GMP管理技術(shù)廠房與設(shè)施管理PPT課件

1、2021-12-121一、廠址選擇選擇原則：應(yīng)符全有利生產(chǎn)、方便生活、節(jié)省投資和經(jīng)營(yíng)費(fèi)用的原則。1 廠址選擇與廠房管理 廠房選址：有整潔的生產(chǎn)環(huán)境。廠區(qū)地面、路面及運(yùn)輸?shù)炔粦?yīng)對(duì)藥品的生產(chǎn)造成污染。生產(chǎn)、行政和輔助區(qū)布局合理，不得相互妨礙。第1頁/共73頁2021-12-122第2頁/共73頁2021-12-123廠區(qū)布局 廠區(qū)功能設(shè)施一定要配套。 中藥材的前處理、提取、濃縮廠房應(yīng)在制劑廠房下風(fēng)側(cè)。原料藥廠房在制劑廠房的下風(fēng)側(cè)。 危險(xiǎn)品庫應(yīng)設(shè)于廠區(qū)安全位置，并有降溫、防凍、防爆、消防等安全措施。 動(dòng)物房應(yīng)與其他區(qū)域嚴(yán)格分開，選在遠(yuǎn)離潔凈廠房的下風(fēng)側(cè)并保持安靜、清潔、無不良外界影響的地方。 廠區(qū)應(yīng)

2、綠化，盡量減少露土面積，宜種植草坪和不長(zhǎng)花絮、絨毛的常青灌木，不宜種花，以防花粉污染。 廠區(qū)道路應(yīng)選用堅(jiān)固不起塵材料，如瀝青、混凝土。道路應(yīng)平整、通暢，宜形成環(huán)行消防車道。廠區(qū)道路應(yīng)人物分流，以減少塵粒通過人體帶入車間。 潔凈廠房周圍不宜設(shè)置排水明溝。第3頁/共73頁2021-12-124二、廠房管理 1 1、廠房設(shè)計(jì)基本要求： 潔凈廠房的設(shè)計(jì)必須符合國(guó)家有關(guān)方針政策，執(zhí)行現(xiàn)行國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)范的有關(guān)規(guī)定，符合實(shí)用、安全、經(jīng)濟(jì)的要求，注重節(jié)約能源和保護(hù)環(huán)境。第4頁/共73頁2021-12-125 2、工藝布局的總原則： 1、合理平面布置：互不干擾 2、方便生產(chǎn)操作 3、嚴(yán)格劃分區(qū)域：疫苗、青霉素

3、4、防止交叉污染 布局的要求：廠房應(yīng)按工藝流程和空氣潔凈級(jí)別合理布局。第5頁/共73頁2021-12-126嚴(yán)格劃分區(qū)域：（1）不同級(jí)別潔凈區(qū)之間避免污染 物流與人流分開第6頁/共73頁2021-12-127嚴(yán)格劃分區(qū)域： （2）生產(chǎn)廠房的管理n生物制品生產(chǎn)中應(yīng)特別注意：n嚴(yán)格分開的：生產(chǎn)用菌、毒種 Vs 非生產(chǎn)用菌、毒種生產(chǎn)用細(xì)胞 Vs 非生產(chǎn)用細(xì)胞弱毒 Vs 強(qiáng)毒死毒 Vs 活毒脫毒前制品 Vs 脫毒后制品活疫苗 Vs 滅活疫苗人血液制品、預(yù)防制品加工 Vs 它們的罐裝A種活疫苗加工和罐裝 Vs B種活疫苗加工和罐裝 第7頁/共73頁2021-12-128案例Lubeck災(zāi)難：卡介苗在早期

