藥品生產(chǎn)工藝驗(yàn)證ppt課件

1、 工工 藝藝 驗(yàn)驗(yàn) 證證北京安萬(wàn)特制藥北京安萬(wàn)特制藥何國(guó)玲何國(guó)玲什么是驗(yàn)證？什么是驗(yàn)證？藥品消費(fèi)質(zhì)量管理規(guī)范藥品消費(fèi)質(zhì)量管理規(guī)范 1998年修訂年修訂驗(yàn)證是指：證明任何程序、消費(fèi)過(guò)驗(yàn)證是指：證明任何程序、消費(fèi)過(guò)程、設(shè)備、物料、活動(dòng)或系統(tǒng)確定能到程、設(shè)備、物料、活動(dòng)或系統(tǒng)確定能到達(dá)預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動(dòng)。達(dá)預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動(dòng)。GMPGMP對(duì)驗(yàn)證的要求對(duì)驗(yàn)證的要求第五十七條第五十七條 藥品消費(fèi)驗(yàn)證應(yīng)包括廠房、設(shè)備及設(shè)備安裝確認(rèn)、運(yùn)轉(zhuǎn)確藥品消費(fèi)驗(yàn)證應(yīng)包括廠房、設(shè)備及設(shè)備安裝確認(rèn)、運(yùn)轉(zhuǎn)確認(rèn)、性能確認(rèn)和產(chǎn)品驗(yàn)證。認(rèn)、性能確認(rèn)和產(chǎn)品驗(yàn)證。第五十八條第五十八條 產(chǎn)品的消費(fèi)工藝及關(guān)鍵設(shè)

2、備、設(shè)備應(yīng)按驗(yàn)證方案進(jìn)展驗(yàn)證。產(chǎn)品的消費(fèi)工藝及關(guān)鍵設(shè)備、設(shè)備應(yīng)按驗(yàn)證方案進(jìn)展驗(yàn)證。當(dāng)影響產(chǎn)質(zhì)量量的主要要素，如工藝、質(zhì)量控制方法、主要原輔料、主當(dāng)影響產(chǎn)質(zhì)量量的主要要素，如工藝、質(zhì)量控制方法、主要原輔料、主要消費(fèi)設(shè)備等發(fā)生改動(dòng)時(shí)，以及消費(fèi)一定周期后，應(yīng)進(jìn)展再驗(yàn)證。要消費(fèi)設(shè)備等發(fā)生改動(dòng)時(shí)，以及消費(fèi)一定周期后，應(yīng)進(jìn)展再驗(yàn)證。第五十九條第五十九條 應(yīng)根據(jù)驗(yàn)證對(duì)象提出驗(yàn)證工程、制定驗(yàn)證方案，并組織應(yīng)根據(jù)驗(yàn)證對(duì)象提出驗(yàn)證工程、制定驗(yàn)證方案，并組織實(shí)施。驗(yàn)證任務(wù)完成后應(yīng)寫(xiě)出驗(yàn)證報(bào)告，由驗(yàn)證任務(wù)擔(dān)任人審核、同意。實(shí)施。驗(yàn)證任務(wù)完成后應(yīng)寫(xiě)出驗(yàn)證報(bào)告，由驗(yàn)證任務(wù)擔(dān)任人審核、同意。第六十條第六十條 驗(yàn)證過(guò)程中的數(shù)

3、據(jù)和分析內(nèi)容應(yīng)以文件方式歸檔保管。驗(yàn)證文驗(yàn)證過(guò)程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容應(yīng)以文件方式歸檔保管。驗(yàn)證文件應(yīng)包括驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告、評(píng)價(jià)和建議、同意人等。件應(yīng)包括驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告、評(píng)價(jià)和建議、同意人等。驗(yàn)證的意義驗(yàn)證的意義以下三個(gè)方面概述了驗(yàn)證的意義：以下三個(gè)方面概述了驗(yàn)證的意義：產(chǎn)質(zhì)量量保證：驗(yàn)證了的工藝為產(chǎn)品的質(zhì)量提產(chǎn)質(zhì)量量保證：驗(yàn)證了的工藝為產(chǎn)品的質(zhì)量提供了可靠的保證。供了可靠的保證。企業(yè)經(jīng)濟(jì)效益：驗(yàn)證活動(dòng)能減少產(chǎn)品報(bào)廢、返企業(yè)經(jīng)濟(jì)效益：驗(yàn)證活動(dòng)能減少產(chǎn)品報(bào)廢、返工和復(fù)檢的次數(shù)并運(yùn)用戶贊揚(yáng)以及從市場(chǎng)撤回工和復(fù)檢的次數(shù)并運(yùn)用戶贊揚(yáng)以及從市場(chǎng)撤回產(chǎn)品的事例大為減少。產(chǎn)品的事例大為減少。工藝經(jīng)過(guò)驗(yàn)證以

4、后，可以根據(jù)工藝監(jiān)控的參數(shù)工藝經(jīng)過(guò)驗(yàn)證以后，可以根據(jù)工藝監(jiān)控的參數(shù)來(lái)斷定產(chǎn)品能否合格，而不依賴于最終產(chǎn)品的來(lái)斷定產(chǎn)品能否合格，而不依賴于最終產(chǎn)品的檢查，一切這些將轉(zhuǎn)為工廠的經(jīng)濟(jì)效益。檢查，一切這些將轉(zhuǎn)為工廠的經(jīng)濟(jì)效益。特別表達(dá)在目前行業(yè)所推行的特別表達(dá)在目前行業(yè)所推行的“在線放行在線放行符合藥品管理要求，易于經(jīng)過(guò)藥品管理部門(mén)的符合藥品管理要求，易于經(jīng)過(guò)藥品管理部門(mén)的檢查：由于檢查：由于“驗(yàn)證是質(zhì)量保證的一種手段，質(zhì)驗(yàn)證是質(zhì)量保證的一種手段，質(zhì)量保證靠它來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)量保證靠它來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)GMP的承諾。的承諾。驗(yàn)證的內(nèi)容驗(yàn)證的內(nèi)容涉及藥品消費(fèi)的各個(gè)方面及影響藥質(zhì)量量的各種要素：任何程序、涉及藥品消費(fèi)的各個(gè)

5、方面及影響藥質(zhì)量量的各種要素：任何程序、消費(fèi)過(guò)程、設(shè)備、物料、活動(dòng)、系統(tǒng)。消費(fèi)過(guò)程、設(shè)備、物料、活動(dòng)、系統(tǒng)。我國(guó)我國(guó)GMP附錄一附錄一. 總那么：藥品消費(fèi)過(guò)程的驗(yàn)證內(nèi)容必需包括總那么：藥品消費(fèi)過(guò)程的驗(yàn)證內(nèi)容必需包括:空氣凈化系統(tǒng)空氣凈化系統(tǒng)工藝用水系統(tǒng)工藝用水系統(tǒng)消費(fèi)工藝及其變卦消費(fèi)工藝及其變卦設(shè)備清洗設(shè)備清洗主要原輔資料變卦主要原輔資料變卦無(wú)菌藥品消費(fèi)過(guò)程的驗(yàn)證內(nèi)容還應(yīng)添加：無(wú)菌藥品消費(fèi)過(guò)程的驗(yàn)證內(nèi)容還應(yīng)添加： 滅菌設(shè)備滅菌設(shè)備 藥液濾過(guò)及灌封藥液濾過(guò)及灌封(分裝分裝)系統(tǒng)系統(tǒng)驗(yàn)證的內(nèi)容驗(yàn)證的內(nèi)容詳細(xì)包括：詳細(xì)包括：公共設(shè)備的驗(yàn)證：廠房、公共設(shè)備的驗(yàn)證：廠房、HVAC、工藝用水、工藝用水、緊

