粉液雙室袋產(chǎn)品技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)

1、 粉液雙室袋產(chǎn)品技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)（試行） 雙室袋（Dualchamberbag）包裝制劑是在普通塑料輸液袋的基礎(chǔ)上，采用特殊技術(shù)將其隔成兩個(gè)獨(dú)立的封閉腔室，兩室中分別封裝不同的藥物，臨用時(shí)在密閉腔室內(nèi)將兩室貫通，混勻后用于靜脈滴注的即配型輸液配制系統(tǒng)。 開(kāi)發(fā)雙室袋制劑的初衷是在應(yīng)急的非常規(guī)情況下，避免臨床輸液配制過(guò)程中的二次污染，方便臨床用藥。根據(jù)腔室中藥物的狀態(tài)，通常分為液液雙室袋和粉液雙室袋兩種類(lèi)型。 本技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)僅針對(duì)弱焊結(jié)構(gòu)的粉液雙室袋產(chǎn)品。1立題、規(guī)格及命名規(guī)則 粉液雙室袋產(chǎn)品的立題和規(guī)格設(shè)計(jì)應(yīng)符合國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局目前的相關(guān)要求，技術(shù)要求應(yīng)參照并符合化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求（

2、試行）（國(guó)食藥監(jiān)注20087號(hào)）。 液體室中配伍溶液應(yīng)符合粉體室中藥品法定說(shuō)明書(shū)的用法用量要求，以保證藥物粉末在溶解后的濃度與臨床使用時(shí)推薦的藥物濃度一致。不得使用說(shuō)明書(shū)以外的配伍溶液及體積。 粉液雙室袋產(chǎn)品的命名規(guī)則由國(guó)家藥典委員會(huì)另行制定。2藥品包裝容器（材料） 基本要求：粉液雙室袋產(chǎn)品應(yīng)采用獲得國(guó)家批準(zhǔn)的藥品包裝容器（材料）（以下簡(jiǎn)稱(chēng)包裝容器）。 在申報(bào)制劑時(shí)，需要提交以下資料：21包裝容器及其配件的注冊(cè)批件和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 應(yīng)提供包裝容器及其配件生產(chǎn)企業(yè)的營(yíng)業(yè)執(zhí)照和包裝容器的相關(guān)證明性文件。對(duì)于包裝容器中需要使用干燥劑、脫氧劑的情況，應(yīng)該將干燥劑、脫氧劑與包裝容器一并取得包裝容器的注冊(cè)證，包

3、裝容器中使用的干燥劑、脫氧劑的種類(lèi)和用量范圍應(yīng)符合包裝材料注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)提供包裝容器的規(guī)格尺寸與包裝藥品規(guī)格的關(guān)系。應(yīng)提供3批包裝容器樣品的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)。備注：對(duì)于采用弱焊結(jié)構(gòu)的雙室袋包裝容器，通常情況下質(zhì)量控制存在以下特點(diǎn)：（1）前提條件：應(yīng)符合國(guó)家藥品包裝容器標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)多層共擠輸液袋的通用要求，并在此基礎(chǔ)上針對(duì)雙室袋產(chǎn)品的特點(diǎn)增加質(zhì)控項(xiàng)目。（2）雙室袋的關(guān)鍵是可開(kāi)焊封在平常存放時(shí)嚴(yán)格隔離雙室，使用時(shí)在一定外力下打開(kāi)，使二室相通。雙室袋質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中需有與弱焊開(kāi)通力相關(guān)的檢查項(xiàng)目，以保證在生產(chǎn)、流通時(shí)有效隔離，不發(fā)生破裂、泄漏等情況，同時(shí)，又可保證在臨床使用時(shí)在較小壓力下即可開(kāi)通。應(yīng)提供申報(bào)產(chǎn)品的打開(kāi)方

