DPP_4抑制劑在2型糖尿病治療中的作用_季婷婷

1、DDP4抑制劑在2型糖尿病治療中的作用姓名：季婷婷（2013級(jí)研修班 學(xué)號(hào)yx20130169）摘要: 2型糖尿病已成為全球范圍內(nèi)發(fā)病率增長(zhǎng)最快的疾病之一，DPP-4抑制劑是一類用于治療2型糖尿病的口服降糖新藥，是治療2型糖尿病的新靶點(diǎn)，可改善血糖控制，并且不會(huì)誘發(fā)低血糖和增加體重。與原有藥物相比，DPP-4抑制劑在用藥安全性方面具有顯著的優(yōu)勢(shì)。強(qiáng)效和選擇性DPP-4抑制劑已成為糖尿病治療新藥的開發(fā)熱點(diǎn)。本文對(duì)DPP-4抑制劑在2型糖尿病治療中的作用進(jìn)行探討。關(guān)鍵詞: DPP4 抑制劑 2型糖尿病2型糖尿病已成為全球范圍內(nèi)發(fā)病率增長(zhǎng)最快的疾病之一，我國(guó)20歲以上的成年人患病率為97%，成人糖尿

2、病總數(shù)達(dá)9200萬(wàn)。2型糖尿病發(fā)病和進(jìn)展的重要原因是胰島功能障礙，包括細(xì)胞胰島素分泌缺陷和細(xì)胞胰升糖素不適當(dāng)?shù)姆置谠斐傻囊葝u素與胰升糖素比例失調(diào)，人體的血糖穩(wěn)態(tài)是胰島素和胰升糖素兩種激素共同作用的結(jié)果。2型糖尿病是胰島、細(xì)胞功能障礙的結(jié)果。在糖尿病發(fā)病數(shù)年前，胰島細(xì)胞功能衰竭已經(jīng)開始，英國(guó)前瞻性研究(UKPDS)顯示，在2型糖尿病診斷時(shí)，患者胰島細(xì)胞功能已降至正常的50%。目前2型糖尿病的治療以小分子口服藥為主，磺酰脲類、格列奈類、雙胍類和噻唑烷二酮類是2型糖尿病的常用治療藥物，但其存在著較多不良反應(yīng)，也可增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。2005年上市的胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物艾塞那肽(e

3、xenatide)可有效控制血糖水平，并可減輕用藥者體重，但該藥為注射劑，需一日2次注射給藥。二肽基肽酶-4(DPP-4) 抑制劑可穩(wěn)定控制血糖，改善細(xì)胞功能，且不會(huì)引起患者體重的增加，并可避免低血糖風(fēng)險(xiǎn)，在用藥安全性方面具有顯著的優(yōu)勢(shì)，是一類很有前景的藥物。DPP-4的晶體結(jié)構(gòu)于2003年報(bào)道，之后強(qiáng)效且選擇性良好的DPP-4 抑制劑不斷涌現(xiàn)。DPP-4抑制劑已成為當(dāng)今糖尿病治療新藥開發(fā)的熱點(diǎn)。1. DDP-4 抑制劑的作用機(jī)制 DDP-4 是T 細(xì)胞活化抗原CD26，也是一種腺苷脫氨酶( ADA) 結(jié)合蛋白。該物質(zhì)參與GLP-1 和GIP的降解，進(jìn)而在維持人體血糖穩(wěn)定方面發(fā)揮十分重要的作用

