靶向藥物的分類與研究

1、靶向藥物的分類與研究 手術(shù) 放療 化療首選方法，但其還是存在適應(yīng)癥手術(shù)的補(bǔ)充和延伸，隨著更加先進(jìn)的放療設(shè)備問(wèn)世，放療的適應(yīng)癥擴(kuò)大，療效進(jìn)一步提高，但僅僅是局部治療全身治療，毒副反應(yīng)較大手術(shù)放療化療通過(guò)抑制微管蛋白、蛋白功能、DNA合成殺死腫瘤細(xì)胞。藥物分類：烷化劑，代謝拮抗劑、微管蛋白抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑等代表藥物：氮芥、甲氨蝶呤、紫杉醇、依托泊苷傳統(tǒng)化療藥物隨著腫瘤生物學(xué)及相關(guān)學(xué)科的飛速發(fā)展，人們逐漸認(rèn)識(shí)到細(xì)胞癌變的本質(zhì)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的失調(diào)導(dǎo)致細(xì)胞的無(wú)限增殖，導(dǎo)致抗腫瘤藥物研發(fā)理念的轉(zhuǎn)變研發(fā)的焦點(diǎn)正在從傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物轉(zhuǎn)移到針至腫瘤細(xì)胞內(nèi)異常信號(hào)系統(tǒng)靶點(diǎn)的特異性的抗腫瘤藥物在細(xì)胞

2、分子水平上，針對(duì)已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)（該位點(diǎn)可以是腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的一個(gè)蛋白分子，也可以是一個(gè)基因片段），來(lái)設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥物，藥物進(jìn)入體內(nèi)會(huì)特異地選擇致癌位點(diǎn)來(lái)相結(jié)合發(fā)生作用，使腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而不會(huì)波及腫瘤周圍的正常組織細(xì)胞，所使用的藥物即為靶向藥物靶向藥物不同于傳統(tǒng)細(xì)胞毒性藥物，分子靶向藥物以腫瘤細(xì)胞的特性改變?yōu)樽饔冒悬c(diǎn)，在發(fā)揮更強(qiáng)的抗腫瘤活性的同時(shí)，減少對(duì)正常細(xì)胞的毒副作用。靶向藥物副作用小、改善患者生存質(zhì)量的同時(shí)，也創(chuàng)造了巨大的市場(chǎng)機(jī)會(huì)激酶抑制劑（小分子）酪氨酸激酶，絲氨酸 / 蘇氨酸激酶，其他蛋白酶靶向藥物抗體藥物小分子靶向藥物大分子靶向藥物對(duì)腫瘤的靶向性強(qiáng)，生物半衰期長(zhǎng)，一般1-4

3、周給藥一次分子量小，可口服給藥，易于合成，生產(chǎn)成本比較低廉，缺點(diǎn)在于半衰期短，需每天服用酪氨酸激酶抑制劑受體類酪氨酸激酶抑制劑（主要針對(duì) EGFR、VEGF、PDGF、FGFR 家族）非受體酪氨酸激酶抑制劑（主要針對(duì) ABL、JAK、SRC、FAK 家族）蛋白酪氨酸激酶（tyrosine kinase)123在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中占據(jù)十分重要的地位，調(diào)節(jié)著細(xì)胞的生長(zhǎng)，分化，死亡等一系列生理生化過(guò)程超過(guò)50%的原癌基因和癌基因產(chǎn)物都是酪氨酸激酶，它們的異常表達(dá)通常導(dǎo)致細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)發(fā)生紊亂與腫瘤的侵襲，轉(zhuǎn)移，腫瘤新生血管生成密切相關(guān)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)血

4、小板衍生生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR)蛋白酪氨酸激酶EGFR信號(hào)通路EGFR可被配體（EGF)激活，EGFR活化可導(dǎo)致受體的二聚體化，受體的二聚體化啟動(dòng)了細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)和基因活化，從而促進(jìn)細(xì)胞周期的進(jìn)程抑制細(xì)胞調(diào)亡促進(jìn)細(xì)胞增殖促進(jìn)血管生成促進(jìn)細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲EGFR靶點(diǎn)的作用EGFR單克隆抗體的作用機(jī)制EGFR單克隆抗體與EGFR胞外部分結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制配體（EGF)與EGFR的結(jié)合，從而阻斷下游信號(hào)的傳導(dǎo)VEGF靶點(diǎn)1997 12016 FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)靶向腫瘤藥物Rituxan(利妥昔單抗）開(kāi)啟了腫瘤治療的新時(shí)代72種靶向抗腫瘤藥物靶向藥物近30年歷程F