6、縮空氣、氮?dú)饩o縮空氣、氮?dú)?，等等。，等等。關(guān)鍵消費(fèi)、檢驗(yàn)設(shè)備確實(shí)認(rèn)：制粒設(shè)備、關(guān)鍵消費(fèi)、檢驗(yàn)設(shè)備確實(shí)認(rèn)：制粒設(shè)備、壓片、膠囊灌裝、包裝設(shè)備，等等。壓片、膠囊灌裝、包裝設(shè)備，等等。制劑的各步工序制劑的各步工序 ：混合、枯燥、終混、壓：混合、枯燥、終混、壓片片 /填充、包衣；配制填充、包衣；配制 、洗瓶、灌封、滅菌，、洗瓶、灌封、滅菌，等等。等等。包裝的各步工序：裝瓶、鋁塑罩包、貼簽、包裝的各步工序：裝瓶、鋁塑罩包、貼簽、裝盒，等等。裝盒，等等。關(guān)鍵程序關(guān)鍵程序/規(guī)程的驗(yàn)證：分析方法、清潔程規(guī)程的驗(yàn)證：分析方法、清潔程序、運(yùn)輸過(guò)程原料及廢品序、運(yùn)輸過(guò)程原料及廢品)，等等。，等等。計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證計(jì)

7、算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證其他：供應(yīng)商確實(shí)認(rèn)、運(yùn)輸過(guò)程的驗(yàn)證其他：供應(yīng)商確實(shí)認(rèn)、運(yùn)輸過(guò)程的驗(yàn)證驗(yàn)證的類型驗(yàn)證的類型按照產(chǎn)品、工藝、設(shè)備及程序變卦的特點(diǎn)，可以把按照產(chǎn)品、工藝、設(shè)備及程序變卦的特點(diǎn)，可以把驗(yàn)證分成四種類型：驗(yàn)證分成四種類型：預(yù)驗(yàn)證預(yù)驗(yàn)證 Prospective Validation)同步驗(yàn)證同步驗(yàn)證 (Concurrent Validation)回想性驗(yàn)證回想性驗(yàn)證 (Retrospective Validation)再驗(yàn)證再驗(yàn)證 (Re-Validation)驗(yàn)證的類型驗(yàn)證的類型預(yù)驗(yàn)證：預(yù)驗(yàn)證： 預(yù)驗(yàn)證系指在該工藝正式投入運(yùn)用前或該產(chǎn)品預(yù)驗(yàn)證系指在該工藝正式投入運(yùn)用前或該產(chǎn)品放行之前，必需完

8、成并到達(dá)設(shè)定要求的驗(yàn)證。放行之前，必需完成并到達(dá)設(shè)定要求的驗(yàn)證。 除特殊的原料消費(fèi)工藝外，其他一切制劑及原除特殊的原料消費(fèi)工藝外，其他一切制劑及原料消費(fèi)工藝及設(shè)備必需進(jìn)展運(yùn)用前的預(yù)驗(yàn)證。料消費(fèi)工藝及設(shè)備必需進(jìn)展運(yùn)用前的預(yù)驗(yàn)證。同時(shí)驗(yàn)證：同時(shí)驗(yàn)證： 在常規(guī)商品批次消費(fèi)運(yùn)轉(zhuǎn)的同時(shí)進(jìn)展的驗(yàn)證。即從工在常規(guī)商品批次消費(fèi)運(yùn)轉(zhuǎn)的同時(shí)進(jìn)展的驗(yàn)證。即從工藝實(shí)踐運(yùn)轉(zhuǎn)過(guò)程中獲得的數(shù)據(jù)來(lái)確立文件的根據(jù)，以藝實(shí)踐運(yùn)轉(zhuǎn)過(guò)程中獲得的數(shù)據(jù)來(lái)確立文件的根據(jù)，以證明某項(xiàng)工藝到達(dá)估計(jì)要求的活動(dòng)。證明某項(xiàng)工藝到達(dá)估計(jì)要求的活動(dòng)。接受同時(shí)驗(yàn)證的前提同時(shí)滿足：接受同時(shí)驗(yàn)證的前提同時(shí)滿足：此種產(chǎn)品批次少。此種產(chǎn)品批次少。有完善的取樣方案

9、，即消費(fèi)及工藝條件的監(jiān)控比較充有完善的取樣方案，即消費(fèi)及工藝條件的監(jiān)控比較充分分有經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法，方法的靈敏度及選樣性等比有經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法，方法的靈敏度及選樣性等比較好；較好；對(duì)所驗(yàn)證的產(chǎn)品或工藝已有相當(dāng)?shù)拈啔v及把握對(duì)所驗(yàn)證的產(chǎn)品或工藝已有相當(dāng)?shù)拈啔v及把握為此，在驗(yàn)證方案中，要明確規(guī)定在驗(yàn)證任務(wù)全面完為此，在驗(yàn)證方案中，要明確規(guī)定在驗(yàn)證任務(wù)全面完成之前放行此驗(yàn)證批次產(chǎn)品的必要條件。成之前放行此驗(yàn)證批次產(chǎn)品的必要條件。該當(dāng)留意到這種驗(yàn)證方式能夠帶來(lái)的產(chǎn)質(zhì)量量方面的該當(dāng)留意到這種驗(yàn)證方式能夠帶來(lái)的產(chǎn)質(zhì)量量方面的風(fēng)險(xiǎn)，切勿濫用這種驗(yàn)證方式。風(fēng)險(xiǎn)，切勿濫用這種驗(yàn)證方式。驗(yàn)證的類型驗(yàn)證的類型驗(yàn)證

10、的類型驗(yàn)證的類型回想性驗(yàn)證：回想性驗(yàn)證： 指對(duì)已投入運(yùn)用的消費(fèi)工藝，經(jīng)過(guò)對(duì)其積累指對(duì)已投入運(yùn)用的消費(fèi)工藝，經(jīng)過(guò)對(duì)其積累的一定批次的歷史數(shù)據(jù)進(jìn)展分析，以證明該的一定批次的歷史數(shù)據(jù)進(jìn)展分析，以證明該工藝到達(dá)預(yù)定接納目的的活動(dòng)。工藝到達(dá)預(yù)定接納目的的活動(dòng)。回想性驗(yàn)證限定于如下特殊情況的原料藥消回想性驗(yàn)證限定于如下特殊情況的原料藥消費(fèi)的工藝驗(yàn)證：費(fèi)的工藝驗(yàn)證：在對(duì)照驗(yàn)證方案，對(duì)充分的歷史數(shù)據(jù)進(jìn)展評(píng)在對(duì)照驗(yàn)證方案，對(duì)充分的歷史數(shù)據(jù)進(jìn)展評(píng)價(jià)，并且影響廢質(zhì)量量的工藝過(guò)程沒(méi)有改動(dòng)價(jià)，并且影響廢質(zhì)量量的工藝過(guò)程沒(méi)有改動(dòng)之前，消費(fèi)工藝之前，消費(fèi)工藝API沒(méi)有進(jìn)展驗(yàn)證的。沒(méi)有進(jìn)展驗(yàn)證的。但同時(shí)滿足：但同時(shí)滿足：有有

11、20批以上的數(shù)據(jù)批以上的數(shù)據(jù)檢驗(yàn)方法經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，檢驗(yàn)的結(jié)果可以用數(shù)值檢驗(yàn)方法經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，檢驗(yàn)的結(jié)果可以用數(shù)值表示，可以進(jìn)展統(tǒng)計(jì)分析表示，可以進(jìn)展統(tǒng)計(jì)分析批記錄符合批記錄符合GMP的要求，記錄中有明確的工的要求，記錄中有明確的工藝條件藝條件 有關(guān)的工藝變量是規(guī)范化的，并不斷處于控有關(guān)的工藝變量是規(guī)范化的，并不斷處于控制形狀，如原料規(guī)范、干凈區(qū)的級(jí)別、分析制形狀，如原料規(guī)范、干凈區(qū)的級(jí)別、分析方法、微生物控制等。方法、微生物控制等?；叵胄则?yàn)證不允許用于制劑產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證?；叵胄则?yàn)證不允許用于制劑產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證。驗(yàn)證的類型驗(yàn)證的類型再驗(yàn)證：再驗(yàn)證： 再驗(yàn)證系指一項(xiàng)工藝、一個(gè)過(guò)程、一個(gè)系統(tǒng)、再驗(yàn)證系指一項(xiàng)