4、式，并進(jìn)行相關(guān)驗(yàn)證。首先，產(chǎn)品弱焊區(qū)能打開(kāi)的力值范圍應(yīng)與使用者能力相適應(yīng)。同時(shí)運(yùn)輸、貯存過(guò)程中應(yīng)能避免打開(kāi)的風(fēng)險(xiǎn)，提供相應(yīng)的驗(yàn)證資料。為了保證弱焊開(kāi)通后，不會(huì)產(chǎn)生因弱焊而導(dǎo)致的微粒等異物，雙室袋質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中需有相應(yīng)的質(zhì)控指標(biāo)（如弱焊開(kāi)通前后溶液的微粒數(shù)量變化情況等），并建議提供開(kāi)通前后的檢查數(shù)據(jù)。應(yīng)提供弱焊部位打開(kāi)后的寬度和平整度，并與打開(kāi)前進(jìn)行比較。不得有明顯的凸起，以防止使用過(guò)程中不溶性微粒的增加。（3）普通塑料包裝材料（如聚丙烯軟袋）的某些理化性質(zhì)，如機(jī)械性能、透光、透水（蒸汽）性等，使其無(wú)法應(yīng)用于某些不穩(wěn)定藥物，應(yīng)選擇粉液雙室袋專(zhuān)用膜。目前，粉液雙室袋專(zhuān)用膜屬于新材料的范疇，因此需要對(duì)其

5、進(jìn)行全面的物理、化學(xué)等性能方面的考察，同時(shí)需要開(kāi)展相關(guān)的安全性（生物學(xué)和毒理學(xué)等）評(píng)價(jià)。對(duì)光、濕、氧氣等敏感的藥物，在采用雙室袋包裝時(shí)，可采用特殊的包裝材料，如粉體室外層（單側(cè)或雙側(cè)，采用單側(cè)透明阻隔膜包裝有助于對(duì)無(wú)菌灌裝粉末進(jìn)行目視檢查）覆鋁箔外袋、粉體室和外袋間使用干燥劑、脫氧劑或者其他技術(shù)，以達(dá)到遮光并防止水蒸氣穿透，并便于在生產(chǎn)、貯存及臨床使用時(shí)觀(guān)察粉體室藥物外觀(guān)等目的。為防止光線(xiàn)、水蒸氣、氧氣對(duì)粉體室的影響，通常應(yīng)在高阻隔材料外袋（如透明膜、鍍鋁雙向拉伸聚丙烯膜，BOPP膜或者鍍鋁的聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯膜，PET膜）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加對(duì)水蒸氣、氧氣的透過(guò)率以及遮光性能（對(duì)光敏感的藥品）等

6、檢查項(xiàng)目。（4）雙室袋包裝容器應(yīng)該能夠耐受制劑的滅菌條件，需注意包裝容器注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中適應(yīng)性溫度與制劑滅菌溫度的匹配性；同時(shí)雙室袋包裝容器應(yīng)有利于液體室滅菌干燥后粉體室的無(wú)菌分裝。22雙室袋所有包裝組件的信息應(yīng)提供雙室袋所有包裝組件的信息，如：膜材、接口、干燥劑、脫氧劑、阻隔膜等組件的材質(zhì)及來(lái)源；提供粉體室和阻隔包裝外袋之間獨(dú)立包裝的干燥劑、脫氧劑的材質(zhì)及來(lái)源；提供包裝組件中使用的添加劑、生產(chǎn)助劑等信息。23藥物與包裝容器的相容性研究對(duì)于液體室，可參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行注射劑與包裝容器的相容性試驗(yàn)。考慮到粉液雙室袋制劑所用配伍溶液多為氯化鈉注射液、葡萄糖注射液等常規(guī)注射液，如在包裝容器注冊(cè)時(shí)采用

