了 ADR測(cè)工作的

8、內(nèi)涵。4藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)方法不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)表。我國(guó)的ADR告表比較單一，藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)企業(yè) 和醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)發(fā)現(xiàn)可能與用藥有關(guān)的不良反應(yīng)后，填寫(xiě)藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告表，每季度集中向所在地的省、白治區(qū)、直轄市藥 品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心報(bào)告。個(gè)人發(fā)現(xiàn)藥品引起的新的或嚴(yán)重的不良反 應(yīng)，可直接向所在地的省、白治區(qū)、直轄市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心或 （食品）藥品監(jiān)督管理局報(bào)告。不良反應(yīng)的來(lái)源有3種： 主要從醫(yī)院和門(mén)診醫(yī)師直接獲得報(bào)告的國(guó) 家：澳大利亞、法國(guó)、愛(ài)爾蘭、荷蘭、新西蘭、北歐、西班牙、泰國(guó)、 英國(guó)等。主要從制藥企業(yè)獲得 ADR息的國(guó)家：德國(guó)、意大利、美 國(guó)等。主要從住院醫(yī)師獲得ADR!息的國(guó)家：日本、印度

9、、羅馬尼 亞、保加利亞等。一些國(guó)家還接受來(lái)白藥師、護(hù)士和消費(fèi)者的報(bào)告 不良反應(yīng)報(bào)告范圍。多數(shù)國(guó)家對(duì)新藥要求報(bào)告所有 ADR對(duì)老藥則僅 要求報(bào)告嚴(yán)重的、新的以及發(fā)生率增加的 ADR為此，一些國(guó)家明確 列出需要密切監(jiān)測(cè)的新藥品種。例如，英國(guó)將這樣的產(chǎn)品在國(guó)家處方 集中標(biāo)以黑三角，同時(shí)建議生產(chǎn)企業(yè)在藥品說(shuō)明書(shū)和廣告中申明。 新 西蘭和愛(ài)爾蘭則選擇一些品種列人重點(diǎn)報(bào)告計(jì)劃中。不良反應(yīng)報(bào)告要求。（1）快速報(bào)告。約18個(gè)國(guó)家規(guī)定，嚴(yán)重的、新的 ADR、須在指定時(shí)間內(nèi)報(bào)告，但限定時(shí)間各國(guó)不同。例如，德國(guó)、法 國(guó)、奧地利、芬蘭、瑞士、韓國(guó)規(guī)定發(fā)現(xiàn)后要立即報(bào)告；英國(guó) 規(guī)定要立刻報(bào)告；瑞典、挪威規(guī)定要迅速報(bào)告；南

10、非規(guī)定為不許耽擱； 澳大利亞規(guī)定為72小時(shí)美國(guó)、中國(guó)、日本、加拿大、意大利、巴基斯 坦規(guī)定為15天。（2）定期匯總報(bào)告。對(duì)于程度不嚴(yán)重和已知的 ADR制 藥企業(yè)定期進(jìn)行匯總報(bào)告，但各國(guó)的規(guī)定不完全相同。例如，我國(guó)規(guī) 定對(duì)新藥監(jiān)測(cè)期內(nèi)的藥品，每年匯總報(bào)告一次；對(duì)新藥監(jiān)測(cè)期已滿的 藥品，每5年匯總報(bào)告1次，但若該藥品批準(zhǔn)證明文件未滿有效期的， 應(yīng)在有效期屆滿當(dāng)年匯總報(bào)告1次；澳大利亞規(guī)定新藥上市后頭3年必 須每年匯總上報(bào)1次；法國(guó)規(guī)定上市后2年內(nèi)每半年報(bào)告1次，以后2 年每年1次，再之后每5年報(bào)告1次；德國(guó)規(guī)定上市后2年、5年各匯總 報(bào)告1次，此后每5年1次；美國(guó)規(guī)定上市后3年內(nèi)每季度1次，以后每

11、 年1次。5.國(guó)際上常用藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)方法（1）白發(fā)呈報(bào)。白發(fā)呈報(bào)有正式白發(fā)呈報(bào)和非正式白發(fā)呈報(bào)兩種形式。 正式白發(fā)呈報(bào)指國(guó)家或地區(qū)設(shè)有專(zhuān)門(mén)的 AD匿記處，有ADR勺專(zhuān)門(mén)委員 會(huì)或監(jiān)測(cè)中心，以收集、整理、分析白發(fā)呈報(bào)的 ADRT料，并負(fù)責(zé)反 饋。非正式白發(fā)呈報(bào)無(wú)正式登記處，也不設(shè)監(jiān)測(cè)中心等組織，多由醫(yī) 生發(fā)現(xiàn)可疑的AD昭向醫(yī)藥商或醫(yī)學(xué)期刊投稿。正式白發(fā)呈報(bào)監(jiān)測(cè)：正式白發(fā)呈報(bào)監(jiān)測(cè)在些發(fā)達(dá)國(guó)家開(kāi)展較早， 英國(guó)1964年由藥物安全委 員會(huì)負(fù)責(zé)成立不良反應(yīng)登記處，印發(fā)統(tǒng)一表格給醫(yī)生，如發(fā)現(xiàn)可疑的 ADR填寫(xiě)呈報(bào)，此即“黃卡系統(tǒng)”。澳大利亞藥物評(píng)價(jià)委員會(huì)于1963 年成立，要求醫(yī)生報(bào)告可疑ADR其統(tǒng)一