4、。當(dāng)血糖升高時(shí)，如進(jìn)食后，機(jī)體胃腸道神經(jīng)細(xì)胞會(huì)釋放GLP-1 和GIP，分別由小腸黏膜K 細(xì)胞和L 細(xì)胞分泌，刺激胰島 細(xì)胞分泌胰島素，并且抑制胰升血糖素分泌，減少肝葡糖糖輸出，改善外周組織對(duì)胰島素的敏感性，同時(shí)延緩胃內(nèi)容物排空，抑制食欲及攝食。此外，GLP-1 還可促進(jìn)胰島 細(xì)胞存活、生長(zhǎng)、增繁與分化，抑制其凋亡的作用，并抑制胰腺 細(xì)胞分泌胰高血糖素。但GLP-1 在體內(nèi)迅速被DDP-4 降解而失去生物活性，其半衰期不足2 min。所以DPP-4 抑制劑通過(guò)延長(zhǎng)GLP-1 作用時(shí)間，促進(jìn)糖尿病患者自身胰島 細(xì)胞生長(zhǎng)，提高細(xì)胞產(chǎn)生胰島素的能力，增加胰島素的分泌，從而達(dá)到控制血糖的作用，并且不增

5、加體重。2. DDP-4 抑制劑的上市品種迄今，世界范圍內(nèi)已上市7個(gè)DPP-4 抑制劑（圖1）：西格列?。╯itagliptin）、維格列汀（vildagliptin）、沙格列?。╯axagliptin）、阿格列?。╝logliptin）、利格列?。╨inagliptin）、吉格列?。╣emigliptin）和替格列?。╰eneligliptin）。其中，西格列汀、維格列汀和沙格列汀已在我國(guó)上市，阿格列汀和利格列汀已在我國(guó)提出臨床申請(qǐng)，吉格列汀在我國(guó)則由LG Life Sciences 授權(quán)雙鶴制藥開發(fā)。 3. DDP-4 抑制劑的發(fā)展DPP-4也稱CD26，1966年首次在大鼠肝臟中分離得到

6、，最初主要用于絲氨酸肽酶催化機(jī)制的研究。1990年DPP-4作為2型糖尿病治療的新靶點(diǎn)引起關(guān)注。2003年其蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的確定，成為DPP-4 抑制劑研究的一個(gè)重要里程碑。DPP-4抑制劑的發(fā)展可分3個(gè)階段：第一階段開發(fā)的抑制劑對(duì)DPP-4的抑制作用強(qiáng)，但對(duì)DPP-7、DPP-8和DPP-9等相關(guān)酶選擇性不高。研究顯示，對(duì)DPP-7的抑制會(huì)導(dǎo)致休眠T 細(xì)胞死亡；對(duì)大鼠DPP-8或DPP-9的抑制可能引起禿毛、血小板減少、網(wǎng)狀細(xì)胞減少、脾臟增大以及多器官組織病理學(xué)改變等，增加死亡率；對(duì)狗DPP-8或DPP-9的抑制會(huì)產(chǎn)生腸胃毒性；對(duì)人DPP-8或DPP-9的抑制會(huì)減弱T細(xì)胞的活性，影響機(jī)體免疫

7、功能。因此，新藥開發(fā)要求化合物對(duì)DPP-4具有較高的選擇性。第二階段開發(fā)的抑制劑對(duì)DPP-4具有高抑制活性和高選擇性，一般對(duì)DPP-8 或DPP-9抑制的IC50值均在其對(duì)DPP-4抑制的1000倍以上。 第三階段開發(fā)的抑制劑，不僅具有高活性和高選擇性，還要求藥物的作用時(shí)間能持續(xù)24小時(shí)以上。4.DPP4抑制劑在2型糖尿病中的作用4.1 良好的降糖效果：DDP-4 抑制劑作為一類新型的降糖藥物，對(duì)血糖和糖化血紅蛋白的調(diào)節(jié)作用在各研究中都得到了肯定。在Pratley 等的研究中，單用磺脲類血糖控制不佳的2型糖尿病患者中加入阿格列汀，納入500 例2 型糖尿病患者，26周后，較之安慰劑組，患者血糖