7、上述注射劑進(jìn)行了相容性試驗(yàn)，可提供包裝容器注冊(cè)時(shí)所進(jìn)行的相應(yīng)試驗(yàn)數(shù)據(jù)予以替代。對(duì)于粉體室，因包材發(fā)生了很大的變化，應(yīng)通過(guò)系統(tǒng)、全面地研究證明所用包材確實(shí)與粉體室中的藥物無(wú)相互作用，包括采用經(jīng)充分驗(yàn)證的分析方法對(duì)提取物、浸出物等進(jìn)行分析與檢測(cè)，具體可參考國(guó)內(nèi)外相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則及文獻(xiàn)。長(zhǎng)期放置情況下，塑料容器中可能存在遷移進(jìn)入藥物的浸出物，浸出物有時(shí)甚至可能與藥物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)引入新的雜質(zhì)，影響藥物的質(zhì)量可控和安全有效，在進(jìn)行相容性研究時(shí)需重點(diǎn)關(guān)注包裝容器中遷移物質(zhì)對(duì)粉體質(zhì)量的影響，以及浸出物可能與藥物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)引入的新雜質(zhì)。對(duì)于弱焊開(kāi)通，粉液混合均勻成為一個(gè)整體后，應(yīng)參照化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝

8、材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（國(guó)食藥監(jiān)注2012267號(hào)），考察藥物與包裝容器的相容性。3處方工藝研究及工藝驗(yàn)證基本要求：雙室袋產(chǎn)品的無(wú)菌保障水平及產(chǎn)品質(zhì)量應(yīng)符合當(dāng)前對(duì)注射劑產(chǎn)品的基本要求且不得低于分別采用常規(guī)容器包裝的同產(chǎn)品。31原輔料對(duì)于采用雙室袋包裝的粉體原料藥，需要關(guān)注原料藥的流動(dòng)性、松密度等粉體學(xué)性質(zhì)以及包裝材料易產(chǎn)生靜電的性質(zhì)，在生產(chǎn)中采取相應(yīng)措施使其便于分裝。應(yīng)該注意，某些原料藥可采用溶媒結(jié)晶法和冷凍干燥法進(jìn)行精制，不同精制方法所得產(chǎn)品的質(zhì)量，如有關(guān)物質(zhì)、復(fù)溶性等存在差異，有些采用溶媒結(jié)晶法制得的原料藥復(fù)溶性較差，采用雙室袋包裝的粉末復(fù)溶性應(yīng)不得差于市售玻璃瓶包裝產(chǎn)品。32處方應(yīng)提

9、供單劑量處方、中試處方和商業(yè)批處方，自小試處方至中試處方直至放大處方的變化情況及其依據(jù)。應(yīng)參照化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則（國(guó)食藥監(jiān)注2005106號(hào)）的要求，提供藥物與配伍溶液的相容性研究資料。塑料輸液袋包裝的液體制劑通常存在一定程度的水蒸氣透過(guò)率，在長(zhǎng)期放置后，可能使液體室溶劑因揮發(fā)而減少，導(dǎo)致滲透壓升高并使粉體室藥物溶解后濃度增加，建議提供數(shù)據(jù)證實(shí)在處方中是否有必要對(duì)液體室的溶劑采用過(guò)量投料?？稍诟邷亍⒏邼?、光照、氧化的條件下，對(duì)原料藥及包裝材料中加或不加阻隔材料、干燥劑、脫氧劑等進(jìn)行影響因素試驗(yàn)，并根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果，確定該產(chǎn)品是否需要避光、充氮、采用阻隔包裝、在粉體室與外袋之間放置干燥

10、劑或脫氧劑等。對(duì)于需采用干燥劑、脫氧劑的情況，應(yīng)充分研究采用雙室袋包裝的必要性。如確有必要，應(yīng)結(jié)合包裝材料的阻隔性能對(duì)干燥效能和脫氧效能進(jìn)行考察，干燥劑、脫氧劑的種類(lèi)和具體用量應(yīng)根據(jù)包裝材料的阻隔性能以及藥物的穩(wěn)定性進(jìn)行篩選確定。33生產(chǎn)工藝應(yīng)提供商業(yè)化生產(chǎn)的詳細(xì)生產(chǎn)設(shè)備及產(chǎn)能、生產(chǎn)工藝、工藝參數(shù)等信息。弱焊結(jié)構(gòu)雙室袋制劑的關(guān)鍵生產(chǎn)步驟以及質(zhì)量控制要點(diǎn)如下：331制袋工藝對(duì)于即配型粉液雙室袋制劑，雙室袋弱焊（兩室室間的隔斷）是制袋工藝的關(guān)鍵步驟，需要根據(jù)膜材的特性，控制弱焊的溫度、壓力（上模及下模）以及時(shí)間。申報(bào)資料需提供上述關(guān)鍵工藝，以及在確定弱焊工藝條件時(shí)，所進(jìn)行的相關(guān)研究數(shù)據(jù)，包括不同弱

