警惕頭孢拉定導(dǎo)致血尿

1、警惕頭孢拉定導(dǎo)致血尿頭孢拉定（Cefradine），為第一代頭孢菌素，適用于敏感菌所致的急性咽炎、扁桃體炎、中耳炎、支氣管炎和肺炎等呼吸道感染、泌尿生殖道感染及皮膚軟組織感染等。一、國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)情況2005年9月，由于頭孢拉定引起血尿的病例報(bào)告日趨增多，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心（以下簡(jiǎn)稱“國(guó)家中心”）于第九期藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)中對(duì)頭孢拉定引起血尿相關(guān)安全性問(wèn)題進(jìn)行通報(bào)。（一）藥品不良反應(yīng)第九期信息通報(bào)時(shí)的情況1.通報(bào)時(shí)國(guó)家中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)情況截止到2005年6月30日，國(guó)家中心共收到有關(guān)頭孢拉定的不良反應(yīng)/事件報(bào)告1450余份，其中有關(guān)血尿的不良反應(yīng)/事件報(bào)告21

2、0余份，占14.50%。在血尿的不良反應(yīng)/事件報(bào)告中，注射用頭孢拉定200余份，占97.63，說(shuō)明靜脈給藥導(dǎo)致血尿的可能性更大；從報(bào)告上看，與藥物劑量、濃度、給藥速度有關(guān)；在年齡分布上，兒童占半數(shù)以上；發(fā)生血尿的同時(shí)，伴有部分腎外表現(xiàn)，如：皮疹、發(fā)熱、腰腹痛等；停藥后經(jīng)積極治療大多預(yù)后良好。2.WHO藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)情況（1975年-2005年）以“Cefradine”為檢索詞共檢索到不良反應(yīng)病例報(bào)告806例，涉及不良反應(yīng)1328例次，其中血尿16例次，占1.20%。（二）藥品不良反應(yīng)第九期信息通報(bào)后的情況通報(bào)發(fā)布后，國(guó)家中心仍陸續(xù)收到與頭孢拉定相關(guān)的病例報(bào)告。2005年7月2008

3、年8月期間，頭孢拉定的不良反應(yīng)/事件報(bào)告8620余份，其中有關(guān)血尿的不良反應(yīng)/事件報(bào)告914份，占10.60%。在血尿的不良反應(yīng)/事件報(bào)告中，注射用頭孢拉定845份，占92.50；在年齡分布上，14歲以下兒童占半數(shù)以上（55.36%）；頭孢拉定導(dǎo)致血尿的問(wèn)題依然突出。二、文獻(xiàn)報(bào)道情況（一）國(guó)內(nèi)報(bào)道的有關(guān)藥物性血尿文獻(xiàn)（19982003年）多篇1，從引起藥物性血尿患者的性別及年齡分布來(lái)看，所收集的280例病例中，男：女比例 3.06:1，3歲以內(nèi)小兒所占比例最高（39.64%）。從引起藥物性血尿的藥物種類來(lái)看，在涉及的50種中西藥中，抗生素為16種129例（占46.07%），其中以頭孢拉定最多8

4、2例（34.29%）。（二）臨床應(yīng)用中有關(guān)于頭孢拉定可引起一些較嚴(yán)重不良反應(yīng)的文獻(xiàn)報(bào)道2，呈逐年增多的趨勢(shì)。頭孢拉定的臨床不良反應(yīng)有精神異常、聽力減退、遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)、過(guò)敏性休克、藥物性血尿、藥物性溶血、尖端扭轉(zhuǎn)型室速、頻發(fā)室性早搏、急性心肌損傷及排尿困難10余種類型。（三）對(duì)中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（1996-2002年）中有關(guān)-內(nèi)酰胺類抗生素所致腎損害文獻(xiàn)的綜述和分析 3，-內(nèi)酰胺類抗生素所致的不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)多樣，其中以腎臟損害和過(guò)敏性休克較為嚴(yán)重。在選擇的數(shù)據(jù)庫(kù)中6年中共收集有關(guān)-內(nèi)酰胺類抗生素所致腎損害的文獻(xiàn)122篇，共計(jì)356例。其中頭孢拉定致腎損害發(fā)生率占居首位（76.81%）。在

