藥品的生產(chǎn)管理(GMP培訓(xùn)教材)

1、生產(chǎn)管理的基本要求法規(guī)相關(guān)內(nèi)容生產(chǎn)管理內(nèi)容生產(chǎn)管理是指從人員、物料、設(shè)備等資源到最終產(chǎn) 品或服務(wù)的轉(zhuǎn)換中所進行的組織、計劃與控制。 生產(chǎn)管理是對藥品生產(chǎn)全過程控制，實現(xiàn)藥品生產(chǎn)制造過程的有效性和適宜的確認(rèn)執(zhí)行和控制。為貫徹藥品設(shè)計的安全、有效和質(zhì)量控制，必須嚴(yán)格執(zhí)行藥品注冊批準(zhǔn)的要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。在生產(chǎn)過程應(yīng)應(yīng)設(shè)定關(guān)鍵的控制參數(shù)和可接受的控制范圍，實現(xiàn)生產(chǎn)條件的可控和狀態(tài)的可重現(xiàn)性。為確保藥品質(zhì)量的持續(xù)穩(wěn)定，最大限度的減少生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯的風(fēng)險。第一百八十四條所有藥品的生產(chǎn)和包裝均應(yīng)當(dāng)按照批準(zhǔn)的工藝規(guī)程和操作規(guī)程進行操作并有相關(guān)記錄，以確保藥品達(dá)到規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并符合藥品

2、生產(chǎn)許可和注冊批準(zhǔn)的要求。（2010版GMP新增條款）-對生產(chǎn)管理提出總的管理要求，強調(diào)藥品生產(chǎn)工藝的法規(guī)符合性要對生產(chǎn)管理提出總的管理要求，強調(diào)藥品生產(chǎn)工藝的法規(guī)符合性要求。求。第一百八十五條應(yīng)當(dāng)建立劃分產(chǎn)品生產(chǎn)批次的操作規(guī)程，生產(chǎn)批次的劃分應(yīng)當(dāng)能夠確保同一批次產(chǎn)品質(zhì)量和特性的均一性均一性。第一百八十六條應(yīng)當(dāng)建立編制藥品批號和確定生產(chǎn)日期的操作規(guī)程。每批藥品均應(yīng)當(dāng)編制唯一的批號。除另有法定要求外，生產(chǎn)日期不得遲生產(chǎn)日期不得遲于產(chǎn)品成型或灌裝（封）前經(jīng)最后混合于產(chǎn)品成型或灌裝（封）前經(jīng)最后混合的操作開始日期，不得以產(chǎn)品包不得以產(chǎn)品包裝日期裝日期作為生產(chǎn)日期。-防止變相延長有效期的行為，確保產(chǎn)品

3、在有效期內(nèi)的質(zhì)量。防止變相延長有效期的行為，確保產(chǎn)品在有效期內(nèi)的質(zhì)量。第一百八十七條每批產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)檢查產(chǎn)量和物料平衡產(chǎn)量和物料平衡，確保物料平衡符合設(shè)定的限度。如有差異，必須查明原因，確認(rèn)無潛在質(zhì)量風(fēng)險后，方可按照正常產(chǎn)品處理。第一百八十八條不得在同一同一生產(chǎn)操作間同時同時進行不同品種和規(guī)格藥品的生產(chǎn)操作，除非除非沒有發(fā)生混淆或交叉污染的可能。（合理安排生產(chǎn)操合理安排生產(chǎn)操作作，做好有效隔離做好有效隔離。）第一百八十九條在生產(chǎn)的每一階段，應(yīng)當(dāng)保護產(chǎn)品和物料免受微生物和其他污染。（強調(diào)控制污染強調(diào)控制污染。如：環(huán)境控制、采用密閉設(shè)備生產(chǎn)、規(guī)環(huán)境控制、采用密閉設(shè)備生產(chǎn)、規(guī)范人員操作范人員操作等。）第

