藥理學(xué)離子通道概論及鈣通道阻滯藥

1、溫州醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室溫州醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室 胡國(guó)新胡國(guó)新解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥：解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥：作用，機(jī)制作用，機(jī)制乙酰水楊酸：乙酰水楊酸：PKPK；作用應(yīng)用；不良反應(yīng)作用應(yīng)用；不良反應(yīng)對(duì)乙酰氨基酚對(duì)乙酰氨基酚撲熱息痛撲熱息痛消炎痛：消炎痛：強(qiáng)不良反應(yīng)多重；強(qiáng)不良反應(yīng)多重；布洛芬布洛芬；雙氯芬酸雙氯芬酸吡羅昔康和美洛昔康吡羅昔康和美洛昔康；保泰松及羥基保泰松；保泰松及羥基保泰松塞來(lái)昔布塞來(lái)昔布；羅非昔布羅非昔布；尼美舒利尼美舒利秋水仙堿；丙磺舒；別嘌呤秋水仙堿；丙磺舒；別嘌呤1955 Hodgkin和keens提出 “ 通道 ” 的概念1949 Cole和Marmont設(shè)計(jì)電壓鉗技術(shù)H-H模型196

2、3年諾貝爾醫(yī)學(xué)/生理學(xué)獎(jiǎng)1976 Neher和Sakmann建立膜片鉗技術(shù)-1991年諾貝爾生物學(xué)獎(jiǎng)膜片鉗技術(shù)與基因克隆技術(shù)等的結(jié)合探頭探頭計(jì)算機(jī)計(jì)算機(jī)模數(shù)轉(zhuǎn)換模數(shù)轉(zhuǎn)換膜片鉗放大器膜片鉗放大器樣品池樣品池單細(xì)胞單細(xì)胞離子通道離子通道 孔道孔道 ( (pore) pore) 特性特性門控門控 ( (gating)gating)特性特性特征特征 電壓依賴性電壓依賴性 激活速度激活速度lmslms, ,失活失活10ms10ms根據(jù)對(duì)根據(jù)對(duì)阻斷劑阻斷劑河豚河豚L型 (long-lasting) 也稱為長(zhǎng)程型慢通道 , 作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、激活電壓高、電導(dǎo)較大 , 是細(xì)胞興奮時(shí)外鈣內(nèi)流的最主要途徑 T型 (

3、transient type) 心臟傳導(dǎo)組織 , 激活電壓低、且迅速失活、對(duì)調(diào)節(jié)心臟的自律性有一定的作用 N型 (neuronal type 存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元和突觸部位,與神經(jīng)遞質(zhì)的釋放及神經(jīng)終端去極化過(guò)程有關(guān)P型 (pukinje type 最初發(fā)現(xiàn)于小腦的浦氏細(xì)胞中,分布于大腦Q型 存在于小腦顆粒細(xì)胞、海馬三角細(xì)胞和脊髓中間神經(jīng)元R型 存在于神經(jīng)細(xì)胞功能功能在興奮性細(xì)胞為穩(wěn)定膜電位和抑制動(dòng)在興奮性細(xì)胞為穩(wěn)定膜電位和抑制動(dòng) 作電位的產(chǎn)生。在肥大細(xì)胞等非興奮性細(xì)胞作電位的產(chǎn)生。在肥大細(xì)胞等非興奮性細(xì)胞維持其負(fù)的膜電位維持其負(fù)的膜電位 , , 為膜外為膜外 CaCa2+2+ 進(jìn)入細(xì)胞進(jìn)

4、入細(xì)胞內(nèi)提供驅(qū)動(dòng)力內(nèi)提供驅(qū)動(dòng)力CaCa2 2、NaNa、ClCl通道等通道的開放頻率下降通道等通道的開放頻率下降吡那地爾吡那地爾 米諾地爾米諾地爾尼可地爾尼可地爾 心肌 平滑肌 腺體 遞質(zhì) 基因 選擇性鈣通道阻滯劑選擇性鈣通道阻滯劑苯烷胺類：苯烷胺類：維拉維拉帕米帕米, ,加洛加洛帕米帕米, ,噻噻帕米帕米雙氫吡啶類：雙氫吡啶類：硝苯硝苯地平地平, ,氨氯氨氯地平地平, ,尼莫尼莫地平地平 地爾硫卓類：地爾硫卓類：地爾硫卓地爾硫卓非選擇性鈣通道阻滯劑非選擇性鈣通道阻滯劑氟桂利嗪類：氟桂利嗪類：氟桂利嗪氟桂利嗪普尼拉明類：普尼拉明類：普尼拉明普尼拉明 其它類：其它類：哌克昔林哌克昔林I I 類選