12、工藝、一個(gè)過(guò)程、一個(gè)系統(tǒng)、一臺(tái)設(shè)備或一種資料經(jīng)過(guò)驗(yàn)證并在運(yùn)用一個(gè)階一臺(tái)設(shè)備或一種資料經(jīng)過(guò)驗(yàn)證并在運(yùn)用一個(gè)階段以后進(jìn)展的，旨在證明已驗(yàn)證形狀沒(méi)有發(fā)生段以后進(jìn)展的，旨在證明已驗(yàn)證形狀沒(méi)有發(fā)生飄移而進(jìn)展的驗(yàn)證。飄移而進(jìn)展的驗(yàn)證。驗(yàn)證的類型驗(yàn)證的類型再驗(yàn)證：再驗(yàn)證： 在以下情況下需進(jìn)展再驗(yàn)證：在以下情況下需進(jìn)展再驗(yàn)證：關(guān)鍵設(shè)備大修或改換。關(guān)鍵設(shè)備大修或改換。批次量數(shù)量級(jí)的變卦。批次量數(shù)量級(jí)的變卦。趨勢(shì)分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性偏向。趨勢(shì)分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性偏向。消費(fèi)工藝或有關(guān)規(guī)程的變卦。消費(fèi)工藝或有關(guān)規(guī)程的變卦。程控設(shè)備經(jīng)過(guò)一定時(shí)間的運(yùn)轉(zhuǎn)。程控設(shè)備經(jīng)過(guò)一定時(shí)間的運(yùn)轉(zhuǎn)。關(guān)鍵的工藝，即使在設(shè)備及規(guī)程沒(méi)有變卦情況關(guān)鍵

13、的工藝，即使在設(shè)備及規(guī)程沒(méi)有變卦情況下也要求定期進(jìn)展再驗(yàn)證。如產(chǎn)品的滅菌釜，下也要求定期進(jìn)展再驗(yàn)證。如產(chǎn)品的滅菌釜，正常情況下須每年作正常情況下須每年作1次再驗(yàn)證。培育基灌裝次再驗(yàn)證。培育基灌裝每年至少應(yīng)作每年至少應(yīng)作2次。次。驗(yàn)證與確認(rèn)驗(yàn)證與確認(rèn)驗(yàn)證與確認(rèn)驗(yàn)證與確認(rèn)按照驗(yàn)證對(duì)象的不同，驗(yàn)證普通可以表述為：按照驗(yàn)證對(duì)象的不同，驗(yàn)證普通可以表述為： 確認(rèn)確認(rèn) Qualification：對(duì)設(shè)備進(jìn)展的驗(yàn)：對(duì)設(shè)備進(jìn)展的驗(yàn)證活動(dòng)，證活動(dòng)，驗(yàn)證：對(duì)工藝、程序進(jìn)展的驗(yàn)證活動(dòng)驗(yàn)證：對(duì)工藝、程序進(jìn)展的驗(yàn)證活動(dòng) 驗(yàn)證與確認(rèn)驗(yàn)證與確認(rèn)設(shè)備、系統(tǒng)確實(shí)認(rèn)設(shè)備、系統(tǒng)確實(shí)認(rèn)設(shè)計(jì)確認(rèn)設(shè)計(jì)確認(rèn) Design Qualific

14、ation指對(duì)待訂購(gòu)設(shè)備技術(shù)目的適用性的審查及對(duì)供應(yīng)指對(duì)待訂購(gòu)設(shè)備技術(shù)目的適用性的審查及對(duì)供應(yīng)廠商的選定。廠商的選定。 安裝確認(rèn)安裝確認(rèn)Installation Qualification： 主要指機(jī)器設(shè)備安裝后進(jìn)展的各種系統(tǒng)檢查及技主要指機(jī)器設(shè)備安裝后進(jìn)展的各種系統(tǒng)檢查及技術(shù)資料的文件化任務(wù)。術(shù)資料的文件化任務(wù)。運(yùn)轉(zhuǎn)確認(rèn)運(yùn)轉(zhuǎn)確認(rèn)Operational Qualification為證明設(shè)備到達(dá)設(shè)定要求而進(jìn)展的運(yùn)轉(zhuǎn)實(shí)驗(yàn)文件為證明設(shè)備到達(dá)設(shè)定要求而進(jìn)展的運(yùn)轉(zhuǎn)實(shí)驗(yàn)文件任務(wù)。任務(wù)。性能確認(rèn)性能確認(rèn)/Performance qualification常指為證明常指為證明 在一定的消費(fèi)模擬條件下，設(shè)備的運(yùn)

15、轉(zhuǎn)情在一定的消費(fèi)模擬條件下，設(shè)備的運(yùn)轉(zhuǎn)情況及消費(fèi)出的產(chǎn)品可以滿足既定的性能目的的一切活況及消費(fèi)出的產(chǎn)品可以滿足既定的性能目的的一切活動(dòng)。動(dòng)。WHAT什么是WHY為什么驗(yàn)證的文件驗(yàn)證的文件驗(yàn)證的文件驗(yàn)證的文件工廠驗(yàn)證主方案工廠驗(yàn)證主方案 Plant Validation Master Plan)是規(guī)定工廠進(jìn)展驗(yàn)證的統(tǒng)領(lǐng)性指點(diǎn)方案。是規(guī)定工廠進(jìn)展驗(yàn)證的統(tǒng)領(lǐng)性指點(diǎn)方案。是企業(yè)應(yīng)進(jìn)展驗(yàn)證的各個(gè)系統(tǒng)、驗(yàn)證所遵照是企業(yè)應(yīng)進(jìn)展驗(yàn)證的各個(gè)系統(tǒng)、驗(yàn)證所遵照的規(guī)范、各系統(tǒng)驗(yàn)證應(yīng)到達(dá)的目的即驗(yàn)證合的規(guī)范、各系統(tǒng)驗(yàn)證應(yīng)到達(dá)的目的即驗(yàn)證合格規(guī)范和實(shí)施方案。格規(guī)范和實(shí)施方案。驗(yàn)證主方案普通每年進(jìn)展一次更新，以順驗(yàn)證主方案

16、普通每年進(jìn)展一次更新，以順應(yīng)工藝、設(shè)備、程序等的變化。應(yīng)工藝、設(shè)備、程序等的變化。驗(yàn)證的文件驗(yàn)證的文件工廠驗(yàn)證主方案工廠驗(yàn)證主方案 Plant Validation Master Plan)普通包括如下內(nèi)容：普通包括如下內(nèi)容：工廠的描畫(huà)工廠的描畫(huà)工程的描畫(huà)工程的描畫(huà)每個(gè)制造工藝的歷史及驗(yàn)證形狀每個(gè)制造工藝的歷史及驗(yàn)證形狀要求進(jìn)展確認(rèn)的設(shè)備、設(shè)備目錄要求進(jìn)展確認(rèn)的設(shè)備、設(shè)備目錄要求進(jìn)展工藝驗(yàn)證的工藝目錄要求進(jìn)展工藝驗(yàn)證的工藝目錄 消費(fèi)工藝、消費(fèi)工藝、清潔程序、分析方法、中間控制測(cè)試程序以清潔程序、分析方法、中間控制測(cè)試程序以及計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的驗(yàn)證等及計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的驗(yàn)證等驗(yàn)證的文件驗(yàn)證的文件工廠驗(yàn)證主方

