質(zhì)子耦合電子轉(zhuǎn)移PCET

1、Robert R. Knowles教授可謂是美國普林斯頓大學(xué) 化學(xué)系的新星，從2011年至今5年時間已經(jīng)斬獲7篇JACS,另有Angew、Chem. Sci.、 ACS Catal.各一篇，數(shù)最不可謂多，但是每一篇都是質(zhì)景上乘、獨具特 色，將“質(zhì)子耦合電子轉(zhuǎn)移(Proton-Coupled Electron Transfer,PCET) ”成熟地應(yīng)用于有機(jī)合成方法學(xué)中。近年來，光催化成為了有 機(jī)合成方法學(xué)的一大熱門，Acc. Chem. Res.也適時的推出了 “光催化 專輯”，其中就包括 Knowles 教授的大作(Synthetic Applications of Proton-Coupl

2、ed Electron Transfer. Acc. Chem. Res. , 2016 , 49, 1546 -1556, DOI: 10.1021/acs.accounts.6b00272),該文完整的闡述了該研究小組發(fā)展PCET的歷程，今天就讓我們一起來解讀一下吧Eidative M" R-H 臼- KJ 吒打 H+, Ne strategy for challenging homdytic bond ictlvationE , Unique oppui LuniLy foi elective radical氫原子轉(zhuǎn)移(Hydrogen atom transfer , HAT)

3、是一種直接生成自由基中間體的基元反應(yīng)。催化的 HAT過程可以分為還原性HAT (底物 為H受體)和氧化性HAT (底物為H供體)。目前的報道的方法大多 局限于C-H鍵的直接均裂，其他的如O-H鍵、N-H鍵以及兀-體系(如酮和亞胺）等的HAT過程，因受到熱化學(xué)因素限制 （thermochemical constraints ）,仍缺少有效的活化方法。Reductive HAT co n-bonds: M-H too strong to form weak E-H bondsHM-H BDFE>50 kcal/molAGhat a +34 kcal/molO-H BDFEI6 kcal/mo

4、lN-H BDFE 110 kcal/molAGhat 若 # 12 kcamolRH BDFE<98 kcal/rnollOxidative HAT from a-bcnds: R, too weak to break strong E-H bondsFigure 1. 傳統(tǒng)HAT反應(yīng)的挑戰(zhàn)。圖片來源： Acc. Chem. Res如Figure 1所示，對于還原性 HAT過程，常見H供體Mn-H的鍵離自由能（Bond Dissociation Free Energy , BDFE,該數(shù)值反映了化學(xué)鍵均裂的難易程度）均大于 50 kcal/mol , HAT目標(biāo)產(chǎn)物的O-H鍵離自由能僅

5、16 kcal/mol ,這說明產(chǎn)物相對于原料更容易反應(yīng)；對于氧 化性HAT過程，如酰胺的N-H鍵BDFE為110 kcal/mol作用，而HAT目標(biāo)產(chǎn)物的BDFE要小于98 kcal/mol ,整個過程的吉布斯自由能是升 高的（約12 kcal/mol ）,因此屬于熱力學(xué)禁阻。自然界存在的大最氧化還原反應(yīng)（如光合作用、呼吸作用等）中, 電子的轉(zhuǎn)移經(jīng)常伴隨著質(zhì)子的同步遷移，這種現(xiàn)象稱為質(zhì)子耦合電子轉(zhuǎn)移(Proton-Coupled Electron transfer, PCET )。PCET與傳統(tǒng)的氧 化還原反應(yīng)最大的不同在于：電子和質(zhì)子可以來自相同或不同的供體， 流向相同或不同的受體。從熱力

6、學(xué)角度分析 ，HAT的難易程度取決于 BDFE的大小，后者與H原子供體的pKa大小及其共輾堿的還原性密 切相關(guān)，然后事實上這兩種因素往往呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)(Figure 2A );對于多位點的PCETs,北卡羅萊納大學(xué)教堂山分校的James M. Mayer教授提出了新的適用于PCET的熱力學(xué)圖形公式(Figure 2B ),并引入“有效鍵離自由能”(effective BDFE，常標(biāo)記為“ BDFE”)的概念。在這個過程中，pKa和還原電勢沒有直接的相關(guān)性，可以分別調(diào)節(jié)，使 得“BDFE”的可變范圍增大，從而實現(xiàn)化學(xué)鍵的選擇性活化，如在強(qiáng)、弱C-H鍵同時存在的情況下，可以選擇性的活化較強(qiáng)的 C-H鍵

7、(Figure 2C)。A)B)R* HrWFE" (kcal/mcl) - 137 p虬(B-H) + 23.06t Z3ETprotxri-oupkdR一H :B'R*- - H3PTMrhl General caul/tk strategy forhomoytic bond ac:ivatons H*lbonding provides a means for 5 elec Live free radical cautysisD)auuCJPTconcertedPCETreaction coordinateFigure 2. (A)決定BDFE的熱力學(xué)循環(huán)圖示；(B) P