5、擇性作用于類選擇性作用于L L型鈣通道的藥物型鈣通道的藥物, ,根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn), ,又分為又分為4 4亞類亞類: : IaIa類類 二氫二氫吡啶吡啶類類 IbIb類類 地爾硫地爾硫卓卓類類 IcIc類類 苯烷胺類苯烷胺類 IdId類類 粉防己堿粉防己堿 類選擇性地作用于其他電壓依賴性鈣通道的藥物類選擇性地作用于其他電壓依賴性鈣通道的藥物： ( (l)l)作用于作用于 T T型鈣通道型鈣通道: : 米貝地爾米貝地爾 、苯妥英苯妥英鈉鈉 (2) (2)作用于作用于 N N型鈣通道型鈣通道: : 海蝸牛毒素（海蝸牛毒素（conotoxinconotoxin） (3) (3)作用

6、于作用于 P P型鈣通道型鈣通道: : 某些蜘蛛毒素。某些蜘蛛毒素。類非選擇性鈣通道調(diào)節(jié)藥類非選擇性鈣通道調(diào)節(jié)藥： 主要有雙苯主要有雙苯烷胺烷胺及普尼拉明及普尼拉明、芐芐普地爾普地爾 、卡羅維林卡羅維林 和氟桂利和氟桂利嗪嗪等。等。I I 第一代鈣通道阻滯藥第一代鈣通道阻滯藥: : 自自維拉帕米、硝苯地平、地爾硫維拉帕米、硝苯地平、地爾硫卓卓問(wèn)世以來(lái)問(wèn)世以來(lái), ,立即立即成為一線的心血管藥物成為一線的心血管藥物, ,其療效穩(wěn)定其療效穩(wěn)定, ,不良反應(yīng)少不良反應(yīng)少，但同但同時(shí)也存在穩(wěn)定性差的缺點(diǎn)時(shí)也存在穩(wěn)定性差的缺點(diǎn), ,硝苯地平尤為突出。硝苯地平尤為突出。第二代鈣通道阻滯藥第二代鈣通道阻滯藥:

7、 : 該類藥物具有該類藥物具有高度的血管選擇性高度的血管選擇性、性質(zhì)穩(wěn)定、療效、性質(zhì)穩(wěn)定、療效確切等特點(diǎn)。代表藥物有確切等特點(diǎn)。代表藥物有非洛地平非洛地平、尼莫地平、尼群地尼莫地平、尼群地平、尼卡地平平、尼卡地平等。等。 第三代鈣通道阻滯藥第三代鈣通道阻滯藥: : 該類藥物除了具有該類藥物除了具有高度的血管選擇性外高度的血管選擇性外, ,兼具半衰兼具半衰期長(zhǎng)、作用持久的特點(diǎn)。代表藥物有期長(zhǎng)、作用持久的特點(diǎn)。代表藥物有普尼地平普尼地平、氨氯地氨氯地平及平及芐芐普地爾等。普地爾等。 維拉帕米維拉帕米 與激活態(tài)與激活態(tài)的通道結(jié)合，降低的通道結(jié)合，降低開放頻率，具有頻開放頻率，具有頻率依賴性。率依賴性

8、。硝苯地平硝苯地平 與失活態(tài)與失活態(tài)結(jié)合，延長(zhǎng)失活恢結(jié)合，延長(zhǎng)失活恢復(fù)時(shí)間，使用依賴復(fù)時(shí)間，使用依賴性小，但電壓依賴性小，但電壓依賴性大。性大。激活門激活門失活門失活門2 對(duì)心臟作用對(duì)心臟作用 1 1）負(fù)性肌力作用：負(fù)性肌力作用：鈣通道阻滯劑使心肌興奮鈣通道阻滯劑使心肌興奮- -收縮脫收縮脫偶聯(lián)偶聯(lián), ,明顯降低心肌收縮性明顯降低心肌收縮性, ,但但Nifedipine Nifedipine 反射性興反射性興奮交感神經(jīng)，可部分抵消其奮交感神經(jīng)，可部分抵消其負(fù)性肌力負(fù)性肌力作用作用 2 2）負(fù)性頻率：負(fù)性頻率：降低竇房結(jié)、房室結(jié)等慢反應(yīng)細(xì)胞的降低竇房結(jié)、房室結(jié)等慢反應(yīng)細(xì)胞的自律性自律性 3 3）