11、焊條件與開(kāi)通力的研究數(shù)據(jù)。另外需提供印刷的相關(guān)工藝、油墨的質(zhì)量要求以及組成成分等信息。332大容量注射液部分的滅菌及袋外表面干燥工藝大容量注射液部分應(yīng)采用濕熱滅菌法，對(duì)于該部分采用注射用水、氯化鈉注射液和葡萄糖注射液的情況，可參考國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心目前對(duì)糖鹽水類(lèi)注射液滅菌條件的相關(guān)技術(shù)要求，詳見(jiàn)該中心關(guān)于啟用糖鹽水類(lèi)注射液審評(píng)模版的事宜。袋表面干燥：應(yīng)提供詳細(xì)的干燥（包括冷卻）工藝和參數(shù)。對(duì)于采用無(wú)菌熱風(fēng)循環(huán)干燥工藝的情況，需要注意無(wú)菌空氣的質(zhì)控是否符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（藥品GMP）要求。提供干燥后粉體室的水分控制要求以及依據(jù)，以保證粉末充填后產(chǎn)品的質(zhì)量。備注：濕熱滅菌工

12、藝應(yīng)同時(shí)實(shí)現(xiàn)對(duì)產(chǎn)品滅菌和干燥（濕熱滅菌柜兼有滅菌和無(wú)菌干燥功能）的目的，滅菌柜應(yīng)為滅菌和干燥一體化設(shè)計(jì)，以保證干燥后粉體室的水分以及無(wú)菌狀態(tài)符合要求。滅菌過(guò)程中可能存在使袋外表面污染的因素，增加粉末灌裝過(guò)程中污染的可能性。如：（1）如果滅菌時(shí)爆袋，袋內(nèi)藥液混入滅菌介質(zhì)中，污染產(chǎn)品外表。（2）部分產(chǎn)品在進(jìn)入滅菌柜時(shí)外表可能被污染，如灌裝時(shí)藥液濺出，輸送設(shè)備潤(rùn)滑油泄漏等。（3）印字色粉經(jīng)過(guò)輸送及滅菌后可能脫落混入滅菌介質(zhì)中，污染產(chǎn)品外表。應(yīng)提供相應(yīng)的研究和驗(yàn)證數(shù)據(jù)，證實(shí)袋外表面在滅菌干燥過(guò)程中未受到污染。另外，在生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)有保護(hù)弱焊不發(fā)生變形開(kāi)裂以及液體室爆袋的控制方法、監(jiān)測(cè)手段，以及發(fā)生爆袋時(shí)

13、的處理方法。333滅菌后產(chǎn)品的傳遞滅菌干燥后產(chǎn)品需卸載并輸送至粉末分裝部位，必須通過(guò)配置A級(jí)層流保護(hù)下的自動(dòng)卸載設(shè)備和自動(dòng)傳輸裝置實(shí)現(xiàn)，以降低污染的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)提供在該過(guò)程中保證無(wú)菌的詳細(xì)操作要求。334粉末分裝粉液雙室袋產(chǎn)品中粉體室藥物對(duì)熱、濕多不穩(wěn)定，無(wú)菌灌裝的粉末吸濕較強(qiáng)且水分會(huì)影響藥物穩(wěn)定性，在生產(chǎn)過(guò)程中必須嚴(yán)格控制無(wú)菌混粉、灌裝區(qū)域內(nèi)的溫度、相對(duì)濕度和固體室袋內(nèi)的水分等，需提供相應(yīng)的控制條件及其依據(jù)。提供粉末分裝的詳細(xì)工藝，包括無(wú)菌分裝時(shí)液體室溶液的溫度控制要求、產(chǎn)品滅菌后至粉末分裝的間隔時(shí)間、粉體室袋內(nèi)的水分控制等數(shù)據(jù)，以及上述參數(shù)相應(yīng)的依據(jù)。某些對(duì)氧敏感的藥物，如果需要在直接接觸藥品