8、CET過程的“有效鍵離自由能”:(C) PCET機(jī)理；(D) PCET的動力學(xué)優(yōu)勢。圖片來源：Acc. Chem. Res.PCET比分步的質(zhì)子遷移/電子轉(zhuǎn)移過程更具有動力學(xué)優(yōu)勢，反應(yīng)的 能壘更低(Figure 2D )，因此溫和條件下的HAT可能性大大提高。事 實上，生物體內(nèi)的酶正是利用了這種動力學(xué)優(yōu)勢，才得以在水相、溫和 條件下發(fā)揮高效催化活性，從而保障生物體的新陳代謝。還原性PCET催化苯乙酮的還原電勢約為-2.48V (vs Fc)，且洗自由基的O-H鍵的BDFE僅為26 kcal/mol ，這說明了傳統(tǒng)的H自由基對洗基的加成反應(yīng) 幾乎不可行。Knowles教授設(shè)想利用光催化劑/布朗斯

9、特酸的組合來實 現(xiàn)還原性PCET,生成洗自由基(ketyl radical ),進(jìn)而發(fā)生分子內(nèi)洗 基和a,皆不飽和酯的還原偶聯(lián)反應(yīng)，其中二氫毗嚏( Hantzch Ester )為最終的H原子供體(Figure 3 )Figure 3.洗基-烯燃的還原偶聯(lián)反應(yīng)機(jī)理。圖片來源:Acc. Chem. Res.Knowles研究小組首先利用Mayer公式計算了系列還原態(tài)光催化 劑/酸組合的“ BDFE”，并在實驗中驗證了 ： （ 1）當(dāng)“BDFE”明顯高 于洗自由基 O-H 的 BDFE （26 kcal/mol ）時（33 kcal/mol ）,沒有 產(chǎn)物生成：（2）當(dāng)“BDFE”接近或小于26

10、kcal/mol時，反應(yīng)可以得 到較高的收率（Table 1 ）。接下來的底物適用性考察也取得了不錯的 結(jié)果，收率普遍在70%，甚至80%以上。2 mol% ptiococatalyst5 m白翼acidJ-PhPh1.5 equiv HEHph0 05M THFIT 1126W CFL rt.4h4-di4-tranjacid cjitredox cat“RDFE1% yield”noneRu(bpy)j(BArj：)20BzOHRu(bpy)J(BArFK450EqN-HB、Rn(bpy)j(BArf)i410luti dine'HBF4Ru(bpy)J (BAr命350(PhO)

11、:PO,HRu(bpy)3(BArF)23378lutidineHB F4lr(ppy)I(dtbbpy)(PF6)3174(PhO):POzH山(PPy)Jdtbbpy)(PF6)2993PTSARti(bpy)3(BAr)22792(PhO)2PO2HI（PPV）32474"Effective "BDFE” values were calculated from the thermodynamic cycle illustrated in Figure 2A using pK, and potential data in MeCN. '"mlds de

12、termined by GC jnaJysis of crude reaction mixtures relative to internal standard. Isomeric ratios arc 5:1 in all cases favoring the cis stereoisomer which spontaneously lactonizes to farm product 4代.Table 1.反應(yīng)效率與“ BDFE ”的相關(guān)性。圖片來源：Acc. Chem. Res.基于布朗斯特酸在上述反應(yīng)中的重要作用，Knowles小組嘗試將手性磷酸引入到類似的基-亞胺的還原偶聯(lián)反應(yīng)中，成

13、功實現(xiàn)了不對稱PCET催化(Figure 4 )。phocoredox lysechiral ph&sphoric acid caulystHQ NHRblue LEDr HEH14 examples77-$5% eeprcicn-co upleddcctroft transferHkct71 phosphate H-bondFigure 4.基于還原性 PCET的不對稱氮雜-頻哪醇環(huán)化反應(yīng)。圖片來源：Acc. Chem.氧化性PCET催化氧化性PCET催化Res.酰胺氮自由基在有機(jī)合成中應(yīng)用廣泛，一般通過N-X鍵(如N-Cl、N-O鍵等)的均裂或者強(qiáng)氧化劑對酰胺N-H鍵的單電子氧化來

14、實現(xiàn)，因為酰胺N-H鍵具有過高的BDFE (100-110 kcal/mol ),目前尚 未實現(xiàn)其直接 HAT (Figure 5 )。A)PhH, visible hv.5S 'CCs3CO)(I equiv)AIBN (5 mol%)Eki jSnH (1.2 equi*)PI1H65 flC18X (4 equiv)THF；DMSO(IQJh 90 °CB）Oxidative PCET for Catalytic Generation of Amid/I RadicalsFT/phcrccaraltjc oxidantAr 'mild成皿小、阿HA MnJ N-