17、案工廠驗(yàn)證主方案 Plant Validation Master Plan)普通包括如下內(nèi)容普通包括如下內(nèi)容 續(xù)：續(xù)：驗(yàn)證時(shí)間方案驗(yàn)證時(shí)間方案驗(yàn)證活動(dòng)的組織構(gòu)造及責(zé)任驗(yàn)證活動(dòng)的組織構(gòu)造及責(zé)任驗(yàn)證的方法及程序驗(yàn)證的方法及程序再驗(yàn)證的要求再驗(yàn)證的要求 (根據(jù)時(shí)間、變卦控制的要求根據(jù)時(shí)間、變卦控制的要求驗(yàn)證的優(yōu)先次序驗(yàn)證的優(yōu)先次序 根據(jù)對(duì)產(chǎn)質(zhì)量量、純度、根據(jù)對(duì)產(chǎn)質(zhì)量量、純度、平安性、有效性的影響和危險(xiǎn)程度平安性、有效性的影響和危險(xiǎn)程度驗(yàn)證中偏向的處置以及報(bào)告方式、內(nèi)容等。驗(yàn)證中偏向的處置以及報(bào)告方式、內(nèi)容等。HOW怎樣做WHAT什么是WHY為什么驗(yàn)證的文件驗(yàn)證的文件驗(yàn)證的文件驗(yàn)證的文件驗(yàn)證方案驗(yàn)證方

18、案 Validation Protocol驗(yàn)證方案是詳細(xì)規(guī)定驗(yàn)證活動(dòng)的責(zé)任人、驗(yàn)證方案是詳細(xì)規(guī)定驗(yàn)證活動(dòng)的責(zé)任人、驗(yàn)證方法、取樣方案、可接受目的、結(jié)果評(píng)驗(yàn)證方法、取樣方案、可接受目的、結(jié)果評(píng)價(jià)等內(nèi)容的系列文件。價(jià)等內(nèi)容的系列文件。全部參與驗(yàn)證的人員都要接納驗(yàn)證方案的全部參與驗(yàn)證的人員都要接納驗(yàn)證方案的培訓(xùn)。培訓(xùn)。較大的工程的驗(yàn)證方案通常稱為驗(yàn)證方案；較大的工程的驗(yàn)證方案通常稱為驗(yàn)證方案；而較小的工程可以由單個(gè)方案所囊括。而較小的工程可以由單個(gè)方案所囊括。驗(yàn)證只需在驗(yàn)證方案同意以后才干進(jìn)展。驗(yàn)證只需在驗(yàn)證方案同意以后才干進(jìn)展。驗(yàn)證的文件驗(yàn)證的文件工藝驗(yàn)證方案的內(nèi)容至少包括：工藝驗(yàn)證方案的內(nèi)容至少

19、包括：目的和范圍目的和范圍驗(yàn)證的戰(zhàn)略及原理驗(yàn)證的戰(zhàn)略及原理驗(yàn)證小組的組成及責(zé)任驗(yàn)證小組的組成及責(zé)任所用廠房、設(shè)備、設(shè)備目錄及驗(yàn)證形狀。所用廠房、設(shè)備、設(shè)備目錄及驗(yàn)證形狀。消費(fèi)工藝的簡(jiǎn)單描畫(huà)消費(fèi)工藝的簡(jiǎn)單描畫(huà)驗(yàn)證中消費(fèi)和檢驗(yàn)所涉及的驗(yàn)證中消費(fèi)和檢驗(yàn)所涉及的SOPs驗(yàn)證的描畫(huà)及取樣及檢測(cè)方案驗(yàn)證的描畫(huà)及取樣及檢測(cè)方案 BMR通常作為工藝通常作為工藝驗(yàn)證方案的一部分驗(yàn)證方案的一部分可接受規(guī)范可接受規(guī)范驗(yàn)證批次的穩(wěn)定性研討驗(yàn)證批次的穩(wěn)定性研討驗(yàn)證批次的放行前提條件驗(yàn)證批次的放行前提條件驗(yàn)證的文件驗(yàn)證的文件驗(yàn)證報(bào)告驗(yàn)證報(bào)告 Validation Report)驗(yàn)證報(bào)告是對(duì)驗(yàn)證活動(dòng)的全面總結(jié)。驗(yàn)證報(bào)告是對(duì)

20、驗(yàn)證活動(dòng)的全面總結(jié)。只需驗(yàn)證報(bào)告草擬終了，經(jīng)規(guī)定人員審閱、只需驗(yàn)證報(bào)告草擬終了，經(jīng)規(guī)定人員審閱、同意后，驗(yàn)證任務(wù)才意味著完成。同意后，驗(yàn)證任務(wù)才意味著完成。通常用于記錄消費(fèi)過(guò)程的消費(fèi)批記錄也應(yīng)通常用于記錄消費(fèi)過(guò)程的消費(fèi)批記錄也應(yīng)作為驗(yàn)證報(bào)告的一部分進(jìn)展歸檔。作為驗(yàn)證報(bào)告的一部分進(jìn)展歸檔。驗(yàn)證的文件驗(yàn)證的文件驗(yàn)證報(bào)告的內(nèi)容：驗(yàn)證報(bào)告的內(nèi)容： 對(duì)照驗(yàn)證方案的要求，對(duì)一切驗(yàn)證活動(dòng)的對(duì)照驗(yàn)證方案的要求，對(duì)一切驗(yàn)證活動(dòng)的執(zhí)行情況進(jìn)展詳細(xì)描畫(huà)。執(zhí)行情況進(jìn)展詳細(xì)描畫(huà)。對(duì)照驗(yàn)證方案所預(yù)定的可接受規(guī)范，對(duì)一對(duì)照驗(yàn)證方案所預(yù)定的可接受規(guī)范，對(duì)一切結(jié)果進(jìn)展評(píng)價(jià)。切結(jié)果進(jìn)展評(píng)價(jià)。IPC及其他檢驗(yàn)結(jié)果及其他檢驗(yàn)結(jié)果一切

21、記錄一切記錄報(bào)告驗(yàn)證中所發(fā)生的偏向、變卦及對(duì)其的報(bào)告驗(yàn)證中所發(fā)生的偏向、變卦及對(duì)其的相關(guān)評(píng)價(jià)、采取的行動(dòng)及所作的調(diào)整。相關(guān)評(píng)價(jià)、采取的行動(dòng)及所作的調(diào)整。穩(wěn)定性研討確實(shí)認(rèn)穩(wěn)定性研討確實(shí)認(rèn)對(duì)本次工藝驗(yàn)證情況的最終結(jié)論對(duì)本次工藝驗(yàn)證情況的最終結(jié)論驗(yàn)證批次的放行情況驗(yàn)證批次的放行情況工藝驗(yàn)證的詳細(xì)要求工藝驗(yàn)證的詳細(xì)要求 I I對(duì)新上市原料藥對(duì)新上市原料藥API、一切制劑及兩者所進(jìn)展的主要、一切制劑及兩者所進(jìn)展的主要變卦而進(jìn)展的驗(yàn)證必需是預(yù)驗(yàn)證。變卦而進(jìn)展的驗(yàn)證必需是預(yù)驗(yàn)證?；叵胄则?yàn)證僅適用于特殊情況的原料藥消費(fèi)的工藝驗(yàn)證?；叵胄则?yàn)證僅適用于特殊情況的原料藥消費(fèi)的工藝驗(yàn)證?；叵胄则?yàn)證不可以用于制劑產(chǎn)品的

22、工藝驗(yàn)證回想性驗(yàn)證不可以用于制劑產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證當(dāng)消費(fèi)批次很少時(shí)，可接受同時(shí)驗(yàn)證。但對(duì)驗(yàn)證完成之前當(dāng)消費(fèi)批次很少時(shí)，可接受同時(shí)驗(yàn)證。但對(duì)驗(yàn)證完成之前放行的批次，要明確其先決條件。放行的批次，要明確其先決條件。普通要求對(duì)至少延續(xù)普通要求對(duì)至少延續(xù)3批進(jìn)展驗(yàn)證批進(jìn)展驗(yàn)證驗(yàn)證批的批量應(yīng)堅(jiān)持與方案的正常批量一樣。驗(yàn)證批的批量應(yīng)堅(jiān)持與方案的正常批量一樣。工藝驗(yàn)證的詳細(xì)要求工藝驗(yàn)證的詳細(xì)要求 II II在驗(yàn)證中所涉及的公用系統(tǒng)、設(shè)備、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)、消費(fèi)環(huán)在驗(yàn)證中所涉及的公用系統(tǒng)、設(shè)備、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)、消費(fèi)環(huán)境、分析方法等必需經(jīng)過(guò)確認(rèn)、驗(yàn)證或維護(hù)，并證明符合境、分析方法等必需經(jīng)過(guò)確認(rèn)、驗(yàn)證或維護(hù)，并證明符合要求。要

