抗血小板藥臨床應用PPT課件

1、前 言第1頁/共92頁動脈粥樣硬化血栓病動脈粥樣硬化血栓病世界上首位死亡原因世界上首位死亡原因* *動脈硬化血栓病動脈硬化血栓病( (血管性疾病血管性疾病) )感染性疾病感染性疾病肺部疾病肺部疾病癌癥癌癥暴力死亡暴力死亡愛滋病愛滋病0 02 24 46 68 81010121214141616世界世界8 8個發(fā)達和發(fā)展中地區(qū)個發(fā)達和發(fā)展中地區(qū)第2頁/共92頁以傷殘調(diào)整壽命年 (DALYS)計算的疾病負擔全球疾病負擔 C. Murray & A. Lopez, Ed第3頁/共92頁動脈粥樣硬化血栓形成動脈粥樣硬化血栓形成具具共同病理基礎的進展性過程共同病理基礎的進展性過程正常正常脂肪條紋

2、脂肪條紋纖維斑塊纖維斑塊 粥樣硬化斑塊粥樣硬化斑塊斑塊破潰斑塊破潰/裂隙和血栓形成裂隙和血栓形成心肌梗死心肌梗死 缺血性中風缺血性中風/TIA 危重的危重的下肢缺血下肢缺血臨床無癥狀臨床無癥狀心血管死亡心血管死亡年齡增長年齡增長穩(wěn)定性心絞痛穩(wěn)定性心絞痛間歇性跛行間歇性跛行不穩(wěn)定性不穩(wěn)定性心絞痛心絞痛ACS第4頁/共92頁動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化與與血栓形成血栓形成Fuster V et al NEJM 1992;326:310318Davies MJ et al Circulation 1990;82(Suppl II):II38, II46附壁附壁血栓血栓(如如TIA/UA)脂質(zhì)池脂質(zhì)池巨噬

3、細胞巨噬細胞內(nèi)部內(nèi)部 張力張力外部切變力外部切變力裂隙裂隙大裂隙大裂隙小裂隙小裂隙阻塞性血栓阻塞性血栓( (如如IS/MI)IS/MI)動脈粥樣硬化斑塊動脈粥樣硬化斑塊斑塊破裂斑塊破裂血栓血栓第5頁/共92頁動脈粥樣硬化血栓形成和微循動脈粥樣硬化血栓形成和微循環(huán)環(huán)Adapted from: Topol EJ, Yadav JS. Circulation 2000; 101: 57080, and Falk E et al. Circulation 1995; 92: 65771.斑塊破裂微血管阻塞栓子形成冠脈微栓塞腦血管微栓塞第6頁/共92頁未阻塞的管腔栓子第7頁/共92頁抗血小板藥物進展第8

4、頁/共92頁抗栓治療 抗栓治療的重點是非ST段抬高急性冠脈綜合征（NSTE ACS）患者、經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）圍手術期輔助治療和ST段抬高心肌梗死（STEMI）輔助溶栓、冠狀動脈旁路移植術（CABG）后的治療等第9頁/共92頁抗栓抗血小板抗凝第10頁/共92頁 日益增多的證據(jù)表明，血小板在動脈硬化的發(fā)病、血栓形成（尤其是動脈血栓）過程中起重要作用 抗血小板藥可延長血栓性疾病患者縮短了的血小板生存期，在動脈粥樣硬化的抗栓療法中居重要地位其療效已得到國際各中心大量臨床肯定。 第11頁/共92頁（一）血小板在血栓形成中的作用： 1、 血小板聚集 第一相聚集：血小板粘附在異?；驌p傷的內(nèi)皮表面，血

5、小板互相聚集 第二相聚集：第一相聚集后血小板釋放ADP使更多的血小板發(fā)生更致密的聚集形成牢固不能解聚的團塊 血栓第12頁/共92頁2、血栓形成 動脈粥樣硬化斑塊及其表面損傷 血管內(nèi)膜下基底膠原纖維暴露血小板黏附、聚集、釋放反應 激活凝血系統(tǒng)血栓形成 第13頁/共92頁 已形成的動脈粥樣硬化斑塊，表面靡爛及斑塊破裂，使血管損傷， 激活血小板膜上糖蛋白Ib（GPIb）受體以V.W因子為橋梁粘附于內(nèi)皮下膠原纖維上， 同 時 血 小 板 糖 蛋 白 b 、 a 形 成 復 合 物（GPb/a）即纖維蛋白原受體，通過纖維蛋白原使鄰近的血小板間發(fā)生聚集、變形，形成白色血栓。 血小板膜磷脂在磷脂酶作用下釋放