14、的包裝內(nèi)采用充氮工藝，需提供詳細(xì)的充氮工藝，并定時(shí)抽樣檢測(cè)氧氣濃度。粉末灌裝后到阻隔膜包裝的時(shí)間應(yīng)該嚴(yán)格控制。為了避免分裝時(shí)粉末飛揚(yáng)、塑料包材靜電因素等影響粉末分裝以及焊接，需說(shuō)明是否采用相應(yīng)的措施（如采用灌裝頭插入粉體室的分裝方式等）、研究數(shù)據(jù)及其依據(jù)。335阻隔包裝粉末分裝后，需根據(jù)藥物的性質(zhì)確定是否采用阻隔包裝，并提供相應(yīng)的依據(jù)。如采用阻隔包裝，需提供阻隔包裝的詳細(xì)生產(chǎn)工藝以及相應(yīng)的依據(jù)，如粉末分裝工藝、粉末分裝至阻隔包裝的時(shí)間間隔、阻隔包裝焊接溫度及其依據(jù)等，提供數(shù)據(jù)說(shuō)明阻隔包裝焊接工藝是否對(duì)直接接觸藥品包裝中的弱焊產(chǎn)生不良影響。提供阻隔包裝的密封性控制手段和/或檢測(cè)措施（如：在粉體室

15、與阻隔外袋之間可加入脫氧劑和干燥劑以除去氧氣和水分；在粉體室與阻隔外袋之間充入惰性氣體，灌封后便于檢測(cè)包裝的隔絕性能；對(duì)封口的熔封強(qiáng)度進(jìn)行控制等）、測(cè)定數(shù)據(jù)及其依據(jù)。對(duì)于使用脫氧劑和干燥劑的情況，應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明脫氧劑和干燥劑的包裝工藝，并提供相應(yīng)的研究數(shù)據(jù)。備注：在生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)需根據(jù)該類(lèi)產(chǎn)品的特點(diǎn)對(duì)生產(chǎn)工藝按藥品GMP要求進(jìn)行重點(diǎn)檢查和關(guān)注。34工藝驗(yàn)證由于產(chǎn)品涉及到大容量注射劑及無(wú)菌分裝兩部分，應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)以及藥品GMP要求，按相關(guān)要求分別提供濕熱滅菌和無(wú)菌分裝的生產(chǎn)工藝驗(yàn)證和滅菌工藝驗(yàn)證資料。需要注意的是，除了滿(mǎn)足液體部分的終端過(guò)度殺滅的無(wú)菌條件、粉體灌裝的無(wú)菌保障水平符合基本要求之外，粉

16、液雙室袋產(chǎn)品的生產(chǎn)與質(zhì)控關(guān)鍵點(diǎn)還有以下（但不是全部）特殊要求：（1）需對(duì)制袋灌裝設(shè)備及生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗(yàn)證，對(duì)封邊強(qiáng)度、弱焊的隔離和開(kāi)通效果及可靠性進(jìn)行驗(yàn)證。（2）濕熱滅菌工藝驗(yàn)證時(shí)需對(duì)粉體空室滅菌效果、滅菌后的干燥效果進(jìn)行驗(yàn)證。（3）在粉末分裝時(shí)，如果在直接接觸藥品的包裝內(nèi)采用充氮工藝，或者對(duì)塑料包材采用了除靜電措施，均應(yīng)提供相應(yīng)的驗(yàn)證資料。（4）提供阻隔包裝焊接工藝不影響弱焊的驗(yàn)證資料。（5）生產(chǎn)過(guò)程中，應(yīng)對(duì)不同階段的中間產(chǎn)品進(jìn)行檢漏，包括制袋的密封檢查、濕熱滅菌檢漏、阻隔包裝的密封檢查等，以此保證產(chǎn)品的密封性能，并提供相應(yīng)的驗(yàn)證數(shù)據(jù)。4質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)基本要求：應(yīng)符合目前對(duì)注射劑的質(zhì)量要求