4、是通過口服的途徑給嬰兒免疫預(yù)防肺結(jié)核病的。20世紀(jì)30年代初，在德國(guó)的Lubeck，有251名嬰兒誤服了有致病性的結(jié)核桿菌，而不是減毒的卡介苗。結(jié)果造成72名嬰兒死亡。對(duì)事故調(diào)查發(fā)現(xiàn)，是因?yàn)橛卸玖Φ慕Y(jié)核桿菌和卡介苗菌種保存在同一個(gè)實(shí)驗(yàn)室里而被誤用。此深刻的教訓(xùn)被引以為戒，從此規(guī)定凡用于制備疫苗的菌種必須單獨(dú)保存，并有專人加以嚴(yán)格管理。 第8頁/共73頁2021-12-129“污染”與”差錯(cuò)” 是藥品生產(chǎn)的大忌 請(qǐng)你隨時(shí)提高警惕第9頁/共73頁2021-12-1210嚴(yán)格劃分區(qū)域：（3）不同生產(chǎn)區(qū)的管理 強(qiáng)毒微生物及芽胞菌制品加工區(qū)與相鄰區(qū)域應(yīng)保持相對(duì)負(fù)壓。第10頁/共73頁2021-12-12

5、11鼠疫桿菌第11頁/共73頁2021-12-1212霍亂弧菌第12頁/共73頁2021-12-1213炭疽桿菌第13頁/共73頁2021-12-1214芽孢菌第14頁/共73頁2021-12-1215嚴(yán)格劃分區(qū)域： （4）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物房的管理 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物房應(yīng)與其他區(qū)域分開，其設(shè)計(jì)建造應(yīng)符合國(guó)家相關(guān)規(guī)定。第15頁/共73頁2021-12-12163. 3. 室內(nèi)裝修 要求：既有實(shí)用性又有功能性 不產(chǎn)塵不產(chǎn)菌，不積塵不積菌，容易清潔消毒，對(duì)產(chǎn)品無影響返回第16頁/共73頁2021-12-1217 基本要求 潔凈廠房的建筑圍護(hù)結(jié)構(gòu)和室內(nèi)裝修，應(yīng)選用氣密性良好，且在溫度和濕度等變化作用下變形小的材料。 墻

6、壁和頂棚表面應(yīng)光潔、平整、不起灰、不落塵、耐腐蝕、耐沖擊、易清洗。 地面應(yīng)平整、無縫隙、耐腐蝕、不積聚靜電、易除塵清洗。 技術(shù)夾層的墻面、頂棚宜抹灰。 送風(fēng)道、回風(fēng)道、回風(fēng)地溝的表面裝修應(yīng)與整個(gè)送風(fēng)、回風(fēng)系統(tǒng)相適應(yīng)，并易于除塵。第17頁/共73頁2021-12-1218GMP生產(chǎn)車間 第18頁/共73頁2021-12-1219生產(chǎn)廠房與設(shè)施 潔凈室管理 23第四章 廠房與設(shè)施管理廠址選擇與廠房管理 1第19頁/共73頁2021-12-1220一、生產(chǎn)廠房布局 生產(chǎn)區(qū)和儲(chǔ)存區(qū)應(yīng)有與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)的面積和空間，以便于布置設(shè)備、放置物料和生產(chǎn)人員的操作活動(dòng)。 生產(chǎn)車間應(yīng)按生產(chǎn)工藝流程順序，緊湊、合理

7、布局，以利物料迅速傳遞，便于生產(chǎn)操作、管理和最大限度地防止差錯(cuò)、防止交叉污染。 制劑生產(chǎn)車間除應(yīng)具有生產(chǎn)的各工序用室外，還應(yīng)配套足夠面積的生產(chǎn)輔助用室。第20頁/共73頁2021-12-1221 設(shè)置人員和物料各自進(jìn)入潔凈區(qū)的、有凈化用室和設(shè)施的通道。 人員凈化用室包括雨具存放室、換鞋室、存外衣室、更換潔凈工作服室、氣閘室。 生活用室包括廁所、淋浴室、休息室。 生產(chǎn)操作區(qū)、儲(chǔ)區(qū)只允許設(shè)置必要的工藝設(shè)備、設(shè)施，不得作人流、物流通道。 電梯不宜設(shè)在潔凈區(qū)內(nèi)。 生產(chǎn)青霉素等高致敏性藥品必須使用獨(dú)立的廠房與設(shè)施。第21頁/共73頁2021-12-1222二、廠房設(shè)施 空氣凈化系統(tǒng) 防止交叉污染設(shè)施：人

