2021多囊卵巢綜合征的慢性炎癥機(jī)制研究進(jìn)展全文

1、2021多囊卵巢綜合征的慢性炎癥機(jī)制研究進(jìn)展（全文）近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，慢性低度炎癥反應(yīng)貫穿PCOS整個(gè)病理過(guò)程，在PCOS發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。本文從PCOS慢性炎癥的作用機(jī)制以及相關(guān)的炎癥因子兩方面進(jìn)行綜述，以期為 PCOS病因?qū)W研究提 供新的依據(jù)。多囊卵巢綜合征 （Polycystic ovary syndrome , PCOS）是一種病因復(fù)雜、臨床表現(xiàn)多樣化的生殖障礙和代謝紊亂綜合征。育齡期女性的發(fā)病率有5%20% ,約占無(wú)排卵性不孕病例的75%。在臨床上表現(xiàn)為閉經(jīng)、不孕、多毛、瘞瘡和肥胖等，常伴有胰島素抵抗（IR）、高胰島素血癥和高脂血癥等代謝異常。從遠(yuǎn)期影響來(lái)看，PCOS還可誘發(fā)2

2、型糖尿病、心血管疾病以及子宮內(nèi)膜癌等并發(fā)癥。臨床研究顯示，PCOS患者普遍處于一種慢性低度炎癥狀態(tài)，這種炎癥狀態(tài)又可以促進(jìn)PCOS的發(fā)生、發(fā)展。本文從炎癥機(jī)制及炎癥因子的角度對(duì)PCOS的慢性炎癥狀態(tài)進(jìn)行綜述。01慢性低度炎癥在 PCOS中的作用PCOS的病因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制尚不明確。目前普遍認(rèn)為 PCOS的發(fā)病受遺傳和環(huán)境兩大因素的共同影響，下丘腦-垂體-卵巢軸功能失衡,出現(xiàn)促性腺激素釋放異常、IR、肥胖、雄激素過(guò)高以及卵巢組織形態(tài)學(xué)異常等病理表現(xiàn)。最新研究表明，PCOS的發(fā)病與慢性低度炎癥密切相關(guān)。一方面，PCOS患者外周循環(huán)及卵巢組織中炎癥因子的異常表達(dá)可誘導(dǎo)免疫功能發(fā)生紊亂和排卵障礙，其中

3、，免疫功能紊亂亦可影響卵泡發(fā)育或排卵；另一方面，PCOS患者體內(nèi)炎癥因子水平的升高，改變了它們與抗苗勒管激素（ AMH ）水平的原始負(fù)相關(guān)性，繼而導(dǎo)致糖脂 代謝紊亂，促進(jìn)IR發(fā)生，且誘導(dǎo)睪酮合成增加，從而破壞了女性正常 的排卵和受精過(guò)程，形成以月經(jīng)失調(diào)和排卵異常為特征的PCOS癥狀。02慢性低度炎癥促進(jìn) PCOS的發(fā)生發(fā)展1.慢性炎癥與IR密切相關(guān)：IR是PCOS患者重要的代謝特征，可能與PCOS的始動(dòng)因素有關(guān)。 約有50%70%的PCOS患者存在不同程度的IR。有文獻(xiàn)報(bào)道，PCOS患者血清中多種炎癥因子水平增高，且合并 IR的 患者炎癥因子水平升高更為顯著，說(shuō)明IR可以促進(jìn)PCOS的炎癥反應(yīng)

4、。而炎癥因子的不斷分泌和釋放也可以加速I(mǎi)R形成：過(guò)多的炎癥因子打破體內(nèi)活性氧自由基 （ROS）的平衡，導(dǎo)致 ROS增多，促進(jìn)胰島B細(xì)胞 內(nèi)一氧化氮生成，加速B細(xì)胞凋亡；ROS還可通過(guò)加速脂肪分解導(dǎo)致血中游離脂肪酸水平升高，引起IR;止匕外，高水平的 ROS還可抑制胰島素信號(hào)傳導(dǎo)以及胰島素介導(dǎo)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)。提示炎癥因子通過(guò)破壞機(jī)體內(nèi)的ROS平衡產(chǎn)生IR2,肥胖與慢性炎癥相互影響：肥胖型的PCOS患者占比約為 30%60% ,她們體內(nèi)的炎癥因子水平往往較非肥胖患者更高，提示肥胖可能加劇PCOS的慢性低度炎癥狀O其機(jī)制可能是肥胖型PCOS患者體內(nèi)過(guò)度蓄積的脂肪組織分泌大量脂肪因子，如脂聯(lián)素( Adi