17、，且應(yīng)參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則開(kāi)展研究。41質(zhì)量研究需根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)，按現(xiàn)行的技術(shù)要求，分別對(duì)固體粉末、溶液部分進(jìn)行質(zhì)量研究，提供3批中試以上規(guī)模（生產(chǎn)流程、設(shè)備的操作原理等應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)一致）樣品的質(zhì)量研究數(shù)據(jù)。對(duì)于固體粉末部分，應(yīng)進(jìn)行全面的質(zhì)量研究，如雜質(zhì)譜、pH值、溶液澄清度和顏色、水分、聚合物、含量等。無(wú)菌、細(xì)菌內(nèi)毒素可在混合后進(jìn)行考察。對(duì)于有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)，應(yīng)參照我國(guó)雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則以及當(dāng)前對(duì)雜質(zhì)研究的技術(shù)要求開(kāi)展研究工作。具體要求如下：結(jié)合所用原料藥的雜質(zhì)概況、制劑處方工藝、降解途徑研究結(jié)果和相關(guān)文獻(xiàn)資料（包括現(xiàn)行版歐洲藥典及美國(guó)藥典）對(duì)本品的雜質(zhì)譜進(jìn)行全面分析，明確各雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)與溯

18、源，有針對(duì)性地對(duì)降解產(chǎn)物進(jìn)行研究控制，并采用相應(yīng)的雜質(zhì)對(duì)照品對(duì)雜質(zhì)分析方法進(jìn)行系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證，以證明所用分析方法確實(shí)能有效地檢出相應(yīng)的雜質(zhì)；如國(guó)內(nèi)外藥典中已收載有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)，應(yīng)對(duì)其分析方法進(jìn)行比較，擇優(yōu)選用，并采用多種方法（如二極管陣列檢測(cè)、高效液相-質(zhì)譜法等）將樣品與原研制劑的雜質(zhì)譜進(jìn)行比較，對(duì)質(zhì)量研究與長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察中超過(guò)鑒定限度的雜質(zhì)進(jìn)行必要的定性研究，以證明其與原研廠(chǎng)產(chǎn)品中所含雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)是一致的，且雜質(zhì)含量不高于原研廠(chǎng)產(chǎn)品或符合現(xiàn)行藥典中最嚴(yán)格的要求。對(duì)于溶液部分，由于通常為注射用水、氯化鈉注射液或葡萄糖注射液，除無(wú)菌、細(xì)菌內(nèi)毒素檢查項(xiàng)以外，可按藥典標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量研究。另外，應(yīng)結(jié)

19、合臨床使用情況，對(duì)混合后的產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行研究。重點(diǎn)考察復(fù)溶時(shí)間、可見(jiàn)異物、不溶性微粒、pH值、滲透壓比、無(wú)菌、細(xì)菌內(nèi)毒素等檢查項(xiàng)。對(duì)于不溶性微粒檢測(cè)項(xiàng)，在符合中國(guó)藥典的基礎(chǔ)上，需根據(jù)多層共擠輸液膜（袋）的要求，重點(diǎn)關(guān)注和考察因弱焊開(kāi)通引入的5m的微粒，并參考多層共擠輸液膜（袋）的要求訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，制訂合理的限度。42質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)結(jié)合當(dāng)前的技術(shù)要求擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)通常包括三個(gè)部分：粉體室的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：通常應(yīng)包括酸堿度、溶液澄清度與顏色、水分、有關(guān)物質(zhì)、聚合物以及含量等關(guān)鍵檢查項(xiàng)目，不溶性微粒、可見(jiàn)異物、細(xì)菌內(nèi)毒素和無(wú)菌檢查項(xiàng)均在混合后進(jìn)行控制。對(duì)于有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)需按結(jié)構(gòu)已知的特定雜質(zhì)