8、員凈化系統(tǒng)；物料凈化系統(tǒng) 公用設(shè)施：電力設(shè)施；動(dòng)力系統(tǒng)；給排水系統(tǒng)；生產(chǎn)輔助用室（倉儲(chǔ)區(qū)；稱量室；設(shè)備及容器具清洗室；清潔工具洗滌、存放室；潔凈工作服的洗滌、干燥室等） 防塵捕塵及其他防護(hù)設(shè)施第22頁/共73頁2021-12-1223制藥工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模一般比較大，潔凈廠房面積也較大，較多選用集中空調(diào)。循環(huán)回風(fēng)有利于達(dá)到潔凈要求，又節(jié)省能源，所以設(shè)計(jì)成回風(fēng)式的集中空調(diào)系統(tǒng) 第23頁/共73頁2021-12-1224 空氣過濾器 過濾器是實(shí)現(xiàn)空氣凈化的主要手段，是潔凈空調(diào)的主要設(shè)備之一。 （1 1）過濾器分類及其性能 空氣過濾器一般按其過濾效率的高低分為初（粗）效、中效、亞高效、高效和超高效（0.1

9、m0.1m）。 過濾器的性能指標(biāo)有：效率、阻力、容塵量以及風(fēng)速和濾速。第24頁/共73頁2021-12-1225集中式空調(diào)系統(tǒng)圖第25頁/共73頁2021-12-1226氣流組織形式 潔凈室的空氣組織形式按氣流流動(dòng)狀態(tài)有亂流和層流。層流又分垂直層流和水平層流。因而潔凈室有亂流潔凈室和垂直層流潔凈室和水平層流潔凈室。 氣流組織是合理地組織進(jìn)入潔凈室內(nèi)的潔凈氣流的流動(dòng)，使室內(nèi)空氣的溫度、濕度、速度和潔凈度能滿足工藝和人們的舒適感的需要。氣流組織合理與否關(guān)系著空調(diào)效果與能耗。 通風(fēng)口的形式、位置、回風(fēng)口位置及潔凈室的形狀為影響氣流組織效果的諸因素中的重要因素 第26頁/共73頁2021-12-122

10、7氣流組織送風(fēng)、回風(fēng)的形式 第27頁/共73頁2021-12-1228（1）亂流潔凈室示意圖第28頁/共73頁2021-12-1229（2 2）垂直層流潔凈室 垂直層流潔凈室頂棚布滿高效過濾器，地面布滿格棚地板?？諝庾陨隙?，呈垂直層流狀態(tài)流經(jīng)工作區(qū)，吸收攜帶工作區(qū)散發(fā)的塵粒、余熱、余濕，經(jīng)格棚地板進(jìn)入回風(fēng)靜壓箱 第29頁/共73頁2021-12-1230垂直層流示意圖第30頁/共73頁2021-12-1231（3 3）水平層流潔凈室 水平層流潔凈室側(cè)面送風(fēng)墻布滿高效過濾器，對(duì)面的回風(fēng)墻布滿中效過濾器（或與回風(fēng)格棚組合）。氣流通過高效過濾達(dá)到潔凈，并沿水平方向以層流狀態(tài)勻速流過工作區(qū)，帶走工作

11、區(qū)散發(fā)的塵粒、余熱、余濕，經(jīng)回風(fēng)墻進(jìn)入回風(fēng)靜壓箱。 水平氣流必須克服塵粒的重力沉降現(xiàn)象，為此水平層流室內(nèi)斷面風(fēng)速不得小于0.350.35米/ /秒，高效過濾器占送風(fēng)墻面積40%40%。 第31頁/共73頁2021-12-1232水平層流示意圖第32頁/共73頁2021-12-12331.1.人員凈化系統(tǒng) 人員從一般區(qū)進(jìn)入潔凈區(qū)必須先經(jīng)人員凈化系統(tǒng)，按相應(yīng)的凈化程度凈化，以防止污染。 人員凈化系統(tǒng)及設(shè)施要按照相應(yīng)的凈化程序設(shè)計(jì)、設(shè)置。人員凈化程序分兩種： 第33頁/共73頁2021-12-1234非無菌產(chǎn)品、可滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)人員凈化程序第34頁/共73頁2021-12-1235不可滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)