12、表格為藍(lán)色即“藍(lán)卡系統(tǒng)”。 美國(guó)、瑞典、新西蘭等國(guó)家，ADR測(cè)工作都開(kāi)展較早。這些國(guó)家每 年都對(duì)報(bào)告來(lái)的不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)和總結(jié)。 例如英國(guó)藥物安全委員會(huì) 白1964#以來(lái)共收集有2CM份黃卡，藥物安全委員會(huì)每年都對(duì)“黃卡” 進(jìn)行總結(jié)，過(guò)去一年里的“黃卡”加以分析，以了解藥物尤其新藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況，及時(shí)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題。正 式白發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)是監(jiān)測(cè)范圍廣， 時(shí)間長(zhǎng)。藥物上市后就白然而 然地加入被監(jiān)測(cè)行列，且沒(méi)有時(shí)問(wèn)限制，可以及早使 ADRI到早期警 告。缺點(diǎn)是資料漏報(bào)。非正式白發(fā)呈報(bào)監(jiān)測(cè)：我國(guó)過(guò)去對(duì)ADR監(jiān)測(cè)以非正式白發(fā)呈報(bào)為主，過(guò)去有關(guān) ADR資料主要是通過(guò)醫(yī)、藥學(xué) 期刊的報(bào)道。臨床醫(yī)生將臨床實(shí)

13、踐中的現(xiàn)象加以分析、 整理通過(guò)雜志 進(jìn)行報(bào)道，這種方法基本上能排除其它原因，得出的結(jié)論較可靠，但 是此種方法得到的信息較為零散，加之雜志發(fā)表周期長(zhǎng)，因而信息呈 報(bào)延續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)。(2) 醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)。醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)是指在一定的時(shí)間(數(shù)月或數(shù)年)、 一定的范圍內(nèi)對(duì)某一醫(yī)院或某一地區(qū)內(nèi)所發(fā)生的 ADRl藥物利用作詳 細(xì)記錄，以探討ADR發(fā)生規(guī)律。根據(jù)監(jiān)測(cè)對(duì)象不同可分為住院和門(mén) 診病人監(jiān)測(cè)。根據(jù)研究的目的又可分為病人源性和藥物源性監(jiān)測(cè)；前 者以病人為線索，對(duì)某一種或幾種藥物的不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。 通過(guò)對(duì) 資料的收集、整理，可以對(duì)AD鹿貌有所了解，如ADRB現(xiàn)的緩急、輕重程度、出現(xiàn)部位、持續(xù)時(shí)間、是否因不良

14、反應(yīng)而停藥、是否延長(zhǎng)住 院期限、各種藥物引起的不良反應(yīng)生率以及轉(zhuǎn)歸等。醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)的優(yōu)點(diǎn)是記錄可靠、病例數(shù)多、隨訪方便、可以計(jì)算 ADR勺發(fā)生率以及 進(jìn)行流行病學(xué)研究。缺點(diǎn)是費(fèi)用高，由于是在一定的時(shí)間、一定的范 圍內(nèi)進(jìn)行，所以代表性不強(qiáng)。（3）處方事件監(jiān)測(cè)。處方事件監(jiān)測(cè)于1982年正式開(kāi)始，主要在英國(guó)實(shí) 施。其是英國(guó)統(tǒng)計(jì)學(xué)家David Finney于1965年首先提出的，強(qiáng)調(diào)對(duì)藥 物不良事件而非藥物不良反應(yīng)的報(bào)道?！疤幏绞录O(jiān)測(cè)”中的“事件” 是指凡確認(rèn)為不良反應(yīng)的癥狀以及懷疑為不良反應(yīng)的癥狀或因發(fā)現(xiàn) 癥狀而到醫(yī)院就診等都包含在“事件”之列，例如醫(yī)生在病歷上記載 的“發(fā)疹”、“貧血傾向”等均屬