4、一百九十一條生產(chǎn)期間使用的所有物料、中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品的容器及主要設(shè)備、必要的操作室應(yīng)當(dāng)貼簽標(biāo)識貼簽標(biāo)識或以其他方式標(biāo)明生產(chǎn)中的產(chǎn)品或物料名稱、規(guī)格和批號，如有必要，還應(yīng)當(dāng)標(biāo)明生產(chǎn)工序。第一百九十二條容器、設(shè)備或設(shè)施所用標(biāo)識應(yīng)當(dāng)清晰明了，標(biāo)識的格式應(yīng)當(dāng)經(jīng)企業(yè)相關(guān)部門批準(zhǔn)。除在標(biāo)識上使用文字說明外，還可采用不同的顏色區(qū)分被標(biāo)識物的狀態(tài)（如待驗、合格、不合格或已清潔等）。第一百九十三條應(yīng)當(dāng)檢查產(chǎn)品從一個區(qū)域輸送至另一個區(qū)域的管道和其他設(shè)備連接，確保連接正確無誤。（避免人為差錯避免人為差錯。）第一百九十四條每次每次生產(chǎn)結(jié)束后應(yīng)當(dāng)進行清場，確保設(shè)備和工作場所沒有遺留與本次生產(chǎn)有關(guān)的物料、產(chǎn)品和文件。

5、下次生產(chǎn)開始前，應(yīng)當(dāng)對前次清場情況進行確認(rèn)確認(rèn)。(每次：每個生產(chǎn)階段。每次：每個生產(chǎn)階段。）第一百九十五條應(yīng)當(dāng)盡可能避免避免出現(xiàn)任何偏離工藝規(guī)程或操作規(guī)程的偏差。一旦出現(xiàn)偏差，應(yīng)當(dāng)按照偏差處理操作規(guī)程執(zhí)行按照偏差處理操作規(guī)程執(zhí)行。第一百九十六條生產(chǎn)廠房應(yīng)當(dāng)僅限于經(jīng)批準(zhǔn)的人員出入。第一百九十七條 生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)盡可能采取措施，防止污染和交叉污染。防止污染和交叉污染。（如： 在分隔的區(qū)域分隔的區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)不同品種的藥品；采用階段性階段性生產(chǎn)方式；設(shè)置必要的氣鎖間和排風(fēng)氣鎖間和排風(fēng)；空氣潔凈度級別不同的區(qū)域應(yīng)當(dāng)有壓差控制壓差控制；在易產(chǎn)生交叉污染的生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，操作人員應(yīng)當(dāng)穿戴該區(qū)域?qū)Ｓ玫姆雷o服防護服；采

6、用經(jīng)過驗證或已知有效的清潔和去污染操作規(guī)程進行設(shè)備清潔設(shè)備清潔；采用密閉系統(tǒng)密閉系統(tǒng)生產(chǎn)；干燥設(shè)備的進風(fēng)應(yīng)當(dāng)有空氣過濾器空氣過濾器，排風(fēng)應(yīng)當(dāng)有防止空排風(fēng)應(yīng)當(dāng)有防止空氣倒流裝置氣倒流裝置；生產(chǎn)和清潔過程中應(yīng)當(dāng)避免使用易碎、易脫屑、易發(fā)霉器器具具；使用篩網(wǎng)時，應(yīng)當(dāng)有防止因篩網(wǎng)斷裂防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施；液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等工序應(yīng)當(dāng)在規(guī)定時間規(guī)定時間內(nèi)完成；）一、產(chǎn)品要素1、機構(gòu)與人員2、物料3、廠房設(shè)施4、設(shè)備5、公用系統(tǒng)二、生產(chǎn)管理關(guān)鍵控制項目1、批次管理2、清場管理三、生產(chǎn)過程管理1、工藝規(guī)程、崗位操作法2、批生產(chǎn)記錄3、生產(chǎn)操作4、包裝操作5、防止交叉污染和微生物污染，

7、防止混淆和差錯6、物料平衡7、生產(chǎn)中發(fā)生異常情況8、不合格品管理人是生產(chǎn)活動中最積極、最活躍的因素，人員管理的最終目的是充分調(diào)動人的積極性、創(chuàng)造性，激發(fā)人的潛力，為生產(chǎn)服務(wù)。組織機構(gòu)齊全人員崗位職責(zé)明確人員培訓(xùn)到位原輔包是產(chǎn)品的物質(zhì)基礎(chǔ)。在生產(chǎn)過程中應(yīng)對物料進行嚴(yán)格管理，并建立中間物料管理制度中間物料管理制度，規(guī)定中間過程物料包裝形式、標(biāo)示方法、貯存和轉(zhuǎn)運要求、貯存時限、驗收要求等。確保確保中間過程物料不被污染和交叉污染、不發(fā)生差錯不被污染和交叉污染、不發(fā)生差錯。第一百一十八條中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)在適當(dāng)?shù)臈l件下貯存貯存。第一百一十九條中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)有明確的標(biāo)識標(biāo)識，并至少標(biāo)明下述