12、人員凈化程序： 第35頁/共73頁2021-12-12362.2.物料凈化系統(tǒng)、設(shè)施及程序非無菌藥品生產(chǎn)用物料從一般區(qū)進(jìn)入潔凈區(qū)，必須經(jīng)物料凈化系統(tǒng)（包括外包裝清潔處理室和傳遞窗），在外包裝清潔處理室對(duì)其外包裝進(jìn)行凈化處理后，經(jīng)有出入門聯(lián)鎖的氣閘室或傳遞窗（柜）進(jìn)入潔凈區(qū)。 第36頁/共73頁2021-12-1237其凈化程序圖： 第37頁/共73頁2021-12-1238不可滅菌藥品生產(chǎn)用物料從一般區(qū)進(jìn)入10,00010,000級(jí)潔凈區(qū)，必須經(jīng)物凈系統(tǒng)。包括外包裝清潔與消毒處理室、傳遞窗（柜）、消毒與緩沖室，在外包裝清潔處理室對(duì)其外包裝凈化處理、消毒后，經(jīng)出入門聯(lián)鎖的傳遞窗（柜）到緩沖室再次

13、消毒外包裝，然后進(jìn)入備料室待用。 第38頁/共73頁2021-12-1239其凈化程序圖： 第39頁/共73頁2021-12-1240非無菌藥品生產(chǎn)，物料從300,000300,000級(jí)或100,000100,000級(jí)潔凈區(qū)，到一般生產(chǎn)區(qū)，必須經(jīng)出入門聯(lián)鎖的氣閘室或傳遞窗（柜）傳出去。其凈化傳遞程序圖：第40頁/共73頁2021-12-1241 不可滅菌藥品生產(chǎn)物料從10,00010,000級(jí)潔凈區(qū)到一般生產(chǎn)區(qū)，必須經(jīng)緩沖室、傳遞窗（區(qū)）傳出去。其凈化傳遞程序圖：第41頁/共73頁2021-12-1242藥品生產(chǎn)的物凈系統(tǒng)宜采用帶有聯(lián)鎖設(shè)施的氣閘室或傳遞窗（柜），若采用氣閘室，氣閘室的出入門要

14、聯(lián)鎖，防止同時(shí)開啟。氣閘室不得作人行通道。 第42頁/共73頁2021-12-12433 3、不同空氣潔凈度級(jí)別的潔凈室（區(qū)）之間的人員及物料出入，應(yīng)有防止交叉污染的措施。第43頁/共73頁2021-12-1244二、廠房設(shè)施 空氣凈化系統(tǒng) 防止交叉污染設(shè)施：人員凈化系統(tǒng)；物料凈化系統(tǒng) 公用設(shè)施：電力設(shè)施；動(dòng)力系統(tǒng)；給排水系統(tǒng)；生產(chǎn)輔助用室（倉儲(chǔ)區(qū)；稱量室；設(shè)備及容器具清洗室；清潔工具洗滌、存放室；潔凈工作服的洗滌、干燥室等） 防塵捕塵及其他防護(hù)設(shè)施第44頁/共73頁2021-12-1245生產(chǎn)車間的照明設(shè)施生產(chǎn)車間的照明設(shè)施1.1.所有生產(chǎn)區(qū)均須有充足的照明設(shè)施2.2.控制區(qū)照明光源宜采用熒

15、光燈3.3.控制區(qū)的照明度不抵于300Lx300Lx4.4.控制區(qū)的照明燈具宜明裝，但不宜懸吊第45頁/共73頁2021-12-1246生產(chǎn)廠房與設(shè)施 潔凈室管理 23第四章 廠房與設(shè)施管理廠址選擇與廠房管理 1第46頁/共73頁2021-12-1247 一、潔凈室管理工作 凈化：是指為了得到必要的潔凈度而去除污染物質(zhì)的過程。 潔凈度：即空氣潔凈度，是指潔凈環(huán)境中空氣含塵埃、活微生物多少的程度。 潔凈室：需要對(duì)塵粒及微生物含量進(jìn)行控制的房間。其建筑結(jié)構(gòu)、裝備及其使用均具有減少該區(qū)域內(nèi)污染源的介入、產(chǎn)生和滯留功能。第47頁/共73頁2021-12-1248 藥品生產(chǎn)潔凈室內(nèi)的空氣潔凈度級(jí)別分四級(jí)