5、DA歷年批準(zhǔn)抗腫瘤靶向藥物近年來(lái)靶向抗腫瘤藥物，無(wú)論是單抗藥物還是小分子靶向藥物，都呈現(xiàn)快速增長(zhǎng)的趨勢(shì)。靶向抗腫瘤藥物中，單抗藥物占據(jù)60%的市場(chǎng)份額，小分子藥物占據(jù)40%的市場(chǎng)份額抗腫瘤靶向藥物市場(chǎng)靶向抗腫瘤藥物的市場(chǎng)集中度很高，前五名的藥企：羅氏、諾華、安進(jìn)、BMS、輝瑞。利妥昔單抗、赫賽汀單抗、貝伐珠單抗合計(jì)銷售額即超過(guò)200億美元各藥企抗腫瘤靶向藥物市場(chǎng)份額Page 22靶向藥物Page 23靶向藥物靶點(diǎn)Page 32靶向藥物靶向制劑乏力虛弱、發(fā)熱寒戰(zhàn)、關(guān)節(jié)肌肉痛全身反應(yīng)胃腸道反應(yīng)皮膚反應(yīng)腹瀉，嘔吐，主要為輕中度皮疹、皮膚瘙癢多見(jiàn)，還表現(xiàn)為紅斑、干燥、瘙癢，中度可見(jiàn)膿皰性皮疹、多形性紅

6、斑普遍不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)反應(yīng)123EFGR在正常胃腸道黏膜過(guò)度表達(dá)，可抑制氯分泌，而EFGR抑制劑可通過(guò)增加氯的分泌而引起分泌性腹瀉藥物直接損傷正常腸黏膜，從而減少水分，電解質(zhì)和其他物質(zhì)的吸收而引起腹瀉腸道菌群的改變導(dǎo)致腹瀉氯分泌過(guò)多，鈉吸收減少是導(dǎo)致分泌性腹瀉的原因皮膚毒性與表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）受抑制有關(guān)。EGFR對(duì)于表皮維持正常發(fā)育和生理功能至關(guān)重要，它主要在表皮的角質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)。EGFR抑制劑通過(guò)增加信號(hào)轉(zhuǎn)換和轉(zhuǎn)錄激活因子的表達(dá)，引起基底角質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)停滯和過(guò)早成熟分化，同時(shí)伴有中性粒細(xì)胞的釋放。中性粒細(xì)胞釋放的酶導(dǎo)致角質(zhì)細(xì)胞凋亡，凋亡的細(xì)胞積聚在真皮下導(dǎo)致皮膚進(jìn)一步的損傷，最終形

7、成觸痛、丘疹膿皰和甲溝炎。凋亡的細(xì)胞為細(xì)菌的過(guò)度繁殖提供了條件，從而加重了炎性反應(yīng)。過(guò)敏反應(yīng)肝腎毒性出凝血功能異常不良反應(yīng)心臟毒性肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高，或出現(xiàn)黃疸寒戰(zhàn)，發(fā)熱，皮膚發(fā)紅，呼吸困難，血壓下降房室傳導(dǎo)阻滯，心動(dòng)過(guò)速，心肌缺血，高血壓，充血性心力衰竭動(dòng)靜脈血栓，腦血管意外，出血肝腎毒性多數(shù)靶向藥物通過(guò)細(xì)胞色素通路在肝臟代謝。厄洛替尼、吉非替尼、伊馬替尼、舒尼替尼等均有一定的肝臟毒性，主要包括轉(zhuǎn)氨酶升高、膽汗淤積和肝衰竭，其機(jī)制尚不明確。 心血管毒性曲妥珠單抗誘導(dǎo)的心臟毒性可能與抑制HER2有關(guān)。HER2在正常心肌細(xì)胞的發(fā)育過(guò)程及維持正常心功能中具有重要作用。曲妥珠單抗可促發(fā)細(xì)胞內(nèi)的結(jié)合反應(yīng)，

8、通過(guò)激活蛋白介導(dǎo)的線粒體凋亡途徑抑制線粒體功能，心肌細(xì)胞需要大量的ATP來(lái)維持其收縮功能，線粒體功能受損，導(dǎo)致心肌細(xì)胞收縮功能障礙。 VEGF能維持血管內(nèi)皮的完整性，VEGF被抑制后，可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，或引起結(jié)構(gòu)缺陷暴露促凝物質(zhì)，激活血小板，促發(fā)凝血反應(yīng)，導(dǎo)致血栓形成，同時(shí)，VEGF被抑制后抗凝平衡被打亂，血管內(nèi)皮更新修復(fù)功能喪失，血小板功能抑制，機(jī)體易于出血出凝血功能異常肝臟毒性 lapatinib, pazopanib, ponatinib, regorafenib,拉帕替尼,帕唑帕尼,帕納替尼,瑞戈非尼嚴(yán)重的動(dòng)脈血栓事件 Cabozantinib卡博替尼心肌梗死和中風(fēng)Ponatinib