5、所致腎損害的臨床類型中，藥物性血尿居首位（282/321），占全部病例的87.85%，其中頭孢拉定263例，占血尿病例的93.26%。詳見下表：表藥物例數(shù)構(gòu)成比（%）藥物例數(shù)構(gòu)成比（%）頭孢拉定26576.81頭孢氨芐30.87頭孢唑啉216.09頭孢噻肟30.87頭孢地嗪164.64哌拉西林+他唑巴坦20.58氨芐西林72.03頭孢呋辛20.58阿莫西林72.03甲氧西林10.29青霉素61.73頭孢克肟10.29頭孢曲松51.45頭孢克羅10.29頭孢哌酮41.16苯唑西林+哌拉西林10.29（四）檢索中國(guó)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（19802001年2月）及藥學(xué)文摘（19902000年）有關(guān)頭孢拉定

6、不良反應(yīng)的報(bào)道 4，結(jié)果在108例病例中，年齡12歲的有93例，占發(fā)生率的86.1%。三、頭孢拉定引起藥物性血尿的臨床特點(diǎn)1.大多數(shù)患者既往無(wú)藥物過(guò)敏史，原發(fā)疾病基本為上呼吸道感染，感冒咳嗽等，既往體健，肝、腎功能正常。2.兒童患者發(fā)病率高。3.用藥至發(fā)生血尿的時(shí)間短，多數(shù)為數(shù)分鐘、數(shù)小時(shí)或數(shù)天，最長(zhǎng)不超過(guò)2周，以速發(fā)型為主。4.靜脈給藥導(dǎo)致血尿的可能性更大。5.發(fā)生血尿的同時(shí)，伴有部分腎外表現(xiàn)，如：皮疹、發(fā)熱、腹痛等。6.停藥后經(jīng)積極治療大多預(yù)后良好，追蹤尿常規(guī)、腎功能正常，一般不遺留腎功能損害，經(jīng)10h7d的時(shí)間全部病例的血尿均消失，3d內(nèi)恢復(fù)正常者占76.43%。提示頭孢拉定對(duì)腎損害為一

7、過(guò)性的。四、頭孢拉定引起藥物性血尿的發(fā)病原因分析頭孢菌素具有腎毒性，不同品種腎毒性差別較大。第一代頭孢菌素中頭孢噻啶、頭孢噻吩、頭孢唑啉的腎毒性較為突出，頭孢拉定腎毒性相對(duì)較弱。但我中心在有關(guān)-內(nèi)酰胺類抗生素所致腎損害的文獻(xiàn)分析中發(fā)現(xiàn)，頭孢拉定致腎損害報(bào)道數(shù)量占居首位。而藥物性血尿是-內(nèi)酰胺類抗生素所致腎損害的臨床類型之首位，其中頭孢拉定占血尿病例的93.26%，頭孢拉定導(dǎo)致血尿的問(wèn)題十分突出?？赡芘c以下因素有關(guān)：（一）藥物本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)有報(bào)道認(rèn)為，在7位C原子的取代基中有-COOH基的頭孢菌素有阻抑血小板凝聚的功能，而頭孢拉定即屬此類。血尿原因是否與其化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，有待進(jìn)一步證實(shí)。（二）