16、：100級(jí)、10000級(jí)、100000級(jí)和300000級(jí)。第48頁/共73頁2021-12-1249我國(guó)百級(jí)基本采用了WHO中B級(jí)（亂流百級(jí)）的限度靜態(tài)標(biāo)準(zhǔn)，比動(dòng)態(tài)至少低一個(gè)數(shù)量級(jí)GMP規(guī)范中無明確的氣流組織和風(fēng)速要求潔潔 凈凈級(jí)級(jí) 別別塵粒數(shù)塵粒數(shù) / 立方米立方米微生物最大允許數(shù)微生物最大允許數(shù) 0.5m 5mCFU/米米3CFU/皿皿 ( 90 mm 半半 小小 時(shí)時(shí) )100 級(jí)級(jí)3 50005110 000 級(jí)級(jí)350 0002 0001003100 000 級(jí)級(jí)3 500 00020 00050010300 000 級(jí)級(jí)10 500 00060 000100015第49頁/共73頁

17、2021-12-1250我國(guó)規(guī)范-98 -98 不足處標(biāo)準(zhǔn)不如1992年的明確，98年修訂時(shí)， 層流、風(fēng)速及潔凈區(qū)的換氣次數(shù)被取消了， 使高風(fēng)險(xiǎn)作業(yè)的要求變得不很明確。層流標(biāo)準(zhǔn)采用了國(guó)際上B級(jí)的限度。我國(guó)98版將國(guó)際上B級(jí)指標(biāo)（動(dòng)態(tài)）， 作為百級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)（靜態(tài)），與WHO GMP相差比較大。不少企業(yè)以高效送風(fēng)替代層流，標(biāo)準(zhǔn)一再降低孢子在微粒中耐熱性增強(qiáng)，取消層流對(duì)微生物控制極為不利。第50頁/共73頁2021-12-1251第51頁/共73頁2021-12-1252第52頁/共73頁2021-12-1253 1. 按照GMP的規(guī)定最終滅菌小容量注射劑生產(chǎn)環(huán)境分為三個(gè)區(qū)域：一般生產(chǎn)區(qū)、10萬級(jí)潔凈

18、區(qū)、1萬級(jí)潔凈區(qū)。 一般生產(chǎn)區(qū)包括安瓿外清處理、半成品的滅菌檢漏、異物檢查、印包等； 10萬級(jí)潔凈區(qū)包括物料稱量、濃配、質(zhì)檢、安瓿的洗烘、工作服的洗滌等； 1萬級(jí)潔凈區(qū)包括稀配、灌封，且灌封機(jī)自帶局部100級(jí)層流。潔凈級(jí)別高的區(qū)域相對(duì)于潔凈級(jí)別低的區(qū)域要保持510Pa的正壓差。如工藝無特殊要求，一般潔凈區(qū)溫度為1826，相對(duì)濕度為4565。各工序需安裝紫外線燈。第53頁/共73頁2021-12-1254 車間設(shè)計(jì)要貫徹人、物流分開的原則。人員在進(jìn)入各個(gè)級(jí)別的生產(chǎn)車間時(shí)，要先更衣，不同級(jí)別的生產(chǎn)區(qū)需有相應(yīng)級(jí)別的更衣凈化措施。生產(chǎn)區(qū)要嚴(yán)格按照生產(chǎn)工藝流程布置，各個(gè)級(jí)別相同的生產(chǎn)區(qū)相對(duì)集中，潔凈級(jí)別

