內(nèi)質網(wǎng)應激與疾病

1、內(nèi)質網(wǎng)應激與疾病 1、什么是內(nèi)質網(wǎng)應激 2、與內(nèi)質網(wǎng)應激相關的疾病 3、內(nèi)質網(wǎng)應激的前景主要內(nèi)容內(nèi)質網(wǎng)應激介紹： 內(nèi)質網(wǎng)是具有重要生理功能的細胞器，是真核細胞蛋白質合成、鈣離子貯存以及脂質生成的主要場所。內(nèi)質網(wǎng)的功能狀態(tài)對蛋白質的折疊、成熟及轉運至關重要。細胞穩(wěn)態(tài)改變可以干擾內(nèi)質網(wǎng)功能而引起內(nèi)質網(wǎng)應激(endoplasmic reticulum stress, ERS)。內(nèi)質網(wǎng)應激 定義：內(nèi)質網(wǎng)應激是內(nèi)質網(wǎng)功能紊亂時，定義：內(nèi)質網(wǎng)應激是內(nèi)質網(wǎng)功能紊亂時，蛋白質出現(xiàn)錯誤折疊并與未折疊蛋白在腔蛋白質出現(xiàn)錯誤折疊并與未折疊蛋白在腔內(nèi)聚集，以及鈣平衡紊亂的狀態(tài)。內(nèi)聚集，以及鈣平衡紊亂的狀態(tài)。 信號通路

2、：內(nèi)質網(wǎng)應激主要包括三條信號信號通路：內(nèi)質網(wǎng)應激主要包括三條信號通路：通路：(1)非折疊蛋白反應；非折疊蛋白反應；(2)內(nèi)質網(wǎng)超負內(nèi)質網(wǎng)超負荷反應；荷反應；(3)固醇級聯(lián)反應。而非折疊蛋白固醇級聯(lián)反應。而非折疊蛋白反應是其中研究較多的信號通路，其最終反應是其中研究較多的信號通路，其最終目的是通過減少蛋白質合成，促使蛋白質目的是通過減少蛋白質合成，促使蛋白質降解和增加分子伴侶合成幫助蛋白質正確降解和增加分子伴侶合成幫助蛋白質正確折疊，使細胞的壓力減輕。當應激超過適折疊，使細胞的壓力減輕。當應激超過適應能力時可損害細胞功能，引起細胞凋亡。應能力時可損害細胞功能，引起細胞凋亡。內(nèi)質網(wǎng)應激 發(fā)生機制：

3、在真核細胞內(nèi)質網(wǎng)膜上有三種膜相關蛋白：肌醇依賴酶1(inositol requiring enzyme 1,IRE1 )、RNA依賴的蛋白激酶樣激酶(PKR-like eukaryotic initiation factor 2 kinase, PEPK)和活化轉錄因子6(activating transcription factor 6,ATF6)。生理狀態(tài)時，這三種蛋白與免疫球蛋白重鏈結合蛋白(immunoglobulin heavy chain binding protein, BIP)結合。發(fā)生應激時，大量的非折疊蛋白與錯誤折疊蛋白在內(nèi)質網(wǎng)腔積聚，BIP轉而與上述蛋白結合，導致IRE1

4、、PERK和ATF6的活化，應激通路激活。內(nèi)質網(wǎng)應激 發(fā)生機制：發(fā)生機制：IRE1與BIP分離后發(fā)生自我磷酸化及寡聚化，活化后的IRE1剪接X盒結合蛋白1(X-box binding protein 1,XBP1)mRNA產(chǎn)生有活性的XBP1s。XBP1s翻譯后作為轉錄因子進入細胞核內(nèi)參與分子伴侶、內(nèi)質網(wǎng)相關蛋白、磷脂的合成及其他相關蛋白的降解和分泌。PERK的活化過程與IRE1類似，PERK活化后可催化真核起始因子2(eukaryotic initiation factor 2,eIF2)第51位絲氨酸磷酸化，引起活化轉錄因子4的表達上調?；罨D錄因子4可以調控氨基酸代謝、細胞氧化還原、抗應

5、激反應及CCAAT增強子結合蛋白同源蛋白(C/EBP homologous protein, CHOP)的轉錄。應激狀態(tài)下，內(nèi)質網(wǎng)膜上ATF6的N端被剪切，ATF6轉移至高爾基體，經(jīng)過水解酶S1P及S2P水解后成為具有活性的轉錄因子。ATF6在細胞核內(nèi)與三種順式作用元件：內(nèi)質網(wǎng)應激反應元件、非折疊蛋白反應元件及內(nèi)質網(wǎng)應激反應元件結合，誘導包括CHOP在內(nèi)的基因的表達。 相關疾病 研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)質網(wǎng)應激是慢性代謝疾病的重要標志，也是連接免疫系統(tǒng)與代謝系統(tǒng)的橋梁。代謝系統(tǒng)的細胞作為合成代謝活躍的細胞，具有高度發(fā)達的內(nèi)質網(wǎng)。內(nèi)質網(wǎng)被視為“代謝感受器”，與內(nèi)分泌網(wǎng)絡建立了廣泛而密切的聯(lián)系。在營養(yǎng)過剩狀態(tài)