9、負(fù)性傳導(dǎo)：負(fù)性傳導(dǎo)：降低竇房結(jié)、房室結(jié)的降低竇房結(jié)、房室結(jié)的0 0相相VmaxVmax、APDAPD及傳導(dǎo)及傳導(dǎo) 4 4）抑制心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子超負(fù)荷，抑制細(xì)胞凋亡及抑制心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子超負(fù)荷，抑制細(xì)胞凋亡及壞死，起到心肌保護(hù)作用：壞死，起到心肌保護(hù)作用：如心肌缺血如心肌缺血2對(duì)平滑肌的作用對(duì)平滑肌的作用 1 1）血管平滑肌血管平滑肌：明顯舒張血管明顯舒張血管, ,主要舒張動(dòng)脈主要舒張動(dòng)脈, ,以以冠狀血管較為敏感冠狀血管較為敏感，增加冠脈流量及側(cè)支循環(huán)量增加冠脈流量及側(cè)支循環(huán)量, ,治治療心絞痛有效療心絞痛有效，也舒張腦、腎、腸系膜及肢體血管，也舒張腦、腎、腸系膜及肢體血管，用于治療腦血管和周

10、圍血管痙攣性疾病用于治療腦血管和周圍血管痙攣性疾病。 2 2）其他平滑肌其他平滑肌: : 對(duì)對(duì)支氣管平滑肌支氣管平滑肌的松弛作用較為的松弛作用較為明顯明顯 , , 較大劑量也能較大劑量也能松弛胃腸道松弛胃腸道、輸尿管輸尿管及及子宮子宮平平滑肌滑肌 NifedipineDiltiazemV erapam il冠冠 脈脈 張張 力力 冠冠 脈脈 流流 量量+ + + + +擴(kuò)擴(kuò) 張張 外外 周周 血血 管管+ + + +心心 率率0， + +收收 縮縮 力力0， +0， 0， 房房 室室 結(jié)結(jié) 傳傳 導(dǎo)導(dǎo)0房房 室室 結(jié)結(jié)ERP02抗動(dòng)脈粥樣硬化作用 （1 1）減少內(nèi)鈣）減少內(nèi)鈣（2 2）抑制平滑

11、肌增生）抑制平滑肌增生（3 3）抑制脂質(zhì)過(guò)氧化）抑制脂質(zhì)過(guò)氧化（4 4）降低膽固醇水平）降低膽固醇水平2對(duì)紅細(xì)胞和血小板的影響 （1 1）增加紅細(xì)胞的）增加紅細(xì)胞的變形能力，降低血液粘滯度，變形能力，降低血液粘滯度，膜穩(wěn)定作用（膜穩(wěn)定作用（2 2）抑制血?。┮种蒲“寰奂寰奂?對(duì)腎功能的保護(hù)作用首關(guān)消除明顯，生物利用度低其中以首關(guān)消除明顯，生物利用度低其中以氨氯氨氯地平地平生物利用度最高生物利用度最高維拉帕米維拉帕米為肝為肝P P450 450 的的強(qiáng)抑制劑強(qiáng)抑制劑，與許多藥物間存在著相互作用與許多藥物間存在著相互作用2高血壓 可用于輕、中、重度高血壓及高血壓危象的治療，高血壓合并冠心病者用

12、硝苯地平，伴腦血管病用尼莫地平；伴心律失常用維拉帕米。應(yīng)合用2心絞痛2穩(wěn)定型心絞痛：三代均可用。2不穩(wěn)定型心絞痛：維拉帕米和地爾硫卓可用，硝苯地平不宜單用，宜與普萘洛爾合用。2變異型心絞痛：硝苯地平是治療的首選藥。2心律失常 治療陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速及后除極、觸發(fā)活動(dòng)所致的心律失常；還可治療房顫和房撲，有效地拮抗洋地黃所致的心律失常，由于冠狀動(dòng)脈痙攣所致的室性心動(dòng)過(guò)速和室顫。硝苯地平具有反射性加速心率的作用，因此不用于治療心律失常2腦血管疾病 尼莫地平、氟桂嗪等治療短暫性腦缺血、腦栓塞及腦血管痙攣2其他 肥厚性心肌病、慢性心功能不全、外周血管痙攣、支氣管哮喘、偏頭痛，常用硝苯地平、尼莫地平。較少，可引起房室傳導(dǎo)阻滯及低血壓、皮疹、頭痛、面部潮紅等腦血管疾病 硝苯地平控釋劑硝苯地平控釋劑(control-release (