8、及糖化血紅蛋白有明顯降低。另外一項(xiàng)持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)76周的關(guān)于沙格列汀有效性和安全性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，入選365例2型糖尿病患者，結(jié)果顯示，在24 周時(shí)，沙格列汀組糖化血紅蛋白下降大于安慰劑組，在76周時(shí)下降比例更顯著。4.2 不增加體重： 肥胖在2型糖尿病中甚為常見(jiàn)，也是2型糖尿病的危險(xiǎn)因素之一，肥胖者常有高胰島素血癥，進(jìn)而促進(jìn)動(dòng)脈壁脂質(zhì)沉積和動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖，促進(jìn)動(dòng)脈硬化形成。并且，肥胖者常有高脂血癥和運(yùn)動(dòng)減少，亦是微血管病變和動(dòng)脈硬化原因之一。但目前很多傳統(tǒng)的降糖藥物及胰島素都有不同程度體重影響。DDP-4 抑制劑是一類不增加體重的新型降糖藥，它可以抑制食欲中樞。Monami等在2010年

9、做的關(guān)于DDP-4 抑制劑在2 型糖尿病中運(yùn)用的CT薈萃分析結(jié)果顯示: 其降低糖化血紅蛋白水平較磺脲類小，但無(wú)體重增加及低血糖風(fēng)險(xiǎn)。4.3 減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)：DDP-4 抑制劑作為葡萄糖濃度依賴性的降糖藥物，可以有效預(yù)防低血糖風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生。大量的臨床試驗(yàn)均證實(shí)DDP-4 抑制劑能預(yù)防低血糖風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)為期4 年的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，以1 144 例2 型糖尿病患者為研究對(duì)象，評(píng)價(jià)單用沙格列汀或添加至二甲雙胍中的療效的試驗(yàn)數(shù)據(jù)報(bào)告顯示: 在各組中低血糖發(fā)作都比較罕見(jiàn)(0 14%)。4.4 保護(hù) 細(xì)胞：UKPDS 研究顯示，當(dāng)患者被確診為2型糖尿病時(shí)，至少已有超過(guò)50%的 細(xì)胞功能喪失，隨著疾病

10、的發(fā)展，細(xì)胞功能會(huì)出現(xiàn)不斷的惡化。通過(guò)尸檢，對(duì)胰島進(jìn)行直接觀察的結(jié)果顯示，2型糖尿病供者的胰島數(shù)量以及大小、細(xì)胞數(shù)量、細(xì)胞和細(xì)胞比值都顯著少于非2 型糖尿病供者。DDP-4抑制劑對(duì)胰島細(xì)胞保護(hù)作用在很多研究中已被證實(shí)。在一項(xiàng)為期12周的研究中，給予非肥胖大鼠DPP-4抑制劑聯(lián)合泮托拉唑，結(jié)果顯著增加血漿C-肽濃度( 0 6 pmol·mL 1 ) 和胰腺胰島素( + 7g) 。DPP-4抑制劑作為單一治療的動(dòng)物模型中，相同的效應(yīng)也被證實(shí)。5.DDP-4 抑制劑的安全性耐受性DPP4抑制劑無(wú)論單藥還是聯(lián)合其他降糖藥物均顯示良好的安全性和耐受性，一項(xiàng)Meta分析顯示DPP4抑制劑(西格列

11、汀和維格列汀)的低血糖發(fā)生率極低，與安慰劑和噻唑烷二酮相似，顯著低于磺脲類，且多數(shù)發(fā)生在與磺脲類和胰島素聯(lián)合時(shí)，總不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相似，顯著低于磺脲類、二甲雙胍和糖苷酶抑制劑。6.結(jié)語(yǔ)DPP-4抑制劑作為腸促胰素類新型藥物，作用機(jī)制獨(dú)特，可同時(shí)作用于胰島及細(xì)胞，自首個(gè)DPP-4抑制劑獲FDA批準(zhǔn)以來(lái)，備受關(guān)注，逐漸被納入全球( 包括中國(guó))糖尿病治療指南。DPP-4抑制劑不論單藥還是與其他藥物聯(lián)合治療，均具有較高的有效性和安全性，同時(shí)無(wú)增加體重和低血糖風(fēng)險(xiǎn)，為糖尿病患者治療提供了一種新的選擇。期待隨著DPP-4 抑制劑臨床數(shù)據(jù)的逐步豐富，人們將對(duì)DPP-4 抑制劑有更加全面的認(rèn)識(shí)。參考文獻(xiàn)

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