23、求。消費(fèi)所用的關(guān)鍵的儀器、儀表必需處于校正有效期內(nèi)。消費(fèi)所用的關(guān)鍵的儀器、儀表必需處于校正有效期內(nèi)。用于驗(yàn)證批次的原輔料必需經(jīng)過(guò)檢驗(yàn)并符合質(zhì)量規(guī)范。用于驗(yàn)證批次的原輔料必需經(jīng)過(guò)檢驗(yàn)并符合質(zhì)量規(guī)范。一切參與驗(yàn)證活動(dòng)的人員都要經(jīng)過(guò)必要的培訓(xùn)。一切參與驗(yàn)證活動(dòng)的人員都要經(jīng)過(guò)必要的培訓(xùn)。關(guān)鍵工藝步驟必需預(yù)先規(guī)定，并陳說(shuō)其緣由。關(guān)鍵工藝步驟必需預(yù)先規(guī)定，并陳說(shuō)其緣由。關(guān)鍵參數(shù)及其限制必需在驗(yàn)證之前建立，并在整個(gè)驗(yàn)證中關(guān)鍵參數(shù)及其限制必需在驗(yàn)證之前建立，并在整個(gè)驗(yàn)證中進(jìn)展檢測(cè)。進(jìn)展檢測(cè)。工藝驗(yàn)證的詳細(xì)要求工藝驗(yàn)證的詳細(xì)要求 IIIIII消費(fèi)批記錄必需在驗(yàn)證前建立，并作為驗(yàn)證文件的一部分。消費(fèi)批記錄必需在驗(yàn)

24、證前建立，并作為驗(yàn)證文件的一部分。為了證明驗(yàn)證各階段的產(chǎn)質(zhì)量量，添加為了證明驗(yàn)證各階段的產(chǎn)質(zhì)量量，添加IPC檢驗(yàn)是必要的。檢驗(yàn)是必要的。均一性檢查如適用要包含在驗(yàn)證的檢驗(yàn)工程中。均一性檢查如適用要包含在驗(yàn)證的檢驗(yàn)工程中。如某一驗(yàn)證批失敗了，必需進(jìn)展全面的調(diào)查其根本緣由，并如某一驗(yàn)證批失敗了，必需進(jìn)展全面的調(diào)查其根本緣由，并做出修正和預(yù)防措施。只需修正、預(yù)防措施實(shí)施以后，才干做出修正和預(yù)防措施。只需修正、預(yù)防措施實(shí)施以后，才干進(jìn)展再驗(yàn)證。進(jìn)展再驗(yàn)證。假設(shè)失敗的緣由與工藝無(wú)關(guān)，那么此問(wèn)題批次可以排除在驗(yàn)假設(shè)失敗的緣由與工藝無(wú)關(guān)，那么此問(wèn)題批次可以排除在驗(yàn)證批次之外?？梢宰芳恿硗馀危缘竭_(dá)要求的批

25、數(shù)。證批次之外?？梢宰芳恿硗馀?，以到達(dá)要求的批數(shù)。對(duì)已同意的驗(yàn)證方案所發(fā)生的偏向、變卦都要做充分的調(diào)整、對(duì)已同意的驗(yàn)證方案所發(fā)生的偏向、變卦都要做充分的調(diào)整、記錄并同意。記錄并同意。驗(yàn)證中偏向的處置驗(yàn)證中偏向的處置必需求有預(yù)先同意的處置偏向的必需求有預(yù)先同意的處置偏向的SOP在驗(yàn)證過(guò)程中普通會(huì)有偏向的發(fā)生：在驗(yàn)證過(guò)程中普通會(huì)有偏向的發(fā)生：驗(yàn)證的執(zhí)行中驗(yàn)證的執(zhí)行中數(shù)據(jù)的審閱中數(shù)據(jù)的審閱中要準(zhǔn)確、完好地將察看到的偏向記錄下來(lái)要準(zhǔn)確、完好地將察看到的偏向記錄下來(lái)偏向最終要由消費(fèi)和質(zhì)量部門(mén)的擔(dān)任人結(jié)合進(jìn)展審閱，并決議偏向最終要由消費(fèi)和質(zhì)量部門(mén)的擔(dān)任人結(jié)合進(jìn)展審閱，并決議進(jìn)一步的行動(dòng)措施。進(jìn)一步的行動(dòng)

26、措施。不能符合既定的驗(yàn)證目的不能符合既定的驗(yàn)證目的 驗(yàn)證失敗驗(yàn)證失敗非關(guān)鍵要素的偏向非關(guān)鍵要素的偏向恰當(dāng)?shù)臅?shū)面記錄和評(píng)價(jià)恰當(dāng)?shù)臅?shū)面記錄和評(píng)價(jià)方案在預(yù)備中出現(xiàn)的過(guò)失方案在預(yù)備中出現(xiàn)的過(guò)失 充分的書(shū)面根據(jù)，以證明驗(yàn)證充分的書(shū)面根據(jù)，以證明驗(yàn)證結(jié)果符合實(shí)踐的目的結(jié)果符合實(shí)踐的目的對(duì)一切的偏向必需調(diào)查、評(píng)價(jià)并在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)了解。對(duì)一切的偏向必需調(diào)查、評(píng)價(jià)并在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)了解。驗(yàn)證中偏向的處置驗(yàn)證中偏向的處置Data數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)Document編輯整理編輯整理Within Specification可接受規(guī)范可接受規(guī)范File歸檔歸檔Retest復(fù)檢復(fù)檢Corrective Actions修正措施修正措施C

27、lassification歸類歸類Notification告知、調(diào)查告知、調(diào)查Review(if deviation occurred)YesNo片劑消費(fèi)工藝驗(yàn)證檢測(cè)點(diǎn)片劑消費(fèi)工藝驗(yàn)證檢測(cè)點(diǎn)Pre-mixing 預(yù)混預(yù)混GLATT VG 300 High Shear MixerImpeller 100rpm; chopper 750rpm; 5minWet-granulation 濕混造粒濕混造粒GLATT VG 300 High Shear MixerImpeller 125rpm, Chopper 750; 3min水水: 20.000kgAPI ABC 1.0kg晶狀乳糖晶狀乳糖 : 6

28、8.6kg羥基乙酸淀粉鈉羥基乙酸淀粉鈉 : 1.5kg聚乙烯吡咯烷酮聚乙烯吡咯烷酮 : 0.5kgKneading 捏合捏合GLATT VG 300 High Shear MixerImpeller 150rpm; chopper 1500rpm; 3minTo be continued外觀檢查外觀檢查第一亞批與第二亞批第一亞批與第二亞批片劑消費(fèi)工藝驗(yàn)證檢測(cè)點(diǎn)片劑消費(fèi)工藝驗(yàn)證檢測(cè)點(diǎn)終混終混Tumbler Bin6rpm 30min整粒整粒 GLATT GS-F180 DryGrill size 1.0mm, Speed 750rpmContd Part IContd Part II壓片壓片F(xiàn)e

29、tte 2020 2000 片片/分分微晶纖維素微晶纖維素 1.0kg羥基乙酸淀粉鈉羥基乙酸淀粉鈉 : 68.6kg硬脂酸鎂硬脂酸鎂 : 1.5kgLOD:2.0% (105 C 30min)含量均勻度含量均勻度 90110堆密度、拍密度堆密度、拍密度收率收率 95105粒度分布粒度分布外觀外觀片重差別片重差別 100 10mg片厚片厚 2.5 0.3mm脆碎度脆碎度1.0%硬度硬度:30-70N崩解度崩解度: 30min含量均勻度含量均勻度:90.0-110.0% RSD4%溶出度溶出度80% (15min)枯燥枯燥 Drying GLATT FBD 250Inlet: 55-60C; ou