19、不同的房間相互聯(lián)系中設(shè)立傳遞窗或緩沖間，使物料傳遞路線盡量短捷、順暢。物流路線的一條線是原輔料，物料經(jīng)過外清處理，進(jìn)行濃配、稀配；另一條線是安瓿瓶，安瓿經(jīng)過外清處理后，進(jìn)入洗灌封聯(lián)動(dòng)線清洗、烘干。兩條線匯聚于灌封工序。灌封后的安瓿再經(jīng)過滅菌、檢漏、擦瓶、異物檢查，最后外包成整個(gè)生產(chǎn)過程。具體進(jìn)出水針車間的人流、物流路線（見圖）所示。 第54頁/共73頁2021-12-1255第55頁/共73頁2021-12-1256 2.掌握大輸液的生產(chǎn)工藝是車間設(shè)計(jì)的關(guān)鍵，盛裝輸液的容器有玻璃瓶、聚乙烯塑料瓶、復(fù)合膜等，包裝容器不同其生產(chǎn)工藝也有差異，復(fù)合膜、玻璃瓶、塑料容器的輸液工藝流程及環(huán)境區(qū)域劃分分別

20、 第56頁/共73頁2021-12-1257第57頁/共73頁2021-12-1258第58頁/共73頁2021-12-1259第59頁/共73頁2021-12-1260第60頁/共73頁2021-12-1261 按照GMP規(guī)定，由大輸液生產(chǎn)工藝流程及環(huán)境區(qū)域劃分示意圖可知，大輸液生產(chǎn)分為一般生產(chǎn)區(qū)、10萬級(jí)潔凈區(qū)、1萬級(jí)及局部100級(jí)潔凈區(qū)。 一般生產(chǎn)區(qū)包括瓶外洗、粒子處理、滅菌、燈檢、包裝等； 10萬級(jí)潔凈區(qū)包括原輔料稱配、濃配、瓶粗洗、軋蓋等； 1萬級(jí)潔凈區(qū)包括瓶精洗、稀配、灌封，其中瓶精洗后到灌封工序的暴露部分需百級(jí)層流保護(hù)。 生產(chǎn)相聯(lián)系的功能區(qū)要相互靠近，以達(dá)到物流順暢、管線短捷，如

21、物料流向：原輔料稱配一濃配一稀配一灌封工序盡量靠近。車間設(shè)計(jì)時(shí)合理布置人、物流，要盡量避免人、物流的交叉。人流路線包括人員經(jīng)過不同的更衣進(jìn)入一般生產(chǎn)區(qū)、10萬級(jí)潔凈區(qū)、l萬級(jí)潔凈區(qū)，進(jìn)出車間的物流一般有以下幾條：瓶子或粒子的進(jìn)入、原輔料的進(jìn)入、外包材的進(jìn)入以及成品的出口。進(jìn)出輸液車間的人流、物流路線（見圖）所示。 第61頁/共73頁2021-12-1262第62頁/共73頁2021-12-1263大輸液車間一般性技術(shù)要求： (1)大輸液車間控制區(qū)包括10萬級(jí)潔凈區(qū)、1萬級(jí)潔凈區(qū)，1萬級(jí)環(huán)境下的局部100級(jí)層流，控制區(qū)溫度為1826，相對(duì)濕度為4565。各工序需安裝紫外線燈。 (2)潔凈生產(chǎn)區(qū)一般高度為2.7m左右較為合適，上部吊頂內(nèi)布置包括風(fēng)管在內(nèi)的各種管線加上考慮維修需要，吊頂內(nèi)部高度需為2.5m。第63頁/共73頁2021-12-1264 (3)大輸液生產(chǎn)車間內(nèi)地面一般做耐清洗的環(huán)氧自流坪地面，隔墻采用輕質(zhì)彩鋼板與墻、墻與地面、墻與吊頂之間接縫處采用圓弧角處理，不得留有死角。第64頁/共73頁2021-12-1265 (4)潔凈生產(chǎn)區(qū)需用潔凈地漏，百級(jí)區(qū)不得設(shè)置地漏。 (5)濃配間、稀配間、工具清洗間、滅菌間、洗瓶間、潔具室需排熱、排濕。在塑料顆粒制瓶和制蓋的過程中均產(chǎn)生較多熱量，除采用低溫水系統(tǒng)冷卻外，空調(diào)系統(tǒng)應(yīng)考慮相