8、內(nèi)容：（一）產(chǎn)品名稱和企業(yè)內(nèi)部的產(chǎn)品代碼；（二）產(chǎn)品批號；（三）數(shù)量或重量（如毛重、凈重等）；（四）生產(chǎn)工序（必要時）；（五）產(chǎn)品質(zhì)量狀態(tài)（必要時，如待驗、合格、不合格、已取樣）。1、GMP風(fēng)險（設(shè)計時考慮GMP的符合性，根據(jù)法規(guī)要求進行設(shè)計）；2、物流（廠房設(shè)計時，物料流是需要考慮的關(guān)鍵要素。物料傳送方法：重力轉(zhuǎn)移、壓縮空氣、真空傳送、容器傳送等）；3、產(chǎn)品和工藝特性（如：產(chǎn)品分類、防爆設(shè)計、吸濕性等）；4、環(huán)境、健康與安全考慮（危險物料、特殊藥品的操作、環(huán)境保護等）；5、功能區(qū)劃分（工藝操作單元、輔助單元等）。設(shè)備是藥品生產(chǎn)的重要資源之一。需要根據(jù)產(chǎn)品的劑型特點和生產(chǎn)規(guī)模選擇合適的設(shè)備，配

9、備必要的工藝控制及設(shè)備的清洗、消毒、滅菌等功能，滿足其生產(chǎn)工藝控制需要，降低污染和交叉污染的發(fā)生，并保證藥品生產(chǎn)的質(zhì)量、成本和生產(chǎn)效率的管理需要。建立完善的設(shè)備管理系統(tǒng)保證設(shè)備的選型選型，通過完整的驗證流程驗證流程保證設(shè)備的性能滿足預(yù)期要求性能滿足預(yù)期要求，在使用中通過必要的校準(zhǔn)、清潔、維護手段校準(zhǔn)、清潔、維護手段，保證設(shè)備的有效運行有效運行，并通過生產(chǎn)過程控制、預(yù)防維修、效驗、再驗證等方式維持驗證狀態(tài)維持驗證狀態(tài)。從設(shè)備選型、采購到設(shè)備報廢的全過程叫設(shè)備生命周期管理設(shè)備生命周期管理。潔凈空調(diào)系統(tǒng)1、潔凈區(qū)的潔凈級別和檢測要求；2、潔凈室內(nèi)表面的考慮；3、日常監(jiān)控項目及頻次。制藥用水系統(tǒng)1、按

10、照防止微生物、化學(xué)或物理污染的工藝進行水的生產(chǎn)、儲存及輸送分配；2、對系統(tǒng)的使用及任何計劃外的維護或改裝工作都需事先征得QA部門的批準(zhǔn)；3、應(yīng)對制藥用水及原水進行定期監(jiān)測。批次管理批的定義：經(jīng)一個或若干個加工過程生產(chǎn)的、具有與其均以質(zhì)量和特性的一定數(shù)量的原輔料、包裝材料或成品。批號的定義:用于識別一個特定批的具有唯一性的數(shù)字和（或）字母的組合。批號編制以簡單識別為原則，確保生產(chǎn)批次的追溯性和唯一性追溯性和唯一性。非無菌固體、半固體制劑在成型或分裝前使用同一臺混合設(shè)備一次混合量所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。(如果使用多臺壓片機、填充機、包衣機等如果使用多臺壓片機、填充機、包衣機等設(shè)備的，應(yīng)經(jīng)驗證卻有同

11、一性能，可視為同一設(shè)備設(shè)備的，應(yīng)經(jīng)驗證卻有同一性能，可視為同一設(shè)備）。非無菌液體制劑以灌裝前經(jīng)最后混合的藥液灌裝前經(jīng)最后混合的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。批號應(yīng)明確標(biāo)準(zhǔn)于批記錄的每一頁以及藥品的標(biāo)簽及包裝物批記錄的每一頁以及藥品的標(biāo)簽及包裝物上。為了防止藥品生產(chǎn)中不同批號、品種、規(guī)格之間的污染和交叉污染，各生產(chǎn)工序在生產(chǎn)結(jié)束、更換品種及規(guī)格或換批號前生產(chǎn)結(jié)束、更換品種及規(guī)格或換批號前，應(yīng)徹底清理及檢查作業(yè)場所。有效的清場管理程序，可以防止混藥事故的發(fā)生。清場分為大清場和小清場大清場和小清場，大清場是指換品種時或者連續(xù)生產(chǎn)一定批次后進行的清場（全清潔、目視檢查、更換標(biāo)示全清潔、目視檢查、更換標(biāo)示