30、tlet:42-46C; 50min收率：收率：95-100%LOD:1.0%, 105C 30min可接受規(guī)范及結(jié)果的斷定可接受規(guī)范及結(jié)果的斷定可接受規(guī)范的來(lái)源可接受規(guī)范的來(lái)源直接采用藥典、注冊(cè)文件及法規(guī)要求直接采用藥典、注冊(cè)文件及法規(guī)要求如：含量、片重、硬度、裝量均勻度、崩如：含量、片重、硬度、裝量均勻度、崩解時(shí)限、溶出度、解時(shí)限、溶出度、PH值、澄明度值、澄明度以藥典、注冊(cè)文件及法規(guī)要求為根據(jù)，適以藥典、注冊(cè)文件及法規(guī)要求為根據(jù)，適當(dāng)加嚴(yán)處置當(dāng)加嚴(yán)處置如：含量、片重、硬度、裝量均勻度、崩如：含量、片重、硬度、裝量均勻度、崩解時(shí)限、溶出度、解時(shí)限、溶出度、PH值、澄明度值、澄明度根據(jù)已有的

31、歷史數(shù)據(jù)、消費(fèi)閱歷建立中間根據(jù)已有的歷史數(shù)據(jù)、消費(fèi)閱歷建立中間制程規(guī)范；制程規(guī)范；如：混合時(shí)間、干顆粒水份、粒徑分布、如：混合時(shí)間、干顆粒水份、粒徑分布、某些微生物目的某些微生物目的根據(jù)文獻(xiàn)資料、行業(yè)的普通做法根據(jù)文獻(xiàn)資料、行業(yè)的普通做法如：終混顆粒含量均勻度、含量均勻度、如：終混顆粒含量均勻度、含量均勻度、溶出度、清潔驗(yàn)證化學(xué)殘留、培育基灌裝染溶出度、清潔驗(yàn)證化學(xué)殘留、培育基灌裝染菌限制等等。菌限制等等?？山邮芤?guī)范及結(jié)果的斷定可接受規(guī)范及結(jié)果的斷定結(jié)果的斷定結(jié)果的斷定直接與規(guī)范進(jìn)展比對(duì)，以斷定驗(yàn)證結(jié)果能直接與規(guī)范進(jìn)展比對(duì)，以斷定驗(yàn)證結(jié)果能否落在可接納規(guī)范之內(nèi)。否落在可接納規(guī)范之內(nèi)。對(duì)驗(yàn)證結(jié)果

32、進(jìn)展統(tǒng)計(jì)分析，與文獻(xiàn)中的目對(duì)驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)展統(tǒng)計(jì)分析，與文獻(xiàn)中的目的的RSD、正態(tài)分布單邊、正態(tài)分布單邊/雙邊檢驗(yàn)因子等雙邊檢驗(yàn)因子等進(jìn)展比較，從而得出符合與否的結(jié)論。進(jìn)展比較，從而得出符合與否的結(jié)論。終混顆粒含量均勻度均一性終混顆粒含量均勻度均一性終混被甄別為獲得活性成分均勻分布的關(guān)鍵步驟終混被甄別為獲得活性成分均勻分布的關(guān)鍵步驟終混顆粒的含量均勻度常與后繼工序的產(chǎn)品片劑、終混顆粒的含量均勻度常與后繼工序的產(chǎn)品片劑、膠囊的均勻度直接相關(guān)膠囊的均勻度直接相關(guān) 法規(guī)要求企業(yè)必需經(jīng)過(guò)驗(yàn)證以證明粉體混合的充分法規(guī)要求企業(yè)必需經(jīng)過(guò)驗(yàn)證以證明粉體混合的充分性性終混顆粒含量均勻度均一性終混顆粒含量均勻度均一性

33、行業(yè)通用做法：行業(yè)通用做法：規(guī)定特定的含量的限制范圍和規(guī)定特定的含量的限制范圍和RSD上限上限FDA 的判別規(guī)那么：的判別規(guī)那么：Guidance for Industry Powder Blends and Finished Dosage Units Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment Barrs 判別規(guī)那么：判別規(guī)那么：顆粒含量均勻度顆粒含量均勻度取樣取樣取樣位置：根據(jù)閱歷、容器的外形或?qū)嶒?yàn)，找出均勻取樣位置：根據(jù)閱歷、容器的外形或?qū)嶒?yàn)，找出均勻性較差的點(diǎn)性較差的點(diǎn) 以證明所取樣品的代表性以證明所取樣品的代表性

34、取樣點(diǎn)的數(shù)量：取樣點(diǎn)的數(shù)量：FDA 的判別規(guī)那么：至少的判別規(guī)那么：至少10個(gè)位置點(diǎn)，每個(gè)位置一個(gè)位置點(diǎn)，每個(gè)位置一次取次取3個(gè)樣品個(gè)樣品Barr的判別規(guī)那么：至少的判別規(guī)那么：至少10個(gè)位置點(diǎn)，每個(gè)位置一個(gè)位置點(diǎn)，每個(gè)位置一次取次取3個(gè)樣品個(gè)樣品取樣量：?jiǎn)挝粍┝康娜恿浚簡(jiǎn)挝粍┝康?-3倍倍不可以在同一位置反復(fù)取樣不可以在同一位置反復(fù)取樣獲得的樣品全部轉(zhuǎn)移至測(cè)定容器獲得的樣品全部轉(zhuǎn)移至測(cè)定容器 (不能再稱取不能再稱取取樣工具：特殊取樣器取樣工具：特殊取樣器顆粒含量均勻度的檢測(cè)顆粒含量均勻度的檢測(cè)Sampling points12BottomMiddleTop終混顆粒含量均勻度檢查取樣圖終混顆

35、粒含量均勻度檢查取樣圖1234651081179顆粒含量均勻度顆粒含量均勻度顆粒含量均勻度的斷定顆粒含量均勻度的斷定Barr的判別規(guī)那么的判別規(guī)那么根據(jù)選定在一定置信度程度下，未來(lái)一定數(shù)根據(jù)選定在一定置信度程度下，未來(lái)一定數(shù)量的樣品的規(guī)范偏向量的樣品的規(guī)范偏向6，8、10%)為目為目的的樣品規(guī)范偏向上限的的樣品規(guī)范偏向上限 MSD計(jì)算樣品的規(guī)范偏向計(jì)算樣品的規(guī)范偏向 SD, 并表示成：并表示成：規(guī)范偏向規(guī)范偏向/目的含量目的含量100樣品的樣品的SDMSD需求查閱特定的表格。需求查閱特定的表格。Barrs 判別法判別法 Hahn and Meeker: Statistical Interval

36、: A Guide for Practitioners顆粒含量均勻度顆粒含量均勻度顆粒含量均勻度的斷定顆粒含量均勻度的斷定FDA 的判別規(guī)那么的判別規(guī)那么Guidance for Industry Powder Blends and Finished Dosage Units Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment 至少至少10個(gè)位置點(diǎn)，每個(gè)位置一次取個(gè)位置點(diǎn)，每個(gè)位置一次取3個(gè)樣品，個(gè)樣品，測(cè)定其中一個(gè)樣品測(cè)定其中一個(gè)樣品結(jié)果表示為標(biāo)示量的百分含量結(jié)果表示為標(biāo)示量的百分含量 每批含量的相對(duì)規(guī)范偏向滿足每批含量的相對(duì)規(guī)

