貝諾酯的制備

1、福州大學(xué)實驗報告課程名稱：化學(xué)制藥實驗實驗類型：驗證型實驗項目名稱：諾酯的合成學(xué)生姓名：王越年級專業(yè)：2008級制藥工程學(xué)號：S040803123同組學(xué)生姓名：童林足蘇曉珊嚴(yán)煒許春萍指導(dǎo)老師：唐鳳翔薛蓬春實驗地點：化學(xué)化工學(xué)院實驗?zāi)蠘?10實驗日期：2011年5月31日6月1日化學(xué)化工學(xué)院實驗二貝諾酯的合成一、實驗?zāi)康?、通過乙酰水楊酰氯的制備，了解氯化試劑的選擇及操作中注意的事項2、通過本實驗了解拼合原理在藥物結(jié)構(gòu)修飾方面的應(yīng)用。3、了解Schotten-Baumann?；磻?yīng)原理。二、實驗原理阿司匹林與二氯亞砜在少量吡啶催化下進(jìn)行羧羥基的鹵置換反應(yīng)，生成2-乙酰氧基苯甲酰氯:OCOCH

2、3COOHCOCI+OCOCHSO2 4HCI撲熱息痛（對乙酰氨基酚）在氫氧化鈉作用下生成鈉鹽，再與 2-乙酰氧基 苯甲酰氯進(jìn)行Schotten-Baumann?；磻?yīng)，生成貝諾酯（2-乙酰氧基苯甲酸-4- 乙酰氨基苯酯）。十NHCOCH 3NaOHOCOCHONaCOCI3NHCOCH 3OCOCH 3COONHCOCH 3儀器名稱溫度計三頸瓶茄形瓶抽濾瓶三、實驗材料與設(shè)備表一所用的玻璃儀器及規(guī)格儀器規(guī)格儀器數(shù)量0100C1 100ml 250ml100ml 250ml滴管1ml2燒杯500ml1250ml125ml1量筒100ml125ml15ml1水槽150mm1注射器10ml1恒壓滴

3、液漏斗25ml1玻璃棒3導(dǎo)氣管1布氏漏斗1干燥管1漏斗1球形冷凝管1表二所用的試劑及規(guī)格藥品名稱藥品廠家藥品規(guī)格藥品用量阿司匹林山東新華制藥股份有限公司分析純4.5g二氯亞砜天津市大茂化學(xué)試劑廠分析純6ml無水丙酮上海成海化學(xué)工業(yè)有限公司分析純6ml吡啶興達(dá)化工試劑廠分析純2d對乙酰氨基酚中國醫(yī)藥（集團）上?；瘜W(xué)試劑公司化學(xué)純4.5g無水氯化鈣上海豪恩化工有限公司分析純適量氫氧化鈉上海試劑總廠分析純9g無水乙醇浙江三鷹化學(xué)試劑有限公司分析純活性炭不明不明不明二甲基硅油國藥集團化學(xué)試劑有限公司分析純適量表三所用的設(shè)備型號及規(guī)格設(shè)備名稱設(shè)備規(guī)格設(shè)備廠家列四孔智能水浴鍋ZKSY鄭州長城科工貿(mào)有限公司

4、集熱式恒溫加熱磁力攪拌器DF-101S鄭州長城科工貿(mào)有限公司子華牌循環(huán)水真空泵SHZ-D 川鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司真空干燥箱DZF-6020 型上海精宏實驗設(shè)備有限公司X-4顯微熔點儀SGWX-4上海精密科學(xué)儀器有限公司電子天平賽多利斯科學(xué)儀器（北京）有限公司電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱DHG-9053A上海精宏實驗設(shè)備有限公司磁力攪拌器85-1A鄭州長城科工貿(mào)有限公司旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀R-100IN鄭州長城科工貿(mào)有限公司四、實驗步驟1. 稱取阿司匹林4.5克（查文獻(xiàn)可知；阿司匹林為白色針狀或板狀結(jié)晶性粉末，無臭，微帶酸味，在干燥空氣中穩(wěn)定，遇潮則緩慢水解成水楊酸和醋酸，微 溶于水，易溶于乙醇、乙醚、氯仿，

5、也溶于堿溶液，同時分解，熔點135C，相對分子質(zhì)量為180.16，則稱取的阿司匹林為25mmol）,倒入三頸瓶中，加入轉(zhuǎn)子 用一個橡膠塞，兩個磨口塞（其中一個安裝溫度計）堵住瓶口。2. 在通風(fēng)櫥內(nèi)搭好鐵架臺，把三頸瓶固定在上面，取加入適量冰塊和自來水的水槽（150m m）放在磁力攪拌器上，調(diào)節(jié)三頸瓶高度，使其浸泡在冰水中，維 持05°C冰水浴。若水槽內(nèi)溫度降不下來（夏天室溫較高）可加適量鹽調(diào)節(jié)。 此時用10ml的玻璃注射器于旁邊的磨口處緩慢滴加干燥的二氯亞砜6ml（無色透明液體，與苯、氯仿、四氯化碳混溶。有腐蝕性，故量取和加入的過程中都需要帶手套。遇水分解生成氯化氫及二氧化硫， 故該