5、ponectin )、腫瘤壞死因子 -a (TNF- a)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)等，這些因子導(dǎo)致核轉(zhuǎn)錄因子-kB (NF-kB)系統(tǒng)活化，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，從而影響糖脂代謝，促進(jìn)IR發(fā)生。PCOS患者體內(nèi)的炎癥因子還可通過(guò)調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子-3(STAT3)信號(hào)通路誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞增殖，導(dǎo)致游離脂肪酸釋放，加重炎癥反應(yīng)。因此，炎癥因子可以誘導(dǎo)脂肪組織的增生，而肥胖又可以誘發(fā)及加重PCOS患者的慢性炎癥狀態(tài)。3 .慢性炎癥與高雄激素血癥相互誘導(dǎo)：高雄激素血癥(HA)不僅是PCOS的重要血清學(xué)表現(xiàn)之一，還在PCOS 的發(fā)生發(fā)展中占有重要地位。研究表明，IR狀態(tài)下胰島素分泌增加，刺激下丘

6、腦分泌促性腺激素釋放激素(GnRH ),導(dǎo)致典型的 PCOS搏動(dòng)性LH分泌，誘導(dǎo)卵泡膜細(xì)胞產(chǎn)生雄激素。過(guò)多的胰島素還可減少性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)的合成，從而提高了血液中游離雄激素的水平。另一方面，睪酮也可以通過(guò)活化炎癥信號(hào)通路分子NF-用促進(jìn)促炎癥因子生成，并促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M1型轉(zhuǎn)化。有研究證實(shí) PCOS患者高雄激素水平與巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)相關(guān)的慢性低度炎癥有關(guān)。故炎癥因子可以通過(guò)促進(jìn)IR的形成，間接引起 HA ;機(jī)體內(nèi)高雄激素水平也可以通過(guò)影響炎癥信號(hào)通路誘導(dǎo)炎癥因子的分泌。提示PCOS患者體內(nèi)慢性炎癥和HA相互誘導(dǎo)，并加快彼此的發(fā)生發(fā)展。4 .慢性炎癥可導(dǎo)致排卵障礙：PCOS患者卵巢出現(xiàn)病

7、理性改變，主要為雙側(cè)卵巢增大，白膜增厚硬化，皮質(zhì)纖維化，卵巢間質(zhì)增生明顯，目前普遍認(rèn)為這是一種慢性增生性炎癥的表現(xiàn)，也是排卵障礙的原因之一。PCOS患者卵巢組織中的淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表達(dá)較正常人群升高，并分泌出大量 TNF- a、白介素-6(IL-6),激活NF-用，導(dǎo)致顆粒細(xì)胞 過(guò)早凋亡，抑制了優(yōu)勢(shì)卵泡的形成。Zhang等發(fā)現(xiàn)PCOS患者卵巢顆粒細(xì)胞和卵泡液中的賴氨酰氧化酶(LOX)和IL-1 B表達(dá)均有升高，并且在抑制LOX活性后，無(wú)排卵情況得到改善。由此，他們認(rèn)為IL-1 B可導(dǎo)致LOX的表達(dá)增加，促使卵巢基質(zhì)中膠原 蛋白的過(guò)度拉伸，影響了優(yōu)勢(shì)卵泡的發(fā)育以及排卵。Mohammadi等研究

8、發(fā)現(xiàn)，抑制 PCOS大鼠血清 TNF- a和IL-6的表達(dá)后，其排卵和黃體功能得到明顯改善。提示無(wú)論是卵巢局部還是血 液循環(huán)中的慢性炎癥，都可以導(dǎo)致PCOS排卵障礙。5 .腸道菌群介導(dǎo)炎癥反應(yīng)發(fā)生：2012年，Tremellen 等首次提出“腸漏”假說(shuō)，將PCOS與腸道菌群聯(lián)系在*起。隨著對(duì)腸道菌群的深入研究，發(fā)現(xiàn)PCOS患者的高糖高脂飲食可引起腸道菌群紊亂，損害腸粘膜的完整性，導(dǎo)致腸道細(xì)菌胞壁上的脂多糖(LPS)進(jìn)入血液循環(huán)，激活免疫系統(tǒng)，抑制胰島素受體功能，提高血清胰島素水平，從而增加卵巢中雄激素的產(chǎn)生，干擾卵泡的正常發(fā)育，最終形成 PCOS o進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者腸道菌群生態(tài)多樣

9、性(a多樣性)明顯降低，菌群個(gè)體之間的差異(B多樣性)顯著升高，證明腸道菌群參與到了 PCOS的發(fā)生發(fā)展中。腸道菌群中的擬桿菌還可通過(guò)膽汁酸-IL-22軸調(diào)控PCOS的發(fā)生發(fā)展，導(dǎo)致 IR和卵巢功能障礙。03炎癥因子過(guò)度表達(dá)激活炎癥信號(hào)通路1. NF-市：NF-另是PCOS炎癥反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)因子，與IR、卵巢顆粒細(xì)胞的凋亡密切相關(guān)，由NF- B介導(dǎo)的炎癥信號(hào)通路是調(diào)控炎癥反應(yīng)的經(jīng)典信號(hào)通路。正常情況下，NF-4與其抑制物14蛋白結(jié)合，以無(wú)活性的形式存在于胞漿中；當(dāng)細(xì)胞受到外界信號(hào)刺激時(shí)，I由激酶(IKK)被激活，導(dǎo)致下游的I6蛋白磷酸化并發(fā)生降解，釋放出 NF- kB,活化的NF-4易位至細(xì)胞