12、），小清場是指同品種生產(chǎn)的批間清場和生產(chǎn)完工后的每日清場（表面清潔、目視檢查表面清潔、目視檢查）。調(diào)換品種時、規(guī)格時，必須對原料、輔料、包裝材料、標(biāo)簽、說明書等的領(lǐng)用數(shù)、使用數(shù)和剩余數(shù)認(rèn)真核對，核對無誤后認(rèn)真填寫記錄，對不再使用的原料、輔料、包裝材料、標(biāo)簽、說明書要及時清場，返回庫里。對印有批號的標(biāo)簽、包裝材料不得涂改使用，應(yīng)由專人負(fù)責(zé)及時銷毀，并做好記錄。生產(chǎn)工藝規(guī)程：規(guī)定為生產(chǎn)一定數(shù)量成品所需起始原輔料和包裝材料的數(shù)量，以及工藝、加工說明、 注意事項、包括生產(chǎn)過程中控制的一個或一一個或一套文件套文件。 其內(nèi)容至少包括：品名、劑型、處方，生產(chǎn)工藝及包裝的操作要求，物料、中間產(chǎn)品 、成品的質(zhì)量

13、標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)參數(shù)及貯存注意事項，物料平衡的計算方法，成品容器、包裝材料的要求等。生產(chǎn)工藝是由國家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的， 企業(yè)應(yīng)按照品種申報和國家局批件制定生產(chǎn)工藝規(guī)程，工藝規(guī)程的修訂應(yīng)按規(guī)定辦理審 批手續(xù)。它是企業(yè)的“生產(chǎn)大法生產(chǎn)大法”。 根據(jù)驗證根據(jù)驗證制訂的操作法和操作SOP要具體， 可操作性強并符合生產(chǎn)實際，縮小規(guī)?；a(chǎn)和試驗、試生產(chǎn)之間的差距批生產(chǎn)記錄是指一個批次的待包裝品或成品的所有生產(chǎn)記錄。批生產(chǎn)記錄能提供該批產(chǎn)品的生產(chǎn)歷史，以及與質(zhì)量有關(guān)的情況。第一百六十八條每種藥品的每個生產(chǎn)批量每種藥品的每個生產(chǎn)批量均應(yīng)當(dāng)有經(jīng)企業(yè)批準(zhǔn)的工藝規(guī)程，不同藥品規(guī)格的每種包裝形式均應(yīng)當(dāng)有各自的包裝操

14、作要求。工藝規(guī)程的制定應(yīng)當(dāng)以注冊批準(zhǔn)的工藝注冊批準(zhǔn)的工藝為依據(jù)。第一百六十九條工藝規(guī)程不得任意更改。第一百七十二條批生產(chǎn)記錄應(yīng)當(dāng)依據(jù)現(xiàn)行批準(zhǔn)的工藝規(guī)程依據(jù)現(xiàn)行批準(zhǔn)的工藝規(guī)程的相關(guān)內(nèi)容制定。記錄的設(shè)計應(yīng)當(dāng)避免填寫差錯。批生產(chǎn)記錄的每一頁每一頁應(yīng)當(dāng)標(biāo)注產(chǎn)品的名稱、規(guī)格和批號。1、開工準(zhǔn)備開工準(zhǔn)備生產(chǎn)前應(yīng)確認(rèn)無上次生產(chǎn)遺留物： 生產(chǎn)前檢查生產(chǎn)現(xiàn)場，按規(guī)定清潔。 有清場合格證 有設(shè)備完好證 計量器具在檢測效期內(nèi)，有檢測合格證。2、物料準(zhǔn)備物料準(zhǔn)備藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010版）第一百一十七條規(guī)定：用于同一批藥品生產(chǎn)的所有配料應(yīng)當(dāng)集中存放，并作好標(biāo)示。按批生產(chǎn)指令開具限額領(lǐng)料單由車間開具需料送料單，由