6、花生四烯酸轉(zhuǎn)化為TXA2。以上共同作用促使血小板聚集，血管收縮，血栓形成。第14頁/共92頁血管內(nèi)皮損傷血小板凝血酶系統(tǒng)內(nèi)源性5-HT多巴胺腎上腺素內(nèi)源性ADP釋放血小板膜糖蛋白Ib（GP Ib）血小板膜糖蛋白IIb IIIa形成復合物（GP IIb/IIIa）纖維蛋白受體血小板膜磷脂粘附于內(nèi)皮下膠原纖維血小板聚集纖維蛋白原磷脂酶花生四烯酸阿司匹林（）TXA2血栓形成潘生?。ǎ┌⑺酒チ郑ǎ┭苁湛s力抗栓IIb/IIIa（）激活VWF第15頁/共92頁干預血小板激活和聚集的治療White HD. Am J Cardiol. 1997; 80(4A):2B-10B.(膠原質(zhì))(腎上腺素)(凝血酶)

7、第16頁/共92頁 抗血小板藥物分類及作用 損傷 血小板黏附 激活 抗凝血酶 阿司匹林 (1) 磷酸二酯酶抑制劑 （PDE） 潘生丁 花生四烯酸 西洛他唑，雙嘧達莫（2） 噻氯匹啶（4） ATP CAMP 5AMP TXA2 腺苷酸環(huán)化酶 凝血酶 膠原 腎上腺素 ADP （+） 腺苷（3） GPb/a 激活 抗凝血酶 GPb/a 抑制劑（Abcixmab)（5） 血小板聚集 血栓形成第17頁/共92頁（二）抗血小板藥物（二）抗血小板藥物 血栓素血栓素 A A2 2 抑制劑抑制劑 乙酰水楊酸乙酰水楊酸 (ASA)(ASA) 磷酸二酯酶抑制劑磷酸二酯酶抑制劑 潘生丁潘生丁 血小板膜腺苷環(huán)化酶活化劑

8、血小板膜腺苷環(huán)化酶活化劑 腺苷、前列腺素腺苷、前列腺素I I2 2、E E2 2、D D2 2 ADPADP- -受體拮抗劑受體拮抗劑 氯吡格雷（波立維）氯吡格雷（波立維） 噻氯匹定（抵克力得）噻氯匹定（抵克力得） 血小板纖維蛋白原受體拮抗劑 糖蛋白(GP) IIb/IIIa(GP) IIb/IIIa阻滯劑阿昔單抗、EptifibatideEptifibatide、TirofibanTirofiban、IntegrelinIntegrelin、LamifibanLamifiban等 第18頁/共92頁1 1、血栓素 A2 A2 抑制劑 第19頁/共92頁阿司匹林 (Aspirin)藥理作用：

9、抑制血小板的第二相聚集。 1.抑制環(huán)氧酶，阻礙AA衍變?yōu)門XA2。 2.抑制血小板釋放腎上腺素、膠原、凝血酶。 3.抑制內(nèi)源性ADP、5-HT等釋放。用法：阿斯匹林：50mg300mg q.d.第20頁/共92頁注意： 小劑量阿司匹林具有抗血小板作用，而大劑量則可能促血栓形成（抑制PGI2合成）。 一般作用持續(xù)時間為一周，如需手術，則應停藥一周以上。 主要副作用是消化道反應及臟器出血，少數(shù)病人可有皮疹和哮喘等過敏反應。第21頁/共92頁其他應用阿斯匹林：抑制血小板聚集和釋放，從而預防新的血栓形成，并增加溶栓效果。據(jù)ISIS2研究，阿斯匹林與鏈激酶（SK）合用降低病死率是單用SK的2倍，并可明顯