6、操作要在通風(fēng)櫥內(nèi)進(jìn)行。加熱至 140C以上分解生成氯氣、二氧化硫、二氯化二硫，密度為1.676,沸點為78.8C， 相對分子質(zhì)量為118.97g/mol,則量取的二氯亞砜為84.5mmol，根據(jù)反應(yīng)方程式 的化學(xué)計量關(guān)系可知，加入的二氯亞砜是過量的），然后用滴管滴加吡啶（無色 或微黃色液體，有惡臭，沸點為115.3C，相對密度為0.9827）兩滴，調(diào)節(jié)磁力 攪拌器的轉(zhuǎn)速，進(jìn)行磁力攪拌10min，整個過程都在通風(fēng)櫥內(nèi)進(jìn)行。圖12-乙酰氧基苯甲酰氯制備裝置圖（冰水浴）3. 取恒溫加熱磁力攪拌器也置于通風(fēng)櫥內(nèi)， 倒入適量二甲基硅油，固定好球 形冷凝管，冷凝管上口接氯化鈣干燥管及氣體吸收裝置（氣體用堿

7、液吸收）；迅速將攪拌好的三頸瓶轉(zhuǎn)移到恒溫加熱磁力攪拌器上， 調(diào)整好高度，開啟電源開關(guān)， 油浴加熱，同時調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)子的轉(zhuǎn)速，以5C為一升溫階段（以開始加熱時的溫度為 基點，設(shè)置溫度比實際溫度高5C,等瓶內(nèi)溫度穩(wěn)定之后，設(shè)置溫度再調(diào)高5C, 以此類推）逐漸緩慢升溫至70C。反應(yīng)2h.。圖2 2-乙酰氧基苯甲酰氯制備裝置圖（油浴，帶有干燥管和氣體吸收裝置）4. 反應(yīng)完畢把三頸瓶取下，反應(yīng)液倒入茄形燒瓶中，改用減壓蒸餾裝置蒸去 過量的二氯亞砜（用循環(huán)水真空泵抽真空），蒸餾一段時間后，取下茄形瓶觀察 瓶口，若瓶內(nèi)液體不再發(fā)煙則二氯亞砜已經(jīng)全部被蒸出來，減壓蒸餾結(jié)束，得到乙酰水楊酰氯。加入 6mL無水丙酮（用

8、分析丙酮中加入無水硫酸鈉干燥后即 可），輕輕振蕩，混勻，用橡膠塞密封備用。蒸出的三氯甲烷可回收。圖3減壓蒸餾裝置圖5稱取撲熱息痛4.5g（白色結(jié)晶粉末，熔點169-171 T，相對密度為1.2930/4C）。能溶于乙醇、丙酮和熱水，難溶于水，不溶于石油醚及苯。無氣味，味苦。飽和水溶液pH值為5.5-6.5，相對分子質(zhì)量為151.16g/mol,由此計算可知撲熱息痛的摩爾量為29.7mmol ），倒入三頸瓶中，加入25ml蒸餾水和轉(zhuǎn)子，把三頸瓶用鐵架臺固定，調(diào)節(jié)高度，使其浸沒在加有適量冰塊和自來 水的水槽中，冰水?。囟染S持在10C左右），水槽放在磁力攪拌器上，開啟電 源開關(guān)，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速，攪拌下滴

9、加 6ml 20%NaOH水溶液，調(diào)節(jié)pH到1011。6 冰水浴維持瓶內(nèi)反應(yīng)液溫度在812C之間，調(diào)大轉(zhuǎn)子的轉(zhuǎn)速，在強烈攪拌下用恒壓滴液漏斗慢慢滴加先前制好的乙酰水楊酰氯丙酮溶液，約1min 10滴的速率滴加約40分鐘；滴加完畢取下恒壓滴液漏斗，再用滴管緩慢加35% NaOH 調(diào)節(jié)pH到10，使對乙酰氨基酚維持在鈉鹽的狀態(tài)，與乙酰水楊酰氯進(jìn)行 Schotten-Baumann?；磻?yīng)，生成貝諾酯（白色結(jié)晶性粉末。熔點175-176C。 易溶于熱醇，不溶于水，相對分子量為 313.3g/mol）1圖4貝諾酯的合成裝置圖7. pH調(diào)到10后，撤掉水槽，在室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng) 1.5h,然后抽濾，濾