15、倉庫配送物料。3、 稱量過程管理稱量過程管理嚴(yán)格執(zhí)行有關(guān)操作的SOP，獨立操作， 獨立復(fù)核，分別簽名。確認(rèn)物料與生產(chǎn)指令及操作記錄一致，無誤。確認(rèn)物料有質(zhì)量部門檢驗合格證。確認(rèn)稱量的數(shù)量與生產(chǎn)指令及操作記錄一致。確認(rèn)盛裝的容器標(biāo)記齊全，無誤。第二百零四條包裝操作前包裝操作前，還應(yīng)當(dāng)檢查檢查所領(lǐng)用的包裝材料正確無誤，核對待包裝產(chǎn)品和所用包裝材料的名稱、規(guī)格、數(shù)量、質(zhì)量狀態(tài)，且與工藝規(guī)程相符。第二百零五條每一包裝操作場所場所或包裝生產(chǎn)線，應(yīng)當(dāng)有標(biāo)識標(biāo)識標(biāo)明包裝中的產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號和批量的生產(chǎn)狀態(tài)。第二百零六條有數(shù)條包裝線同時進行包裝時，應(yīng)當(dāng)采取隔離隔離或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。

16、第二百零八條產(chǎn)品分裝、封口后應(yīng)當(dāng)及時貼簽及時貼簽。未能及時貼簽時，應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)的操作規(guī)程操作，避免發(fā)生混淆或貼錯標(biāo)簽等差錯。 第二百零九條單獨打印或包裝過程中在線打印的信打印的信息（如產(chǎn)品批號或有效期）均應(yīng)當(dāng)進行檢查檢查，確保其正確無誤，并予以記錄。如手工打印，應(yīng)當(dāng)增加檢查頻次。第二百一十四條因包裝過程產(chǎn)生異常情況異常情況而需要重新包裝產(chǎn)品的，必須經(jīng)專門檢查、調(diào)查并由指定人員批準(zhǔn)批準(zhǔn)。重新包裝應(yīng)當(dāng)有詳細(xì)記錄。第二百一十五條在物料平衡檢查物料平衡檢查中，發(fā)現(xiàn)待包裝產(chǎn)品、印刷包裝材料以及成品數(shù)量有顯著差異時，應(yīng)當(dāng)進行調(diào)查，未得出結(jié)論前，成品不得放行。第二百一十六條包裝結(jié)束時，已打印批號的剩余包裝材

17、料應(yīng)當(dāng)由專人負(fù)責(zé)全部計數(shù)銷毀計數(shù)銷毀，并有記錄。如將未打印批號的印刷包裝材料退庫，應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程執(zhí)行。第一百九十七條生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：（一）在分隔的區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)不同品種的藥品；（二）采用階段性生產(chǎn)方式；不同品種、規(guī)格的制劑生產(chǎn)和包裝不得在同一室內(nèi)進行。品種、規(guī)格相同，而批號不同的產(chǎn)品在同一室內(nèi)進行生產(chǎn)或包裝操作中，必須采取有效的隔離措施。各工序要嚴(yán)格執(zhí)行衛(wèi)生管理規(guī)程和清 潔管理規(guī)程，及清場管理規(guī)程。清場A 物料（原輔料、半成品、包裝材料、成品、剩余材料等）B 生產(chǎn)指令、生產(chǎn)記錄等書面文字材料C生產(chǎn)中的各種狀態(tài)標(biāo)志a、生產(chǎn)狀態(tài)標(biāo)志：標(biāo)明正在生產(chǎn)的情況， 內(nèi)容包

18、括正在生產(chǎn)的品名、規(guī)格，批號等。b、生產(chǎn)設(shè)備狀態(tài)標(biāo)志c、容器狀態(tài)標(biāo)志d、衛(wèi)生狀態(tài)標(biāo)志：已清潔、已消毒、待清潔清潔衛(wèi)生工作進行物料平衡控制是避免或及時發(fā)現(xiàn)差錯與混藥的有效方法之一。在每個品種各關(guān)鍵生產(chǎn)工序的批生產(chǎn)記錄或者包轉(zhuǎn)該記錄都要明確規(guī)定物料平衡的計算方法，物料平衡應(yīng)符合設(shè)定的限度且其限度范圍應(yīng)經(jīng)過工藝驗證，超出范圍要進行偏差調(diào)查。概念：產(chǎn)品或物料的理論產(chǎn)量或理論用量與 實際產(chǎn)量或用量之間的比較，并適當(dāng)考慮可 允許的正常偏差。物料平衡=產(chǎn)品/物料即：實際產(chǎn)量（包括可以收集到的損耗量）/理論產(chǎn)量（理論用量）。作用：在每個關(guān)鍵工序計算收率并進行物料 平衡，不僅是在計算生產(chǎn)效能，更是避免或 及時發(fā)現(xiàn)差錯與混淆的最有效方法之一。 當(dāng)物料平衡的數(shù)值過高時