10、降低非致命性再梗死和腦卒中的發(fā)生率。 第22頁/共92頁 NSTEACS患者，即刻75300mg口服，隨后均長期治療，每天75150mg； STEMI：懷疑為STEMI的胸痛患者，應該給予阿司匹林150-300mg嚼服，非腸溶制劑較腸溶制劑經(jīng)口腔粘膜吸收更快，除非有禁忌證或已經(jīng)服用；STEMI病人無論是否接受纖溶治療，初診時阿司匹林150300mg嚼服，隨后無限期治療，每天75150mg； 穩(wěn)定型、慢性冠狀動脈疾病的患者每天75150mg； NSTEACS或STEMI后，CABG術前不應停藥。且CABG術后應盡快（24小時內(nèi)）開始阿司匹林（75-300mg）；第23頁/共92頁 因阿司匹林的生

11、物利用度及抗血小板作用可能延遲，PCI術前至少2小時給予阿司匹林75mg300mg。若應用小劑量阿司匹林（75mg100mg）至少應于術前24小時服藥。 阿司匹林一級預防的獲益取決于患者的冠心病危險。對于冠脈事件風險大于1.5/年的患者，阿司匹林用于一級預防是安全和值得的；有中等冠脈事件風險的患者，（以年齡和心臟危險因素為標準，10年心臟事件風險10），建議使用阿司匹林75-150mg/天，優(yōu)于維生素k拮抗劑（VKA）或不接受抗栓治療。第24頁/共92頁2 2、磷酸二酯酶抑制劑 第25頁/共92頁 藥理作用： 抑制血小板磷酸二脂酶(AC)活性，增高血小 板內(nèi)環(huán)核肝酸含量（CAMP），增強內(nèi)源性

12、 PGI2而起作用。并促進血管內(nèi)皮PGI2生成。 抗血栓形成抑制血小板的第一聚集和第二聚集。 高濃度時（50mg/ml）可抑制血小板釋放反應。 第26頁/共92頁（2）培達（西洛他唑） 抑制各種制聚劑引起的血小板聚集和解聚 藥理作用：抑制磷酸二酯酶的活性使cAMP濃度上升，抑制血小板聚集； 比阿司匹林、噻氯匹啶（力抗栓）更強力抑制血小板，并對血小板聚集塊有解離作用第27頁/共92頁 能抑制血小板的二相聚集，對一相聚集也有抑制作用 減少冠脈介入治療后的再狹窄率 使血管平滑肌細胞cAMP濃度上升，使血管擴張 增加末梢動脈的血流量 用法：50mg Bid第28頁/共92頁 西洛他唑（Cilostaz

13、ol）、潘生丁等在預防PCI術后的急性并發(fā)癥和再狹窄方面沒有作用或作用極小。第29頁/共92頁3 3、血小板膜腺苷環(huán)化酶活化劑血小板膜腺苷環(huán)化酶活化劑第30頁/共92頁藥理作用： 使血小板內(nèi)cAMP生成增加，從而抑制血小板聚集。 腺苷第31頁/共92頁4 4、ADP-ADP-受體拮抗劑 第32頁/共92頁（1）、噻氯匹定 (Ticlopidine) (抵克立得 力抗栓) 藥理作用： ADP誘導血小板膜上GPIIb/IIIa受體 與纖維蛋白結(jié)合部位的暴露結(jié)合 血小板聚集 （一）第33頁/共92頁 ADP介導血小板誘導劑（凝血酶活化因子） 纖 （）維蛋白原與血小板GPIIb/IIIa受體結(jié)合 血小

14、板聚集第34頁/共92頁降低纖維蛋白原與“低親和性”結(jié)合部位的親和力血小板聚集 ADP亞型受體介導 (抑制) ADP 腺苷環(huán)化酶（AC） cAMP 血小板聚集 用法：力抗栓 0.25 Bid第35頁/共92頁不良反應 用量過大可有出血、胃腸不適、皮疹等 白細胞減少、血小板減少、骨髓抑制 （用藥頭12周應每2周檢查白細胞及分類） 有增加總膽固醇的報道第36頁/共92頁（2）、氯吡格雷（Clopidogrel，波立維） 噻吩吡啶類化合物 , 結(jié)構(gòu)類似噻吩吡啶具有不可逆的血小板抑制作用。 藥理作用： 1.抑制ADP受體纖維蛋白原與血小板 GPIIb/IIIa受體結(jié)合 血小板聚集 2. 抑制凝血酶誘導