10、渣 用水洗至濾液成中性，得貝諾酯的粗品。8將制得的貝諾酯粗品置于100ml圓底燒瓶中，于水浴上加熱（70C左右）， 同時加入少量95%乙醇，邊加邊攪拌，至粗品恰好溶解為止。9向圓底燒瓶中加適量活性炭脫色（活性炭的用量視粗品顏色而定）。將圓 底燒瓶加熱回流約20min (回流溫度設(shè)在70C),加熱完畢，溶液趁熱抽濾(注 意布氏漏斗和抽濾瓶均要預(yù)熱，防止結(jié)晶)，濾液要迅速倒入預(yù)先洗凈干燥好的 燒杯中，(防止在抽濾瓶內(nèi)析晶，使產(chǎn)物損失)。收集濾液，量很少，可自然冷卻 析晶，抽濾，用少量乙醇洗滌濾渣兩次，抽干，倒入培養(yǎng)皿中，然后置于真空干 燥箱中干燥，干燥好后，觀察所得產(chǎn)品的外觀，并稱其質(zhì)量，計算得率

11、，測其熔 點。圖5貝諾酯精制回流裝置圖五、實驗注意事項(1) 酰氯化反應(yīng)采用油浴，要注意鍋內(nèi)不能濺入水，油水混合過熱會發(fā)生危險; 油鍋要緩慢升溫，否則二氯亞砜易分解。(2) 酰氯化反應(yīng)時有S02和HCI生成，需要尾氣吸收，吸尾氣的漏斗不能完 全進(jìn)入NaOH溶液中，防止倒吸。(3) 撲熱息痛堿化時要維持低溫，防止苯環(huán)上的氨基氧化。(4) 二氯亞砜有強刺激性氣味， 能灼傷皮膚，對粘膜有刺激。操作時須穿戴 好防護用品，若濺到皮膚上，立即用大量清水沖洗。向阿司匹林中滴加二氯亞砜要帶手套，采用注射器插入膠塞滴入。(5) 減壓去除氯化亞砜的時候，注意防止水泵壓力變化引起水倒吸。(6) 若發(fā)現(xiàn)水吸進(jìn)閃蒸瓶，

12、應(yīng)立即將閃蒸瓶取下，放入水槽用大量水沖稀六. 實驗現(xiàn)象記錄表四實驗現(xiàn)象記錄和分析操作步驟實驗現(xiàn)象現(xiàn)象解釋稱取阿司匹林4.5克倒入 三頸瓶中，05C冰水浴 下用注射器滴加二氯亞 砜，阿司匹林為白色針狀晶 體，氯化亞砜為無色液 體，加入后晶體部分溶解滴加吡啶兩滴吡啶為無色液體，滴入三 徑瓶后呈棕黑色；開啟磁力攪拌，瓶內(nèi)成淡 黃色糊狀物，未溶解的阿 司匹林晶體部分濺到壁上，為白色；加熱8min后，溫度升高 到8C,加入大量冰塊降 溫，使溫度維持在5C； 共攪拌13min，取出后， 得到淡黃色糊狀物油浴回流打開橡膠塞，瓶內(nèi)有白色 煙霧噴出；加熱約5min，油溫升到 33 r，固體全部溶解，溶 液為淡黃

13、色，壁上固體部 分溶解，未溶的為白色； 油溫39 C時瓶內(nèi)溶液變 為亮黃色；油溫50C時，壁上固體全 部溶解；反應(yīng)結(jié)束，得到亮黃色溶 液阿司匹林與二氯亞砜在 少量吡啶催化下進(jìn)行羧 羥基的鹵置換反應(yīng)，生成2-乙酰氧基苯甲酰氯和SO2、HCI 氣體；因溶液中溶解SO2氣體和 未反應(yīng)的二氯亞砜，所以 為亮黃色；這是個無水反應(yīng)過程，為 了防止水蒸氣進(jìn)入三頸 瓶內(nèi)，所以要用油?。?打開橡膠塞，SO2、HCI 氣體噴出；減壓蒸餾得到亮黃色液體，比蒸餾 前粘稠加壓蒸餾，除去未反應(yīng)的 二氯亞砜加丙酮丙酮為無色透明液體，加 入后，亮黃色溶液被稀 釋，顏色不變。稱取撲熱息痛4.5g倒入 三頸瓶中，加入25ml蒸

