阿片類鎮(zhèn)痛藥之歐陽科創(chuàng)編

1、歐陽科創(chuàng)編2021.02.05歐陽科創(chuàng)編2021.02.05第二節(jié)阿片類鎮(zhèn)痛藥創(chuàng)作：歐陽科時間：2021.02.05一、作用機制阿片類鎮(zhèn)痛藥又稱麻醉性鎮(zhèn)痛藥(narcoticanalgesics ),是一類能消除或減輕疼痛并改變對疼痛情緒 反應(yīng)的藥物。除少數(shù)作用弱的藥物以外，此類藥物若使用 不當(dāng)多具有成癮性，但用于醫(yī)療目的并不會帶來太大問 題。研究顯示慢性疼痛患者長期采用阿片類藥物治療時， 成癮的發(fā)生率極低。表附錄1-2阿片受體激動后的作用受體作用A ( mu ) V-1脊髓上止痛，涓靜"催乳素分泌呼吸抑制，欣快，瘙癢廈縮瞠，抑制腸蠕動1惡心嘔吐依賴性K- ( kapp a )脊能領(lǐng)

2、痛，呼吸抑制，蔭靜，致幻6 ( d«lt& )脊髓蔭痛，平涓'肌效應(yīng)，縮瞠，調(diào)控U受體活性Q ( sigma)呼吸加快，心血管激動，致幻，瞳孔散大E ( epsilon J渺素釋放阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用機制是多平面的：外周神經(jīng)有阿片受體；阿片藥物可與位于脊髓背角膠狀質(zhì)(第二層)感 覺神經(jīng)元上的阿片受體結(jié)合，抑制P物質(zhì)的釋放，從而阻 止疼痛傳入腦內(nèi)；阿片物質(zhì)也可作用于大腦和腦干的疼痛 中樞，發(fā)揮下行疼痛抑制作用。二、阿片類藥物的分類阿片類藥物有多種分類方法：1. 按化學(xué)結(jié)構(gòu)：分為嗎啡類和異嚏嚇類，前者即天然的 阿片生物堿（如嗎啡、可待因），后者主要是罌粟堿，有平 滑肌松弛

3、作用。表附錄13強阿片類藥物簡表藥物半義期仆）常用有效劑呈紿藥途徑作用持續(xù)時間h）鹽酸嗎哺2.55-30mg/4-6h口服心510魄燼611肌注、皮下硫酸（鹽酸）嗎啡控釋片i0-30mg/12h口服8-12芬太尼透皮貼劑25100 u £h透皮貼劑72美沙酮7.5-481020mg倣口服8-12鹽酸疑考酮控釋片455.110it/12h口服2-12表附錄1-4弱阿片類藥物簡表藥物半袞期h）常用別呈給藥途徑作用持續(xù)時間（h）M<4-6h)可待因2.5730口服4氨酚待因1*2片口服5（對乙酰氨基酚山5計可特因2,.4g ）氨酚待因II號12片口服5（對乙醜氨棊酚0.3g+m待因1

4、5g）雙氫可待因3430-60口服牛5孜氫可待因復(fù)方片12片口服5（對乙醍氨基酚05計雙氫可待因10rag）強痛定3060口服g50100肋注曲馬多50-100口服牛550100氨酚疫考酮片（對乙醜氨基酚0.5g+考酮5mg）1片口服46（對乙酰氨基酣0.?5計突考酮5mg）1?？诜?62. 按來源該類藥物可分為天然阿片類、半合成衍生物（如 雙氫可待因，二乙酰嗎啡）和合成的阿片類鎮(zhèn)痛藥。合成藥 物又分為四類:苯丙嗎啡烷類（phenylpiperidine derivatives）,如哌替唳、芬太尼等；嗎啡喃類 （morphinenans）,如左嗎喃；苯異嗎啡烷類 （bengmorphans）,

5、如噴他佐辛；4二苯甲烷類 （diphenylmethanes）,如美散酮。3. 按受體類型可分為卩、k、6受體，該三種受體的分子 結(jié)構(gòu)已被確定，并被成功克隆。從功能上還可能存在£和6 受體，并可能進一步分為H 1 x 口2、k1、k2、k3和& 1、6 2等亞型。表3-2為受體激動后的藥理作用。4. 按藥理作用分，阿片類鎮(zhèn)痛藥又可分為激動藥（嗎啡、芬太尼、哌替唳等），激動一拮抗藥（噴他佐辛、納布啡 等），部分激動藥（丁丙諾啡）和拮抗藥（納洛酮等）。激動一拮抗藥又稱部分激動藥，主要激動K受體，對6 受體也有一定激動作用，而對P受體則有不同程度的拮抗 作用。由于對受體作用不同，這

6、類藥物通過K受體產(chǎn)生鎮(zhèn) 痛和呼吸抑制作用，有“天花板”效應(yīng)，很少產(chǎn)生依賴性；通 過O受體產(chǎn)生精神作用和幻覺。根據(jù)激動一拮抗程度不 同，納布啡和布托啡諾主要用作鎮(zhèn)痛藥，而另一些藥如烯 丙嗎啡主要用作拮抗藥。在臨床應(yīng)用中，已應(yīng)用純激動藥治療的患者不能換用混合激動一拮抗藥或部分激動藥，否則可能導(dǎo)致戒斷反應(yīng)， 而用混合激動一拮抗藥或部分激動藥進行治療的患者可較 安全地換用純阿片激動藥，不會產(chǎn)生戒斷反應(yīng)。5. 根據(jù)阿片類藥的鎮(zhèn)痛強度，臨床分為強阿片藥（表附錄和弱阿片藥（表附錄1-4） o弱阿片藥如可待因、雙氫可待因，強阿片藥包括嗎啡、芬太尼、哌替唳、舒芬太尼 和雷米芬太尼。弱阿片藥主要用于輕至中度急慢性