8、藥物本身的生物學(xué)特點(diǎn)頭孢拉定為第一代半合成頭孢菌素,有一定的腎毒性。該藥在體內(nèi)基本不被代謝，90%以上都是以原形藥由尿排泄，口服頭孢拉定0.5g，其尿峰濃度為2000mg/L，血藥濃度為16mg/L。靜脈給藥時(shí)，腎臟更易積聚高濃度的頭孢拉定從而改變腎小球通透性或析出結(jié)晶損傷腎毛細(xì)血管導(dǎo)致血尿。另外，本品進(jìn)入體內(nèi)后主要集中分布于近曲小管上皮細(xì)胞和腎間質(zhì)組織，大劑量應(yīng)用時(shí)尿液濃度過(guò)高，可引起近曲小管壞死和急性腎衰。頭孢菌素類藥物腎毒性通常表現(xiàn)為血尿、蛋白尿、管型尿及腎功能減退。其腎損害于停藥后一般可以逆轉(zhuǎn)5。頭孢拉定與所有頭孢類抗生素一樣有抑制腸道菌群產(chǎn)生維生素K的作用，具有抑制血小板凝聚功能，一

9、旦腎損害可加重出血和血尿。這種情況下，小嬰兒多見，可能與小嬰兒腸道菌群比較脆弱有關(guān)6。（三）各種不合理用藥情況加重血尿的發(fā)生1.頭孢拉定在臨床使用中存在各種不合理用藥情況，如超適應(yīng)癥使用、缺乏依據(jù)用藥、不適宜的預(yù)防用藥、劑量過(guò)高、速度過(guò)快、濃度過(guò)大、配伍禁忌等，這些情況在很大程度上加重了頭孢拉定不良反應(yīng)的發(fā)生。2.年齡分布上，兒童在病例中占絕大多數(shù)，這可能與兒童腎發(fā)育尚未完全有關(guān)。如剛出生的嬰兒的腎基底膜厚為100nm，而成人為300nm，即兒童的腎小球通透性更高，也就更易發(fā)生血尿。因此，兒童是發(fā)病的特定易感人群4。3.大量靜脈用藥，導(dǎo)致血尿高發(fā)。在血尿的不良反應(yīng)/事件報(bào)告中，90以上的血尿?yàn)?/p>

10、靜脈給藥導(dǎo)致，且與藥物劑量、濃度、給藥速度有關(guān)。4.同時(shí)合并使用非甾體抗炎藥、氨基糖苷類等腎毒性藥物，導(dǎo)致血尿的發(fā)生率增加。（四）部分患者存在對(duì)-內(nèi)酰胺類抗生素的易感因素個(gè)別機(jī)體對(duì)頭孢拉定致敏物質(zhì)發(fā)生變態(tài)反應(yīng)，藥物作為抗原，激活免疫反應(yīng)，導(dǎo)致血管脆性及腎小管血管炎性反應(yīng)使通透性增加而影響腎小球的濾過(guò)功能，并非藥物對(duì)腎臟毒性損害。（五）藥品的質(zhì)量不均一在復(fù)雜的生產(chǎn)過(guò)程中，殘留的溶劑、催化劑，反應(yīng)不完全的原體、中間體和副產(chǎn)物，以及儲(chǔ)存過(guò)程中，受外界影響產(chǎn)生的雜質(zhì)等，都可導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)。數(shù)據(jù)庫(kù)和文獻(xiàn)分析均發(fā)現(xiàn)，不同廠家的產(chǎn)品引起血尿的發(fā)生率存在差異，提示血尿的發(fā)生可能與藥品質(zhì)量不均一有關(guān)。五、相