37、范偏向滿足RSD=5%各批單點(diǎn)含量與平均值的絕對(duì)差各批單點(diǎn)含量與平均值的絕對(duì)差=10%那么判別終混顆粒經(jīng)過(guò)此斷定那么判別終混顆粒經(jīng)過(guò)此斷定顆粒的含量均勻度與制成的片劑膠囊結(jié)顆粒的含量均勻度與制成的片劑膠囊結(jié)合判別合判別FDAFDA終混顆粒終混顆粒含量均勻度的含量均勻度的斷定斷定Dosage UnitsDuring Filling or compression take 7 dosage unit samples from each of at least 20 locationsFrom blend, sample at least 10 locations, with at least 3

38、replicates from each locationBlend Sample Criteria:RSD5.0% and all individuals are within +/- 10% of mean (absolute)1Assay 1 per locationMeet criteria?Assay at least 3 dosage units per each location, weight correct each resultDosage Unit Readily Pass Criteria:RSD of all individuals 4.0%, Each locati

39、on mean is within 90.0% - 110.0% of target potency, and all individuals are within 75.0% and 125.0% of target potency2Meet criteria?Adequate Powder MixAssay remaining dosage units from each location (7 per location altogether), weight correct each resultDosage Unit Marginally Pass Criteria:RSD of al

40、l individuals 6.0%, Each location mean is within 90.0% - 110.0% of target potency, and all individuals are within 75.0% and 125.0% of target potency2Meet criteria?Assay 2nd and 3rd blend samples from each locationInvestigate original criteria “failureInvestigation points to blend sampling error or s

41、ome other attributable causeIs mixing problem identified?Assay at least 7 dosage units per each location, weight correct each resultBlend is not uniformGo back to developmentBlend is not uniform or post blending practices are causing segregationNoYesYesNoNoNoYesYes終混顆粒含量均勻度終混顆粒含量均勻度舉例：Sampling Point

42、ABC1102.8 102.5 104.62101.2 100.3 1043103.1 102.6 104.14104.2 102.7 99.85101.3 102.5 103.4699.5 100.5 100.9799.6 103.4 102.18100.3 105.1 101.3999.0 102.1 100.610101.1 102.7 101.411101.4 102.3 101.21298.1 100.7 102.1Average101.0 102.3 102.1 Interval of Mean +/-10% 90.9 92.1 91.9 111.1 112.5 112.3 RSD

43、1.8%1.3%1.5%SpecificationRSD=5%, none out of mean +/-10%RSD=5%, none out of mean +/-10%RSD=5%, none out of mean +/-10%固體制劑的含量均勻度固體制劑的含量均勻度無(wú)論在工藝驗(yàn)證還是在日常消費(fèi)控制中，最終制劑的含量均勻無(wú)論在工藝驗(yàn)證還是在日常消費(fèi)控制中，最終制劑的含量均勻度是產(chǎn)質(zhì)量量和工藝控制的重要目的度是產(chǎn)質(zhì)量量和工藝控制的重要目的按照美國(guó)藥典的規(guī)定，含量均勻度檢查是適用于一切情況的用按照美國(guó)藥典的規(guī)定，含量均勻度檢查是適用于一切情況的用來(lái)證明制劑均一性方法來(lái)證明制劑均一性方法幾乎

44、一切的制劑產(chǎn)品都要進(jìn)展含量均勻的檢測(cè)至少在驗(yàn)證中幾乎一切的制劑產(chǎn)品都要進(jìn)展含量均勻的檢測(cè)至少在驗(yàn)證中USP要求的種類還：包衣片劑、透皮制劑、單劑量懸劑、軟膠要求的種類還：包衣片劑、透皮制劑、單劑量懸劑、軟膠囊、活性成份小于囊、活性成份小于50mg或小于或小于50% W/W氣霧吸入劑等。氣霧吸入劑等。USP 25 對(duì)制劑含量均勻度做了詳細(xì)規(guī)定對(duì)制劑含量均勻度做了詳細(xì)規(guī)定片劑、膠囊劑的含量均勻度片劑、膠囊劑的含量均勻度取樣取樣至少要將壓片、灌裝過(guò)程分為至少要將壓片、灌裝過(guò)程分為20個(gè)時(shí)段取樣個(gè)時(shí)段取樣這些時(shí)段要包括批的開(kāi)場(chǎng)和結(jié)尾消費(fèi)的產(chǎn)品，這些時(shí)段要包括批的開(kāi)場(chǎng)和結(jié)尾消費(fèi)的產(chǎn)品，同時(shí)要包括整個(gè)消費(fèi)

45、過(guò)程中的關(guān)鍵活動(dòng)。如：同時(shí)要包括整個(gè)消費(fèi)過(guò)程中的關(guān)鍵活動(dòng)。如：班次改換、改換料斗、消費(fèi)中斷后復(fù)機(jī)班次改換、改換料斗、消費(fèi)中斷后復(fù)機(jī)每個(gè)時(shí)間段至少抽取每個(gè)時(shí)間段至少抽取7個(gè)單位劑量個(gè)單位劑量 每個(gè)時(shí)每個(gè)時(shí)間段分別放置間段分別放置雙層片應(yīng)加倍取樣因需用兩個(gè)加料斗雙層片應(yīng)加倍取樣因需用兩個(gè)加料斗壓片過(guò)程中的取樣方案壓片過(guò)程中的取樣方案 2020202020每點(diǎn)取7片 測(cè)其中3片Composite 6 tabsDissolutionBeginning1800 tabs/min每點(diǎn)取7片 測(cè)其中3片Composite 6 tabsDissolutionMiddle2000 tabs/min2020202

46、020每點(diǎn)取7片 測(cè)其中3片Composite 6 tabsDissolutionMiddle1800 tabs/min2020202020每點(diǎn)取7片 測(cè)其中3片Composite 6 tabsDissolutionEnd2000 tabs/min2020202020CUT12 samples)片劑、膠囊劑的含量均勻度片劑、膠囊劑的含量均勻度斷定規(guī)范斷定規(guī)范 IBergums 片劑、膠囊含量均勻度斷定方法片劑、膠囊含量均勻度斷定方法RSD上限規(guī)范表上限規(guī)范表90%置信度下，未來(lái)樣品置信度下，未來(lái)樣品至少有至少有95%的概率經(jīng)過(guò)的概率經(jīng)過(guò)USP含量均勻度的含量均勻度的2步斷定步斷定計(jì)算樣品的計(jì)算

47、樣品的RSD，如其小于表中查得的，如其小于表中查得的RSD規(guī)范，那么經(jīng)過(guò)。規(guī)范，那么經(jīng)過(guò)。同時(shí)，還必需滿足藥典、法規(guī)規(guī)定的超出限同時(shí)，還必需滿足藥典、法規(guī)規(guī)定的超出限制的樣品數(shù)量。制的樣品數(shù)量。片劑、膠囊劑的含量均勻度片劑、膠囊劑的含量均勻度Bergums斷定舉例：Batch批號(hào)批號(hào)N(tabs)Mean(% label claim)均值均值RSD(%)Acceptance Limit *可接受限制可接受限制Acceptance result結(jié)果結(jié)果A60100.52.504.770PassB60101.13.154.596PassC6099.83.534.842Pass假設(shè)：在假設(shè)：在B批，

48、有批，有2片的含量超越片的含量超越10015，那么，那么B也不能經(jīng)過(guò)。由于也不能經(jīng)過(guò)。由于USP只允許只允許1個(gè)超標(biāo)個(gè)超標(biāo)15。片劑、膠囊劑的含量均勻度片劑、膠囊劑的含量均勻度假設(shè)：在假設(shè)：在B批，有批，有2片的含量超越片的含量超越10015，那么，那么B也不能經(jīng)過(guò)。由于也不能經(jīng)過(guò)。由于USP只允許只允許1個(gè)超標(biāo)個(gè)超標(biāo)15。片劑、膠囊劑的含量均勻度片劑、膠囊劑的含量均勻度斷定規(guī)范斷定規(guī)范 IIFDA Guidance 的片劑、膠囊含量均勻度的片劑、膠囊含量均勻度斷定方法斷定方法選取選取20個(gè)取樣點(diǎn)，每點(diǎn)至少抽取個(gè)取樣點(diǎn)，每點(diǎn)至少抽取7粒，分析粒，分析其中其中3粒，共粒，共60粒粒全部藥粒含量折