20、、結(jié)構(gòu)未知的特定雜質(zhì)、非特定雜質(zhì)和總雜質(zhì)分別進(jìn)行限度控制，非特定雜質(zhì)的限度應(yīng)符合歐盟相關(guān)雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則中鑒定限度的要求。液體室藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：如果溶液部分為注射用水、氯化鈉注射液或葡萄糖注射液時(shí)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原則上應(yīng)不低于現(xiàn)行版中國(guó)藥典的要求，不溶性微粒、可見(jiàn)異物、細(xì)菌內(nèi)毒素和無(wú)菌檢查項(xiàng)均在混合后進(jìn)行控制。粉液混合后產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：通常應(yīng)包括可見(jiàn)異物、不溶性微粒、無(wú)菌、細(xì)菌內(nèi)毒素、pH值、滲透壓比等。對(duì)于不易溶解的產(chǎn)品，應(yīng)考慮將溶解時(shí)間訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。上述標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)經(jīng)省級(jí)藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)復(fù)核認(rèn)可。5穩(wěn)定性研究基本要求：需采用三批至少中試以上規(guī)模的樣品，對(duì)粉體室、液體室的內(nèi)容物分別進(jìn)行考察。雙室袋產(chǎn)品的

21、貯藏條件和有效期應(yīng)與已上市產(chǎn)品相當(dāng)，并應(yīng)考察近效期產(chǎn)品粉液混合后的穩(wěn)定性，以保證臨床使用中產(chǎn)品的質(zhì)量仍符合要求。51穩(wěn)定性考察指標(biāo)參考粉體室、液體室、粉液混合后產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行設(shè)置，對(duì)于粉液混合后產(chǎn)品，還需增加含量、有關(guān)物質(zhì)、聚合物等檢查項(xiàng)。建議在加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)?zāi)┢谠黾影牡牟糠挚疾祉?xiàng)目，如：外觀(guān)（包括是否發(fā)生脹袋）、抗跌落、透明度、密封性以及弱焊開(kāi)通力等。52穩(wěn)定性考察條件和項(xiàng)目加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)：參照化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第3號(hào)）的要求設(shè)置條件，分別對(duì)粉體室和液體室進(jìn)行考察。對(duì)于擬冷藏的制劑，也應(yīng)參照該指導(dǎo)原則設(shè)置試驗(yàn)條

22、件。由于粉體室內(nèi)藥物多對(duì)濕、熱、光不穩(wěn)定，而在干燥條件下則比較穩(wěn)定，因此粉體室部分多采用遮光和/或防止水蒸氣、氧氣穿透的高阻隔材料（如透明膜、鍍鋁BOPP膜或者鍍鋁PET膜）。如果高阻隔材料焊接出現(xiàn)剝落，則可能影響其阻隔性，進(jìn)而影響產(chǎn)品穩(wěn)定性。因此在加速和長(zhǎng)期試驗(yàn)時(shí)，需在高濕條件下對(duì)粉體室進(jìn)行考察。對(duì)于液體室，因配伍溶液對(duì)高濕條件并不敏感，且由于所用包裝容器為半透性材料，穩(wěn)定性試驗(yàn)時(shí)還需對(duì)潛在的失水性進(jìn)行考察，因此可在低濕條件下進(jìn)行考察，該部分內(nèi)容與糖鹽水類(lèi)注射液審評(píng)模版的要求一致（詳細(xì)內(nèi)容可參考國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心網(wǎng)站發(fā)布的關(guān)于啟用糖鹽水類(lèi)注射液審評(píng)模版的事宜）。具體情況如下表所示：試驗(yàn)條件粉體室液體室加速試驗(yàn)40±,2/75%±,5%RH+-40±,2/不超過(guò)（NMT）25%RH-+長(zhǎng)期試驗(yàn)25±,2/60%RH±,5%RH或30±,2/65%RH±,5%RH+-25±,2/40%RH±,5%RH或30±