11、關(guān)建議（一）建議醫(yī)護(hù)人員用藥后監(jiān)測(cè)尿常規(guī)和腎功能變化，一旦發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)立即停藥。建議臨床醫(yī)生嚴(yán)格掌握用藥適應(yīng)癥，嚴(yán)格選取藥物的用法、用量（包括用藥次數(shù)和給藥途徑），一定要避免劑量過(guò)大、滴注速度過(guò)快、濃度過(guò)高，避免與其它腎毒性藥物配伍使用。特殊人群（特別是兒童）應(yīng)慎用或在監(jiān)測(cè)下使用，并盡快明確診斷，及時(shí)給予對(duì)癥治療。（二）建議相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)對(duì)頭孢拉定導(dǎo)致血尿的原因進(jìn)行研究，全面分析導(dǎo)致血尿的原因。努力改進(jìn)生產(chǎn)工藝，提高產(chǎn)品質(zhì)量，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。加強(qiáng)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作，主動(dòng)收集產(chǎn)品的不良反應(yīng)/事件。（三）鑒于不合理用藥降低藥品治療效果，貽誤病情，增加藥品不良反應(yīng)，導(dǎo)致耐藥菌株增加，浪費(fèi)有限醫(yī)藥資

12、源等諸多危害，建議藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)各方加強(qiáng)臨床合理使用抗菌藥的教育與宣傳，避免此類嚴(yán)重不良反應(yīng)和藥源性疾病的重復(fù)發(fā)生。參考文獻(xiàn)：1林婉貞等. 藥物性血尿的文獻(xiàn)分析.中國(guó)現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2004，（6）：19-212祝衡水頭孢拉定不良反應(yīng)綜述藥物流行病學(xué)雜志，2000，9（4）：191-1923梁雁等345例-內(nèi)酰胺類抗生素所致腎損害文獻(xiàn)分析，藥物流行病學(xué)雜志，2003，12（4）：198-2014吳激等頭孢拉定致血尿原因分析中國(guó)藥房，2002，13（2）：104-1055王小穩(wěn)頭孢拉定致血尿23例臨床分析臨床醫(yī)學(xué)，2004，24（7）：45-466陳家聲頭孢類抗生素引起的出血傾向

13、黑龍江醫(yī)學(xué)，1991，1：37 第九期藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)相關(guān)內(nèi)容 頭孢拉定與血尿頭孢拉定（別名先鋒六號(hào)、頭孢菌素、先鋒霉素、頭孢環(huán)已烯等），為第一代頭孢菌素，對(duì)不產(chǎn)青霉素酶和產(chǎn)青霉素酶金葡菌、凝固酶陰性葡萄球菌、A組溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌和草綠色鏈球菌等革蘭陽(yáng)性球菌的部分菌株具良好抗菌作用。適用于敏感菌所致的急性咽炎、扁桃體炎、中耳炎、支氣管炎和肺炎等呼吸道感染、泌尿生殖道感染及皮膚軟組織感染等。1988年至2005年6月，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)頭孢拉定的病例報(bào)告共1450余份，不良反應(yīng)表現(xiàn)為血尿的病例報(bào)告達(dá)210余份，其中使用注射用頭孢拉定為200余份（占97.63）。頭孢拉定引起藥物性血尿的特點(diǎn)：在年齡分布上，兒童占半數(shù)以上；大多數(shù)患者既往無(wú)藥物過(guò)敏史，原發(fā)疾病基本為上呼吸道感染，感冒咳嗽等，既往體健，肝、腎功能正常；用藥至發(fā)生血尿的時(shí)間短，多數(shù)為數(shù)分鐘、數(shù)小時(shí)或數(shù)天，最長(zhǎng)不超過(guò)2周；靜脈給藥導(dǎo)致血尿的可能性更大，且與藥物劑量、濃度、給藥速度有關(guān)；發(fā)生血尿的同時(shí)，伴有部分腎外表現(xiàn)，如：皮疹、發(fā)熱、腰腹痛等；停藥后經(jīng)積極治療大多預(yù)后良好。典型病例：患兒因上呼吸道感染，靜脈滴注頭孢拉定1.0g，約3小時(shí)后，患兒小便呈紅色，無(wú)其他不適。送檢尿常規(guī)：潛血呈4，紅細(xì)胞滿視野。停用頭孢拉定，給予維生素C1.0g、安甲苯酸靜推，口服強(qiáng)的松、安絡(luò)