49、重，每批共全部藥粒含量折重，每批共60粒的粒的RSD，RSD4.0%每個(gè)取樣點(diǎn)的含量平均值在每個(gè)取樣點(diǎn)的含量平均值在90%-110% (表表示為含量相當(dāng)于標(biāo)識(shí)量的示為含量相當(dāng)于標(biāo)識(shí)量的每一個(gè)單個(gè)結(jié)果應(yīng)在每一個(gè)單個(gè)結(jié)果應(yīng)在75%-125%之間之間FDAFDA終混顆粒終混顆粒及制劑含量均及制劑含量均勻度的斷定勻度的斷定Dosage UnitsDuring Filling or compression take 7 dosage unit samples from each of at least 20 locationsFrom blend, sample at least 10 location

50、s, with at least 3 replicates from each locationBlend Sample Criteria:RSD5.0% and all individuals are within +/- 10% of mean (absolute)1Assay 1 per locationMeet criteria?Assay at least 3 dosage units per each location, weight correct each resultDosage Unit Readily Pass Criteria:RSD of all individual

51、s 4.0%, Each location mean is within 90.0% - 110.0% of target potency, and all individuals are within 75.0% and 125.0% of target potency2Meet criteria?Adequate Powder MixAssay remaining dosage units from each location (7 per location altogether), weight correct each resultDosage Unit Marginally Pass

52、 Criteria:RSD of all individuals 6.0%, Each location mean is within 90.0% - 110.0% of target potency, and all individuals are within 75.0% and 125.0% of target potency2Meet criteria?Assay 2nd and 3rd blend samples from each locationInvestigate original criteria “failureInvestigation points to blend

53、sampling error or some other attributable causeIs mixing problem identified?Assay at least 7 dosage units per each location, weight correct each resultBlend is not uniformGo back to developmentBlend is not uniform or post blending practices are causing segregationNoYesYesNoNoNoYesYes驗(yàn)證中溶出度的結(jié)果的斷定驗(yàn)證中溶

54、出度的結(jié)果的斷定樣品的獲得樣品的獲得為了充分的證明驗(yàn)證結(jié)果的可靠性和具有代為了充分的證明驗(yàn)證結(jié)果的可靠性和具有代表性，驗(yàn)證過(guò)程的取樣量比常規(guī)消費(fèi)取樣量表性，驗(yàn)證過(guò)程的取樣量比常規(guī)消費(fèi)取樣量要多。要多。需求對(duì)不同時(shí)段的片劑、膠囊進(jìn)展取樣。普需求對(duì)不同時(shí)段的片劑、膠囊進(jìn)展取樣。普通所取樣品應(yīng)含蓋：開(kāi)批、開(kāi)機(jī)不同班通所取樣品應(yīng)含蓋：開(kāi)批、開(kāi)機(jī)不同班次、中間、班末、批末等時(shí)段消費(fèi)的產(chǎn)品。次、中間、班末、批末等時(shí)段消費(fèi)的產(chǎn)品。根據(jù)以往數(shù)據(jù)、閱歷和可利用的判別規(guī)范決根據(jù)以往數(shù)據(jù)、閱歷和可利用的判別規(guī)范決議取樣量。議取樣量。至少至少12個(gè)，應(yīng)為個(gè)，應(yīng)為6X (如：如：24，36驗(yàn)證中溶出度的結(jié)果的斷定驗(yàn)證中

55、溶出度的結(jié)果的斷定判別規(guī)范判別規(guī)范Bergums 溶出度判別方法溶出度判別方法 適用于速釋和適用于速釋和緩釋緩釋此判別規(guī)范的根底是此判別規(guī)范的根底是USP 25 和和:速釋片劑和膠囊的溶出度速釋片劑和膠囊的溶出度緩釋片劑和膠囊的溶出度緩釋片劑和膠囊的溶出度對(duì)所得樣品的溶出度數(shù)值，計(jì)算出每個(gè)驗(yàn)證對(duì)所得樣品的溶出度數(shù)值，計(jì)算出每個(gè)驗(yàn)證批溶出度的平均值和規(guī)范偏向批溶出度的平均值和規(guī)范偏向溶出度應(yīng)表示為：標(biāo)識(shí)量的含量溶出度應(yīng)表示為：標(biāo)識(shí)量的含量驗(yàn)證中溶出度的結(jié)果的斷定驗(yàn)證中溶出度的結(jié)果的斷定判別規(guī)范判別規(guī)范批樣品溶出度平均值批樣品溶出度平均值Q5% (Q 為為USP的的溶出度規(guī)范溶出度規(guī)范單個(gè)溶出度值

56、符合單個(gè)溶出度值符合USP相關(guān)規(guī)定相關(guān)規(guī)定查閱對(duì)應(yīng)查閱對(duì)應(yīng)Bergums 溶出度判別規(guī)范表，其溶出度判別規(guī)范表，其對(duì)應(yīng)溶出度下對(duì)應(yīng)溶出度下RSD驗(yàn)證驗(yàn)證Q規(guī)范規(guī)范5%=85%當(dāng)當(dāng) Avg規(guī)范規(guī)范90.8%時(shí)，時(shí)，RSD規(guī)范規(guī)范8.699%RSD樣品樣品 RSD規(guī)范規(guī)范本批經(jīng)過(guò)規(guī)范本批經(jīng)過(guò)規(guī)范結(jié)論：在結(jié)論：在80的置信度下，可以保證未來(lái)至少有的置信度下，可以保證未來(lái)至少有90的樣品的可以經(jīng)過(guò)的樣品的可以經(jīng)過(guò)USP三級(jí)溶出度斷定中的一級(jí)或二三級(jí)溶出度斷定中的一級(jí)或二級(jí)。級(jí)。只需延續(xù)只需延續(xù)3個(gè)驗(yàn)證批全部經(jīng)過(guò)此斷定，才干得出驗(yàn)證在個(gè)驗(yàn)證批全部經(jīng)過(guò)此斷定，才干得出驗(yàn)證在溶出度工程符合要求。溶出度工程符

57、合要求?？山邮芤?guī)范及結(jié)果的斷定可接受規(guī)范及結(jié)果的斷定A mean greater than or equal to Q + 5 is required to meet this criteriaTable 14-14 Acceptance Limits for Immediate Release Dissolution (n=24)Q = 80%Meeting RSD upper limit provides 80% assurance that the probability is at least 90% that a future sample will pass stage 1 or

58、2 of the 3-stage USP Dissolution Test% LabelRSD% LabelRSD% LabelRSD% LabelRSD% LabelRSD85.06.55588.27.96891.28.80094.29.51197.210.16785.26.68088.48.03191.48.85094.49.55697.410.20985.46.79688.68.09391.68.90094.69.60197.610.25185.66.90888.88.15391.88.94994.89.64697.810.29285.87.01389.08.21192.08.99795

59、.09.69198.010.33586.07.11289.28.26992.29.04695.29.73498.210.37686.27.20689.48.32792.49.09395.49.77998.410.41886.47.29789.68.38292.69.14095.69.82298.610.45886.67.38389.88.43792.89.18895.89.86698.810.50086.87.46790.08.49193.09.23496.09.90999.010.54087.07.54690.28.54493.29.28196.29.95399.210.58187.27.6

60、2290.48.59693.49.32896.49.99699.410.62287.47.69690.68.64893.69.37496.610.03999.610.66287.67.76790.88.69993.89.42096.810.08299.810.70287.87.83691.08.75194.09.46697.010.125100.010.74288.07.902 緩釋制劑的溶出度斷定緩釋制劑的溶出度斷定普通平均溶出度的接受目的有以下情況：普通平均溶出度的接受目的有以下情況：小于上限；小于上限；在上限和下限之間在上限和下限之間高于下限高于下限情況情況3，仍可利用，仍可利用Berg