9、帕納替尼心臟衰竭Ponatinib帕納替尼QT間期延長(zhǎng)及尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速Nilotinib, vandetanib尼羅替尼,凡德他尼激酶抑制劑藥物的嚴(yán)重副反應(yīng)血球減少和輸液反應(yīng)Alemtuzumab, ibritumomab, rituximab, trastuzumab阿侖單抗, 替伊莫單抗, 利妥昔單抗,曲妥單抗感染Alemtuzumab阿侖單抗胃腸道穿孔、傷口裂開(kāi)冶療問(wèn)題、增加出血的風(fēng)險(xiǎn)Bevacizumab貝伐單抗,心臟衰竭 trastuzumab曲妥珠單抗心跳呼吸驟停和或突然死亡Cetuximab西妥昔單抗肝毒性trastuzumab emtansine曲妥珠單抗嚴(yán)重的T細(xì)胞活

10、化Ipilimumab伊匹單抗皮膚毒性Panitumumab帕尼單抗嚴(yán)重的過(guò)敢反應(yīng)Tositwnomab托西莫單抗細(xì)胞因子釋放綜合征 Blinatumomab博納吐單抗胚胎胎兒死亡和出生缺陷trastuzumab emtansine , pertuzumab曲妥珠單抗, 帕妥珠單抗抗體藥物的嚴(yán)重副反應(yīng)藥物CFDA批準(zhǔn)FDA批準(zhǔn)尼洛替尼批準(zhǔn)批準(zhǔn)拉帕替尼批準(zhǔn)批準(zhǔn)達(dá)沙替尼批準(zhǔn)批準(zhǔn)?？颂婺崤鷾?zhǔn)未批準(zhǔn)硼替佐米批準(zhǔn)批準(zhǔn)阿昔替尼批準(zhǔn)批準(zhǔn)索拉非尼批準(zhǔn)批準(zhǔn)克唑替尼批準(zhǔn)批準(zhǔn)西達(dá)本胺批準(zhǔn)未批準(zhǔn)西妥昔單抗批準(zhǔn)批準(zhǔn)貝伐珠單抗批準(zhǔn)批準(zhǔn)阿帕替尼批準(zhǔn)未批準(zhǔn)舒尼替尼批準(zhǔn)批準(zhǔn)利妥昔單抗批準(zhǔn)批準(zhǔn)尼妥珠單抗批準(zhǔn)未批準(zhǔn)依維莫司批準(zhǔn)批準(zhǔn)

11、吉非替尼批準(zhǔn)批準(zhǔn)厄洛替尼批準(zhǔn)批準(zhǔn)伊馬替尼批準(zhǔn)批準(zhǔn)曲妥珠單抗批準(zhǔn)批準(zhǔn)至2016年CFDA批準(zhǔn)的20種抗腫瘤靶向藥物特羅凱(Tarceva)，藥物作用靶點(diǎn)為野生型EGFR、19外顯子缺失或21外顯子(L858R)突變的EGFR。原研藥企為Roche (2004年)厄洛替尼CFDACFDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥批準(zhǔn)的適應(yīng)癥FDAFDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為至少一個(gè)化療方案失敗后的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌EGFR基因第19外顯子缺失或L858R突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌局部晚期、無(wú)法手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性胰腺癌厄洛替尼特羅凱美羅華(Mabthera)，藥物作用靶點(diǎn)為CD20，是一種單克隆抗體，靶向前B細(xì)胞和成

12、熟B淋巴細(xì)胞表面表達(dá)的CD20抗原。原研藥企為Roche (1997年)利妥昔單抗CFDACFDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥批準(zhǔn)的適應(yīng)癥FDAFDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤/B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤 非霍奇金淋巴瘤慢性淋巴細(xì)胞白血病類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎成人多血管炎性肉芽腫和顯微鏡下多血管炎利妥昔單抗美羅華索坦(Sutent)，藥物作用靶點(diǎn)、VEGF、PDGF、KIT、FLT3、CSF-1R和RET。原研藥企為Pfizer (2006年)舒尼替尼CFDACFDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥批準(zhǔn)的適應(yīng)癥FDAFDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸間質(zhì)瘤胃腸道間質(zhì)細(xì)胞瘤不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌晚期腎細(xì)胞癌 不能切除局部晚期或轉(zhuǎn)移、進(jìn)展、分化良好的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。舒尼替尼索坦阿瓦斯汀(Avastin)，藥物作用靶點(diǎn)為VEGF，是一種血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子特異性血管生成抑制劑。原研藥企為Roche (2004年)貝伐珠單抗貝伐珠單抗CFDACFDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥批準(zhǔn)的適應(yīng)癥FDAFDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌不可切除、局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的非鱗狀非小細(xì)胞肺癌 頑固、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌 既往治療后進(jìn)展的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 鉑類耐藥、復(fù)發(fā)的上皮性卵巢癌、輸卵管癌和原發(fā)性腹