14、餾水和轉(zhuǎn)子撲熱息痛為白色晶體； 加入蒸餾水后晶體不溶； 開啟攪拌，得到白色混懸 液滴加20%NaOH,調(diào)節(jié)pH 到 1011瓶內(nèi)混懸液無變化撲熱息痛在氫氧化鈉作 用下生成鈉鹽滴加乙酰水楊酰氯丙酮 溶液剛開始滴加時溶液變成乳黃色；繼續(xù)滴加，溶液分層，上 層是米黃色片狀固體，下 層為米黃色顆粒；溫度升到175C,上層片 狀固體溶解，下層米黃色 顆粒變多；加冰降到78C，下層米 黃色顆粒變大，上層溶液 很澄清；加入約3ml時，pH為56；上層溶液變?yōu)樘壹t色，下 層顆粒變?yōu)槿榘咨焕^續(xù)滴加45滴，上層溶 液桃紅色加深，下層乳白 色顆粒變大；pH為78時，上層溶液 為桃紅色中加一點黃；下 層顆粒無變化；

15、pH為9時，上層溶液變 成橙黃色，下層乳白色顆 粒變大；ph為10時，上層溶液為 金黃色，下層顆粒無變 化；攪拌后上層溶液和下層 顆粒均變?yōu)槌燃t色，此時共用去 NaOH2.9ml。撲熱息痛鈉鹽與乙酰水 楊酰氯進(jìn)行Schotte n-Bauma nn ?；?反應(yīng)，生成貝諾酯，貝諾 酯不溶于水，所以以固體 形式存在于反應(yīng)液中室溫繼續(xù)攪拌1.5h上層溶液、下層顆粒顏色 加深反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行，生成的貝 諾酯逐漸增多，抽濾，濾渣水洗至中性得到橙紅色和少量白色 濾渣，濾液為橙紅色少量白色濾渣應(yīng)為未反 應(yīng)的撲熱息痛，棄去，橙 紅色為濾渣為所要的貝 諾酯濾渣置于100ml圓底燒瓶 中，水浴加熱，同時加入 95%

16、乙醇至濾渣剛好溶解橙紅色粉末完全溶解，得 到棕黃色溶液貝諾酯易溶于熱醇加入活性炭加熱回流20mi n溶液顏色不變活性炭脫色趁熱抽濾得到淺棕色濾液，立刻有 黃色晶體析出乙醇冷卻，貝諾酯溶解度 減小，以晶體形式析出濾液放冷晶體析出更多抽濾得到淡黃色粉末，亮黃色 濾液濾渣為純化后的貝諾酯， 濾液為含雜質(zhì)的乙醇干燥得到淡粉黃色晶體，0.156g純凈的貝諾酯應(yīng)為白色 結(jié)晶性粉末，說明活性炭 脫色效果不佳七、實驗結(jié)果與分析表五實驗結(jié)果記錄藥品名稱質(zhì)量外觀熔程阿司匹林4.5g白色晶體二氯亞砜6ml無色透明溶液撲熱息痛4.5g白色晶體貝諾酯0.156g淡粉黃色晶體178181°C產(chǎn)率計算理論產(chǎn)量；阿

17、司匹林的相對分子質(zhì)量為180.16g/mol,則稱取的阿司匹林為25mmol, 二 氯亞砜的相對分子質(zhì)量為118.97g/mol,則量取的二氯亞砜為84.5mmol，根據(jù)下 面反應(yīng)方程式的化學(xué)計量關(guān)系可知，加入的二氯亞砜是過量的。撲熱息痛的相對分子質(zhì)量為151.16g/mol，由此計算可知撲熱息痛的摩爾量為29.7mmol，由下面的反應(yīng)方程式的化學(xué)計量關(guān)系可知應(yīng)根據(jù)阿司匹林來計算 貝諾酯的理論產(chǎn)率ONaNHCOCHs貝諾酯的相對分子質(zhì)量為313.3g/mol，則貝諾酯的理論產(chǎn)量為;25*313.3/1000=7.8325g產(chǎn)率；0.156/7.8325*100=1.99%結(jié)果分析；(1) 在制

18、備2-乙酰氧基本甲酰氯的過程中，油浴的溫度沒有控制好，由 于疏忽，只記錄了油的溫度，每 15min將其調(diào)高5C,卻沒有及時觀察瓶內(nèi)反 應(yīng)液的溫度。油溫到 70E時，瓶內(nèi)溶液才65C，發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象之后，把油溫調(diào) 高，結(jié)果反應(yīng)一段時間后，瓶內(nèi)溶液升到80C,此時把三徑瓶抬高降溫至70C, 并維持至反應(yīng)完畢。這一過程中，溫度對酰氯的合成影響很大，溫度過高，使生 成酰氯時酯基的水解程度增加，降低了酰氯的純度；(2) 乙酰水楊酰氯直接滴加到撲熱息痛的 NaO H的堿性溶液中時，也會發(fā)生 酯基的水解；降低貝諾酯的收率；(3) 酯化時以丙酮做溶劑，而丙酮對撲熱息痛和貝諾酯的溶解度差， 這也會 導(dǎo)致貝諾酯的收率降低。(4) 貝諾酯脫色，趁熱過濾，