15、的血小板聚集。 3. 減少有功能的ADP受體的數(shù)量對激活的 AC抑制作用CAMP 血小板聚集第37頁/共92頁血小板激活通道血小板激活通道血小板第38頁/共92頁波立維波立維阻斷阻斷ADP受體受體 第39頁/共92頁波立維的藥理學波立維的藥理學 吸收吸收( (口服口服): ): 快速，不受食物或者抗酸藥物影響快速，不受食物或者抗酸藥物影響 代謝代謝: : 快速肝臟代謝快速肝臟代謝 半衰期半衰期: 8: 8小時小時 ( (但對于血小板具有不可逆的抑制但對于血小板具有不可逆的抑制效果，血小板的壽命大約為效果，血小板的壽命大約為7 710 10 天天) ) 排泄排泄: 5 : 5 天后天后 50%5

16、0%出現(xiàn)在尿中，出現(xiàn)在尿中， 46 46% %通過大便通過大便 標準劑量標準劑量: 75 mg: 75 mg每天一次每天一次 負荷劑量負荷劑量300 mg 300 mg 能快速起作用能快速起作用 3 3小時內(nèi)提供全部的抗血小板效果小時內(nèi)提供全部的抗血小板效果1. Jarvis B, Simpson K. Drugs 2000; 60: 34777.第40頁/共92頁波立維的藥理學波立維的藥理學 波立維與心血管病人任何經(jīng)常處方藥物沒有波立維與心血管病人任何經(jīng)常處方藥物沒有明顯的不良藥物明顯的不良藥物- -藥物相互作用藥物相互作用; ; 在同時服用其他藥物的病人，波立維超過阿在同時服用其他藥物的病

17、人，波立維超過阿司匹林的好處依然維持司匹林的好處依然維持 當與其他抗血栓藥物當與其他抗血栓藥物( (華法林、肝素等華法林、肝素等) )同時應同時應用時，應當注意用時，應當注意1. Jarvis B, Simpson K. Drugs 2000; 60: 34777.第41頁/共92頁氯吡格雷氯吡格雷75mg75mg最佳的抗血小板劑最佳的抗血小板劑量量N=20N=20N=21N=30N=21N=11N=22N=20N=20N=19N=24N=19N=17N=20第第7天天第第28天天氯吡格雷氯吡格雷安慰劑安慰劑10 mg25 mg50 mg75 mg100 mg-20-1001020304050

18、60平均平均I I抑制抑制 % % 血小板聚集噻氯匹定噻氯匹定第42頁/共92頁負荷量氯吡格雷在負荷量氯吡格雷在3 3內(nèi)提供快內(nèi)提供快速和全部抗血小板效果速和全部抗血小板效果1 11. Data on file, Sanofi-Synthlabo, 1999, internal report PDY 3494.100-200204060801.536242748時間 (小時)平均抑制平均抑制 (%)(%)氯吡格雷75 mg氯吡格雷300 mg*與氯吡格雷 75 mg比較，*p 80kg)或800U/h（80kg），aPTT目標值為50-75秒，或者皮下注射普通肝素12,500U，q12h，維持

19、48小時。 采取非選擇性纖溶劑且具有體循環(huán)或靜脈血栓栓塞風險的高危病人（大面積或前壁心肌梗死、泵衰竭、栓塞史、心房顫動、已發(fā)現(xiàn)左室血栓、心源性休克），給予靜脈普通肝素。第73頁/共92頁STEMI tPA、阿特譜酶、替奈普酶或瑞替普酶溶栓的病人,按體重調(diào)整給予肝素(60U/kg沖擊量，最大量4,000U)隨后12U/kg/h(最大量1,000U/h)維持48小時，調(diào)整劑量保持aPTT在50-75秒。 沒有進行再灌注治療的STEMI，沒有抗凝禁忌，靜脈或皮下UFH或皮下LMWH至少48小時。臨床中延長臥床時間和/或限制活動時，應該持續(xù)抗凝，直至患者可以活動。 預防深靜脈血栓形成，皮下LMWH或U