6、下，內(nèi)質網(wǎng)發(fā)生應激，成為觸發(fā)代謝疾病的重要因素。下面主要從炎癥和細胞凋亡的角度闡述內(nèi)質網(wǎng)應激的致病機制。 相關疾病 一、內(nèi)質網(wǎng)應激與炎癥 在炎癥反應中，內(nèi)質網(wǎng)應激涉及C-jun氨基末端激酶(JNK)和NF-B兩條炎癥信號通路： (1)JNK信號轉導通路為絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路中的一條重要分支，在細胞增殖、生存、死亡及DNA修復代謝中起重要調控作用。缺乏IRE1時，多西紫杉醇誘導的JMK及其下游靶蛋白的活化受到明顯抑制，表明IRE1可能在JNK的上游起調控作用。而鈣離子發(fā)生平穩(wěn)紊亂而誘導PERK活化時發(fā)現(xiàn)，即刻早期基因家族中C-jun基因顯示出PERK依賴性表達的特征。 (2)IRE

7、1、PERK及ATF6均可激活NF-B信號通路，NF-B是由一系列DNA結合蛋白因子組成，與促炎因子的轉錄密切相關，介導細胞的黏附、免疫及促炎反應等。NF-B的活化需要IRE1與接頭蛋白腫瘤壞死因子受體相關因子2等形成復合體，以小干擾RNA(siRNA)阻斷IRE1活性可以抑制腫瘤壞死因子的表達。此外，ATF6siRNA處理可抑制蛋白激酶B(Akt)磷酸化，Akt磷酸化位于NF-B的上游，表明ATF6可通過AktNF-B信號通路激活炎癥反應。 相關疾病 二、內(nèi)質網(wǎng)應激與細胞凋亡 在細胞凋亡過程中，內(nèi)質網(wǎng)應激介導凋亡主要通過三條途徑： (1)CHOP：CHOP可由非折疊蛋白反應中與通路誘導而表達

8、增強，其下游靶基因包括果蠅同源蛋3、內(nèi)質網(wǎng)氧化酶1等，它們又分別通過Akt和三磷酸肌醇受體途徑增加促凋亡及氧化蛋白產(chǎn)物，誘導細胞凋亡； (2)JNK：JNK可以磷酸化B細胞淋巴瘤白血病2(Bcl-2)蛋白第56位蘇氨酸而使其喪失抗凋亡活性，并使細胞 內(nèi)活性氧簇、線粒體電位下降促細胞凋亡； (3)半胱天冬氨酸蛋白酶(Caspase)12：Caspase-12 可由IRE1通路激活，在凋亡陽性細胞中觀察到BIP、IRE1、Caspase-12及切割后的Caspase-12表達增加，Caspase-12可以通過細胞色素c非依賴性的途徑，激活Caspase-9，剪切前體Caspase-3誘導細胞凋亡。

9、 相關疾病 三、內(nèi)質網(wǎng)應激與2型糖尿病 2型糖尿病介紹：胰島素抵抗(insulin resistance, IR)即胰島素靶組織對胰島素的敏感性降低，通常指胰島素介導的葡萄糖利用率下降，是2型糖尿病的重要特征之一。在正常情況下，胰島素能夠激活肌肉、肝臟、脂肪組織中的胰島素信號通路，使其攝取葡萄糖并轉化為糖原或脂肪進行儲存，從而達到降低血糖的功能。但在2型糖尿病患者中，胰島素的這一重要功能受損，外周組織(如肌肉、肝臟、脂肪組織等) 對胰島素敏感性下降，從而直接導致2型糖尿病的發(fā)生。三、內(nèi)質網(wǎng)應激與2型糖尿病 傳遞途徑：目前已知胰島素與胰島素受體結合后主要通過兩條途徑將信號下傳至效應器，其中之一是