15、 - - H- Bo=K °K1R、J/RPTFigure 5.酰胺氮自由基的生成途徑。圖片來源：Acc. Chem. Res.Knowles研究小組設(shè)計了如Figure 6所示的烯炷分子內(nèi)碳胺化：禾U 用光催化劑（即氧化劑）/布朗斯特堿的組合來調(diào)節(jié)“ BDFE”，實現(xiàn)對 酰胺N-H鍵的均裂活化，生成的氮自由基優(yōu)先發(fā)生分子內(nèi)的加成反應(yīng)， 生成穩(wěn)定的叔碳自由基，再進(jìn)一步與貧電子烯炷發(fā)生加成反應(yīng)，得到的 洗基a-自由基11 ,可以被還原態(tài)的光催化劑還原為負(fù)離子中間體，經(jīng)過質(zhì)子化得到產(chǎn)物12General Methods to Access Amrdyl RadicalFigure 6.分

16、子內(nèi)烯燒碳胺化反應(yīng)機(jī)理。圖片來源:Acc. Chem. Res.研究小組在實驗中驗證了 PCET對該反應(yīng)具有適用性：(1)當(dāng)“BDFE”遠(yuǎn)小于酰胺N-H鍵的BDFE (98 kcal/mol )時，反應(yīng)基本不發(fā)生；(2)當(dāng)“BDFE”大于98 kcal/mol時，反應(yīng)可以穩(wěn)定的得到烯炷碳胺化產(chǎn)物。最佳條件下的底物適用性考察也顯示了氧化性PCET對不同酰胺N-H鍵活化的強(qiáng)大之處，均能以優(yōu)異的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物(Figure 7)Figure 7.分子內(nèi)烯燒碳胺化反應(yīng)的底物適用性。圖片來源： Acc. Chem. Res.3 問1 第iridF(CF加py)HbpyH(PM)25 mol% NBu,

17、|(OBu)iPOokfjn acceptor0.4M CHjClj.blue LEDs, rt接下來研究小組考慮發(fā)展烯炷氫胺化反應(yīng)的可行性。理論上，在生成如Figure 6所示的烷基自由基中間體10后，需要額外的H原子供 體才能完成催化循環(huán)。然而，通常H原子供體的BDFE較小，因此能否 選擇性的活化酰胺N-H鍵而非H原子供體成了最大的挑戰(zhàn)。Knowles 研究小組篩選了系列常用的 H原子供體，最后發(fā)現(xiàn)20 mol%的苯硫酚 可以很好的促進(jìn)氫胺化產(chǎn)物的生成(Figure 8 )。2 mol% PKdF(CF加py)上(bp/)(PF&)20 mo!% NBuOBuhPO20 mol%

18、thicphenol0.3M CH;CI bljc LED軋 rtvii crantfer to nucleophilic alk/ll radicalMe92% yidd68% yield86% yield=>20:1 dr>20:1 drFigure 8.分子內(nèi)烯燒氫胺化反應(yīng)的底物適用性。圖片來源:Acc. Chem. Res.苯硫酚S-H鍵的BDFE僅79 kcal/cal ,且已有報道其可以參與的氧 化性PCET過程，研究小組進(jìn)行了不同濃度組分(酰胺底物、磷酸鉉和 苯硫酚)對Ir催化劑的發(fā)光淬滅實驗，發(fā)現(xiàn)苯硫酚的存在與否對淬滅實 驗沒有影響。進(jìn)一步的 DFT理論計算結(jié)果表明

19、，在 CH2Cl2中，酰胺-磷酸根復(fù)合物的BDFE要比苯硫酚-磷酸根復(fù)合物的BDFE低5.2kcal/mol，因而N-H 鍵優(yōu)先被活化(Figure 9 )。Stronger H-bonding provides selective homolyfits of N-H bondsN H BDFE-lOOkcal/e&ls> 舟Op t 由iQ O&uS-H BDFE 79 kcaJ/calNl-H hydrogeri bondir>g 5.2 kcal /mol more favorable (in CH2CI2)Competitive luminccncc que

20、nching studies reveal;市成口rdtr in acetanilide* zero-order io thiophcnofFigure 9.氫胺化反應(yīng)選擇性的起源。圖片來源： Acc. Chem. Res.鍵弱化催化具有氧化還原性質(zhì)的金屬配合物往往對不同的化學(xué)鍵（C-H鍵、。-H鍵、N-H鍵等）具有一定的弱化作用（Figure 10A ）。西班牙格拉納 達(dá)大學(xué)（University of Granada ）的 Juan. M. Cuerva 教授和德國波 恩大學(xué)的Gansauer教授等報道，Cp2TiCl可以極大的弱化水分子的 O-H鍵（鍵能降低約60 kcal/mol ）

21、, Knowles研究小組受此啟發(fā)， 設(shè)想將川配合物的弱化作用引入酰胺N-H的活化，以期實現(xiàn)其“溫和均裂” （Figure 10B ），同時生成TiIV-氮雜烯醇化物，可以作為親 核試劑與親電試劑（如貧電子烯炷）發(fā)生反應(yīng)，得到氫胺化產(chǎn)物（Figure11)A) Homolytic Bond Weakening in Rcdox-Activc Metal ComplexesOH BDFE <45 kcil/molOH BDFE<72 kcal*molN-H BDFE<63 kcal/molCorFipfexacion*lnduced PC ET with Nvtroxides時ETPTFigure 10.絡(luò)合作用帶來的鍵弱化效應(yīng)。圖