15、“事件”。“事件監(jiān)測(cè)”都是按照 醫(yī)生的主觀判斷而作出的報(bào)告，然后在患者病歷里抽出客觀的“事 件”，就可對(duì)其用藥的相關(guān)性進(jìn)行審查。在選定一個(gè)研究藥物后，處 方事件監(jiān)測(cè)通過(guò)處方計(jì)價(jià)局可從全英人群中識(shí)別出開(kāi)過(guò)此藥的處方， 由藥物安全研究小組把這些處方資料貯存起來(lái)，如果在 AD暇告方面 發(fā)現(xiàn)某種藥物問(wèn)題值得深人調(diào)查時(shí)，就向開(kāi)過(guò)該藥處方的醫(yī)生發(fā)出調(diào) 查表（即綠卡），詢(xún)問(wèn)暴露于該藥后病人的結(jié)果。處方事件監(jiān)測(cè)的優(yōu)點(diǎn)： 迅速?gòu)乃虚_(kāi)過(guò)監(jiān)測(cè)藥物的醫(yī)生處獲得報(bào)告，對(duì)醫(yī)生處方習(xí)慣、處方藥物無(wú)任何影響；基于人群資料，無(wú)外源性選擇偏倚；可探測(cè)潛伏期 較長(zhǎng)的ADR相對(duì)于前瞻性隊(duì)列研究費(fèi)用較少。缺點(diǎn)：研究的可信性 取決于醫(yī)

16、生的綠卡回收率。（4）流行病學(xué)方法。 隊(duì)列研究。是將樣本分為兩個(gè)組，一組為暴露于某一藥物的患者，另一組為不暴露于該 藥物的患者，進(jìn)行觀察，驗(yàn)證其結(jié)果的差異，即不良事件的發(fā)生率或 療效。一般分為前瞻l(fā)生和回顧性隊(duì)列調(diào)查，前者在藥物不良反應(yīng)監(jiān) 測(cè)中較常用。前瞻陛調(diào)查是從現(xiàn)在時(shí)點(diǎn)起，對(duì)固定人群的觀察，優(yōu)點(diǎn) 在于：可收集到所有的資料；病人的隨訪可持續(xù)進(jìn)行；相對(duì)和絕對(duì)危 險(xiǎn)度可以估價(jià)；假設(shè)可產(chǎn)生，就可得到檢驗(yàn)。缺點(diǎn)主要有：受到的干 擾因素較多，得到的資料可能偏性；容易漏查；假若不良反應(yīng)發(fā)生率 低，為了得到可靠的結(jié)果常常要研究對(duì)象或延長(zhǎng)觀察時(shí)間，實(shí)施難度大；研究費(fèi)用較高。病例對(duì)照研究。病例對(duì)照研究將患有某

17、種疾病 的病例與未患有某疾病的對(duì)照組進(jìn)行比較的研究， 其目的是為了找出 兩組對(duì)先前的藥物暴露的差異。即在人群中患有擬研究的疾病，患者 組同未患人群相比較，研究前者是否擁有假說(shuō)因素的比例更高。 在藥 物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中，擬研究的疾病為懷疑藥物引起的不良反應(yīng)， 假說(shuō) 因素則是可疑藥物。可疑藥物是在病例組的暴露率與對(duì)照組比較，如 果兩者在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有意義說(shuō)明它們相關(guān)。5藥物警戒是藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)發(fā)展的趨勢(shì)藥物警戒的目標(biāo)之一就是發(fā)現(xiàn)與新藥相關(guān)的不良應(yīng)以及早期信號(hào)，其從用藥者安全出發(fā)，發(fā)現(xiàn)、評(píng)估、預(yù)防 ADR藥物警戒的主要工作包 括：早期發(fā)現(xiàn)至今為止未知的ADR發(fā)現(xiàn)已知的ADRt升的問(wèn)題，確認(rèn) ADR險(xiǎn)因素

18、與可能機(jī)制，定量測(cè)算用藥效益風(fēng)險(xiǎn)比并加以分析，發(fā) 布改善藥品處方及監(jiān)管的必要信息。 ADR測(cè)是藥物警戒體系的重要 組成部分，從長(zhǎng)期的發(fā)展趨勢(shì)來(lái)看，我國(guó)對(duì)藥品安全性的監(jiān)測(cè)應(yīng)不僅僅止步于AD用勺監(jiān)測(cè)，而是應(yīng)該進(jìn)一步對(duì)AD就行分析評(píng)價(jià)、提出預(yù)警, 指導(dǎo)公眾用藥，最大限度地減少ADR勺發(fā)生。從宏觀上來(lái)說(shuō)，藥物警戒對(duì)我國(guó)藥品監(jiān)管法律法規(guī)體制的完善具有重要的意義，不僅可以節(jié)約資源，又能挽救生命，這對(duì)處于社會(huì)主義初級(jí)階段的我國(guó)來(lái)說(shuō)具有 重要的意義。從這一點(diǎn)來(lái)看，深入開(kāi)展藥物警戒工作是必須的和大勢(shì) 所趨的.參考又眺1王建華.流行病學(xué)(第五版).北京：人民衛(wèi)生出版社，2(】(】1 .2 Raws0n NS , Peal °C e GL, Inmanwing . Pr °C scription event monit0ring : ethdol0gy and recent pr(Jgress_J clin Epidemio1. 1 99O , 43(5) : 509 5223 Amery W K . P0st marketing drug safety manage me : a pharn1aceuifcal Industry perspectiVe . Int J 0f ri