10、核，誘導(dǎo)靶基因表達(dá)，釋放大量炎癥因子，促進(jìn)機(jī)體內(nèi)慢性炎癥的發(fā)生發(fā)展。有研究者通過(guò)增加PCOS大鼠I kB- a表達(dá)來(lái)抑制NF- kB介導(dǎo)的炎癥信號(hào)通路，結(jié)果發(fā)現(xiàn)下游炎癥因子的釋放明顯降低，PCOS大鼠的炎癥狀態(tài)和卵巢激素微環(huán)境也得到了明顯改善。另有研究證明，NF- B的活化可能會(huì)導(dǎo)致 PCOS患者體內(nèi)雄激素水平 升高以及糖脂代謝紊亂。上述研究提示通過(guò)抑制NF- kB的活性可以達(dá)到緩解或治療PCOS慢性低度炎癥的目的。2. IL-6 :IL-6主要由脂肪組織產(chǎn)生，可通過(guò)減少脂肪細(xì)胞中胰島素受體B亞基，下調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4及胰島素受體底物表達(dá)等途徑誘導(dǎo)IRo機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)中高水平IL-6有望成為胰島

11、素抵抗綜合征的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。此外，IL-6可以通過(guò)調(diào)節(jié) STAT3信號(hào)通路，誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞增殖，導(dǎo)致游離脂肪酸釋放，促進(jìn)炎癥發(fā)生。高水平的 IL-6還可以激活單核/巨 噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞，釋放大量炎癥因子，導(dǎo)致卵巢組織被炎癥因子所 浸潤(rùn)，造成PCOS患者卵巢持續(xù)的慢性炎癥狀態(tài)。所以，IL-6有望成為治療 PCOS相關(guān)炎癥的重要靶標(biāo)。Peng等薈萃分析發(fā)現(xiàn)，IL-6是慢性炎癥中主要的促炎性細(xì)胞因子，其有可能成為判斷PCOS療效的生物標(biāo)志物之一。3. 半乳糖凝集素-3 (Galectin-3 ):Galectin-3 屬于凝集素家族成員，是一種可溶性(3 -半乳糖昔結(jié)合蛋白，能通過(guò)糖識(shí)別域與特異性配體

12、相互作用參與機(jī)體的病理生理過(guò)程，而且其在調(diào)節(jié)肥胖、葡萄糖水平以及炎癥中起到重要作用。有研究表明，PCOS患者體內(nèi)Calectin-3 水平明顯升高，且其可能通過(guò)LPS/TLR4/NF- 由信號(hào)通路發(fā)揮促炎作用：Calectin-3 作為促炎因子先與LPS結(jié)合，激活 Toll樣受體4 (TLR4),促進(jìn)NF- b的活化，而NF-的激活則可進(jìn)一步釋放如IL-6、TNF- a等炎癥因子。另有研究證明 PCOS患者體內(nèi)升高的 Calectin-3 與高水平血漿IL-6密切相關(guān)，提示Galectin-3 可能作為重要的炎癥介質(zhì)參與PCOS慢性炎癥過(guò)程。4. NOD 樣受體蛋白 3(NLRP3) 炎癥小體

13、：NLRP3炎癥小體作為一種與慢性低度炎癥反應(yīng)相關(guān)的大分子復(fù)合物，已被證明是炎癥途徑的重要觸發(fā)因素。研究表明，PCOS患者卵巢顆粒細(xì)胞中NLRP3在mRNA水平高表達(dá)，其機(jī)制可能與 NLRP3/凋亡相關(guān)顆粒樣蛋白2 (ASC2 ) /半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1 (Caspase-1 )炎癥信號(hào)通路激活有關(guān)：當(dāng) NLRP3接受 到異常增高的血糖、血游離脂肪酸等內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào)后被刺激活化，大量募集含 CARD結(jié)構(gòu)域的ASC2和Caspase-1 前體(pro-Caspase-1 ),形成炎癥小體復(fù)合物。復(fù)合物中的 ASC2將pro-Caspase-1切割為有活性的 Caspase-1 ,Caspase-1 促進(jìn)了 IL-1和IL-18的合成和分泌增加，從而介導(dǎo) PCOS 炎癥反應(yīng)的發(fā)生。止匕外，NLRP3在卵巢炎癥發(fā)生過(guò)程中也可以被激活，進(jìn)而啟動(dòng)NF-用因子，誘導(dǎo)炎癥因子 IL-1 B、IL-18和干擾素-丫的成 熟和分泌，促進(jìn)卵巢炎癥發(fā)展。王耀琴等研究證明PCOS患者NLRP3 mRNA 表達(dá)水平與炎癥因子IL-1 B、IL-18呈顯著正相關(guān)，進(jìn)一步證明了NLRP3炎癥信號(hào)通路可通過(guò)促進(jìn)IL-1 B、IL-18等