10、經(jīng)胰島素受體底物( insulin receptor substrates， IRS) 和磷脂酰肌醇-3-激酶( phosphoinositide-3-kinase，PI3K) 的代謝信號通路; 另一個通路是經(jīng)促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPK) 調節(jié)基因轉錄、細胞增殖的生長信號通路。 三、內(nèi)質網(wǎng)應激與2型糖尿病 發(fā)病機制：目前發(fā)現(xiàn)諸多因素均可通過影響兩條信號通路而導致肝臟、骨骼肌和脂肪組織的胰島素抵抗。隨著對內(nèi)質網(wǎng)應激認識的深入，近年來的研究發(fā)現(xiàn)ERS可通過影響上述兩條信號通路誘導肝臟、肌肉和脂肪組織的胰島素抵抗的形成，促進2型

11、糖尿病的發(fā)生。內(nèi)質網(wǎng)應激條件下，一些UPR介質能通過激活若干絲氨酸-蘇氨酸激酶，包括JNK和IKK，進一步導致IRE-1-TRAF2復合物的形成，間接促進了JNK的磷酸化和激活， JNK有促進胰島素受體底物絲氨酸的磷酸化和減弱Akt磷酸化的能力，從而抑制胰島素的信號轉導，最終促使炎癥細胞的表達和加重胰島素抵抗。相關疾病 四、內(nèi)質網(wǎng)應激與帕金森病 帕金森病(PD)是中老年常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病, 主要病理特征為選擇性黑質多巴胺能神經(jīng)元缺失及殘存神經(jīng)元呈A-突觸核蛋白和泛素染色陽性的胞漿內(nèi)Lew y小體形成。許多學者認為，ERS不僅可以啟動只有保護作用的未折疊蛋白反應(UPR)和ER相關降解

12、(ERAD), 還可以觸發(fā)ERS相關的細胞凋亡。錯誤折疊的A-突觸核蛋白的聚集為帕金森病(PD)發(fā)病機制的關鍵環(huán)節(jié)。目前已經(jīng)在PD兔子、小鼠和大鼠模型上發(fā)現(xiàn)ERS的存在，也有許多研究應用不同的細胞系和工具藥對PD的ERS進行了驗證和探討。在人多巴胺能神經(jīng)元SH-SY5Y上, Conn等使用MPTP后, 發(fā)現(xiàn)CHOP出現(xiàn)了升高, 而對照組中使用傳統(tǒng)上認為會造成線粒體損傷的魚藤酮和細胞氧化應激損傷的6-OHDA并沒有引起CHOP的明顯變化, 提示MPTP所造成的損傷可能與以前所發(fā)現(xiàn)的PD的病理生理機制即線粒體損傷和氧化應激相區(qū)別。內(nèi)質網(wǎng)應激應用前景 內(nèi)質網(wǎng)應激是把雙刃劍，它既是細胞維持穩(wěn)態(tài)的生存手

13、段，又是導致細胞功能受損甚至凋亡的重要因素，因此通過阻斷不恰當?shù)膬?nèi)質網(wǎng)應激防止或治療代謝性疾病成為研究的熱點。比如胰高血糖素樣肽1可以通過抑制CHOP通路及eIF2去磷酸化提高暴露于內(nèi)質網(wǎng)應激因子中的細胞細胞生存率。胰高血糖素樣肽1類似物Exendin-4可以通過增加BIP等的表達抵抗脂毒性造成的內(nèi)質網(wǎng)應激及凋亡，從而保護細胞，同時通過這一機制可以抑制肝脂肪變性，表明胰高血糖素樣肽1類似物通過抑制內(nèi)質網(wǎng)應激對非酒精性脂肪肝有保護作用。CHOP是內(nèi)質網(wǎng)應激誘導凋亡的重要蛋白，向肥胖小鼠注射CHOP siRNA后發(fā)現(xiàn)小鼠體重減輕，同時糖耐量改善，胰島素抵抗改善。目前內(nèi)質網(wǎng)應激中仍有許多機制尚不明確

14、，隨著方法的改進、研究的深入，內(nèi)質網(wǎng)應激學說將更為完善，有助于系統(tǒng)地揭示代謝疾病發(fā)生發(fā)展的分子機制，并為臨床提供更多的預防途徑及治療靶點。 參考文獻丁嬌; 馬向華; 沈捷;內(nèi)質網(wǎng)應激與代謝疾?。唤K醫(yī)藥2012年2月第38卷第3期 332-334劉雪巖; 楊萍;Ubiquilin在內(nèi)質網(wǎng)應激中的作用及相關蛋白 吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院心血管內(nèi)科 中國老年學雜志, Chinese Journal of Gerontology, 編輯部郵箱 2012年 01期 193-196鐘河江；楊天德；內(nèi)質網(wǎng)應激與免疫炎癥反應的研究進展；重慶醫(yī)學2012年1月第41卷第2期 201-203潘鳳英, 賈國強, 巴曉

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