20、FH（7500-12000U），至患者下床能活動。第74頁/共92頁PCI 由于需要達到的抗凝水平超過APTT測量范圍，在導管室測定ACT來確定PCI術中肝素的劑量。未聯(lián)用GPIIb/IIIa抑制劑時，建議肝素劑量為60100IU/kg、靶ACT 250350s（HemoTec法）或300-350s（Hemachron法）；聯(lián)合使用GPIIb/IIIa抑制劑時，靶ACT為200S。 隨機研究表明，延長肝素用藥時間并不能減少缺血并發(fā)癥，尚可增加鞘血管部位的出血，無合并癥的成功PCI（包括單純PTCA和支架植入）術后不常規(guī)應用靜脈肝素。第75頁/共92頁2、低分子肝素（ LMWH)（Low mol

21、ecular weight haparins) 抗凝血因子Xa活性，抑制凝血酶的生成 抗Xa活性作用強，生物利用度高，半衰期長，出血少 不必檢測APTT (主要通過腎臟清除，嚴重腎功能不全可使藥物清除下降，此時有必要監(jiān)測抗Xa因子活性)第76頁/共92頁 藥 物 速避凝（速避林）優(yōu)點：1、從普通肝素中提取的精華成分，含 鈣鹽，首先應用于臨床并獲得臨床 療效驗證 2、平均分子量4500道爾頓，窄譜 3、心功能不全時須限鈉，對MI、UA (unstable angina)時鈣鹽有利第77頁/共92頁4、慢性腎病長期血透病人，往往有高鈉低鈣，因此速避凝更有利5、鈣鹽注射部位不疼痛，鈉鹽疼痛較劇烈6、

22、不含防腐劑7、抗Xa因子、抗IIa因子比值（3.2 ：1）具有更大的抗血栓形成作用，更小的危險性 用法：0.1/10kg/次 ，Bid 或0.4ml/次，Bid第78頁/共92頁法安明1985年在德國被批準使用作為全球第一個用于臨床的低分子肝素優(yōu)點：1、獨特的提純工藝 2、最高的抗Xa因子活性，適宜的抗 Iia因子活性 3、最高的美國藥典效價 4、最接近WHO推薦的抗Xa/IIa比 值 5、出血發(fā)生率低，療效與安全性兼顧用法：12u/kg/次， Bid第79頁/共92頁克 賽第80頁/共92頁速避凝法安明克賽特點生產(chǎn)廠家賽諾菲公司法瑪西亞 普強羅納普朗克-樂安分子量愈大作用愈與肝素相似副作用愈

23、小鈣質(zhì)局部注射對皮膚無刺激半衰期愈長,作用維持時間愈長開發(fā)研究首先研究開發(fā)模仿速避凝 模仿速避凝 平均分 子量450050004500抗Xa/IIa比較3.2：12.0：12.7：1鹽的性質(zhì)鈣鹽鈉鹽鈉鹽血漿抗Xa活 性半衰期132-162 分119-139 分129-180 分FDA批準中國衛(wèi)生部批準 有 有第81頁/共92頁NSTE ACS 急性期治療 與UHF比較，療效相似或更優(yōu)，但在安全性和操作方便等方面具有優(yōu)勢。因此，低分子肝素已取代普通肝素作為NSTEACS急性期治療的一線用藥。如果患者由于某些原因，推遲進行血運重建（PCI和CABG）可考慮延長LMWH的用藥時間（大于7天），作為血運重建的“橋梁”。第82頁/共92頁STEMI 盡管小型和中型試驗中低分子肝素顯示出優(yōu)勢，但常規(guī)應用低分子肝素替代普通肝素還需進一步研究。 75歲以上患者或75歲以下合并明顯腎功能障礙的患者，不應以LMWH代替UFH輔助溶栓。 對未行再灌注治療的患者，無抗凝禁忌，給與低分子肝素至少48小時。 STEMI伴發(fā)DVT或肺栓塞時，給予足量LMWH至少5天，直至華法林充分抗凝（INR2.0