7、疼痛和 癌痛的治療，強阿片類則用于全身麻醉誘導(dǎo)和維持的輔助 用藥以及術(shù)后鎮(zhèn)痛和中至重度癌痛、慢性痛的治療。表附錄1-5常用阿片類藥的作用強度和藥代學(xué)參數(shù)藥物名稱等效劑fi（wg5效應(yīng)時間（h）靜注維 持時間 （p"4）非離子 化百分 比辛醇/ 水 （FH7.4）血漿蛋 白結(jié)合 率Tn(min)Tm(min)Tm(min)Vdd(%濱除率兩舒芬太尼0.013-50.5-120177S931.415-202-32.5-3.010-15芬太尼0.1350.5-18814841.610-302-43510 20阿芬太尼11.5 20.20.329130921.210 200.?1.2126？

8、嗎沖1020-303-4231.4加701-2.510-202M3-55-30哌替癥1005T2-3104039155103-535818雷米芬太尼0.11.5-20.1d3.26717.9801.0581.2H.S0.2-0.330 40表附錄1 - 6阿片類藥物劑量換算表藥物非胃腸給藥口服等效劑壘嗎啡10mg30mg非胃腸道;服=1； 3可待因130mg200mg非胃腸道：口服=1： 1.2嗎呻（口服）:可待因（服）=1： 6.5超考酮10mg嗎職服）：凝考酮（服）=1 ： 0.5芬太尼透皮貼劑25ng/h（透皮吸收）芬太尼透皮貼劑口 g/h, q72h 劑童=1 /2k 口服UW mg

9、/ d劑壘阿片類藥的作用強度和藥代學(xué)性質(zhì)不同（表附錄1-5）o表附錄1-6為臨床常用的阿片類藥物劑量換算表。三、阿片類藥物的臨床給藥途徑和方法阿片類藥物是目前已發(fā)現(xiàn)鎮(zhèn)痛作用最強的藥物，并且沒 有“天花板”效應(yīng)，鎮(zhèn)痛作用隨劑量的增加而增強，因此并不 存在所謂最大或最佳劑量。對個體患者而言，最佳劑量由 鎮(zhèn)痛作用與可耐受不良反應(yīng)之間的平衡決定，若判定患者 對阿片類藥物僅部分敏感（如部分神經(jīng)病理性疼痛），則不 應(yīng)再增加劑量。因此，在獲得鎮(zhèn)痛作用的同時處理阿片類 相關(guān)不良反應(yīng)具有重要意義。（）臨床藥理脂溶性、離子化程度和蛋白結(jié)合率在決定起效時間、峰 時間和作用時間上起主要作用。脂溶性高、分子量小的藥 物

10、有較高的生物膜滲透性。非離子化藥物的脂溶性比離子 化藥物大1000 10000倍，故非離子化藥物的比率愈高, 可被彌散入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物愈多，起效愈快。蛋白結(jié) 合力影響藥物的再分布是因為只有未被結(jié)合的藥物可彌散 透過生物膜，蛋白結(jié)合率高，可用作補償血濃度降低的儲 備量也較多。（二）終末半衰期直接隨分布容積變化并與清除率相關(guān)。分布容積大，排 除半衰期延長，清除率增加，則排除半衰期縮短。故芬太 尼雖清除率高，但分布容積大，半衰期仍長。除雷米芬太尼主要由紅細胞和骨骼肌中的非特異性酯酶 代謝外，其余阿片類藥物的代謝主要在肝臟中進行，與肝 血流相關(guān)。（三）給藥途徑無創(chuàng)給藥（口服、經(jīng)皮等）是治療慢性疼痛

11、、癌痛的首選 給藥方式，對無創(chuàng)方法給藥無效以及手術(shù)和手術(shù)后鎮(zhèn)痛的 患者則選擇持續(xù)或單次靜脈給藥、持續(xù)或單次硬膜外給 藥，也可以用持續(xù)皮下給藥或臨時性肌注給藥。為避免或減少外周阿片受體激動導(dǎo)致的不良反應(yīng)，集中 發(fā)揮中樞鎮(zhèn)痛作用，新的給藥途徑正在擴大應(yīng)用。包括經(jīng) 口腔粘膜、鼻腔粘膜、眼結(jié)膜給藥等。1）經(jīng)口腔粘膜吸收芬太尼（oral transmucosal fentanyl）將 枸椽酸芬太尼做成糖塊，患者含服時，芬太尼經(jīng)口腔和食 管粘膜吸收直接進入血液循環(huán)，僅小部分隨唾液進入胃 腸，使與胃腸道阿片受體結(jié)合的藥物明顯減少，也降低了 惡心、嘔吐和便秘的發(fā)生率。此種給藥方式已成功用于癌 痛的突發(fā)性疼痛治

12、療、小兒術(shù)前用藥和小兒診斷性操作。經(jīng)鼻粘膜和經(jīng)眼結(jié)膜給藥同樣有避免肝臟首過效應(yīng)和減少 阿片受體與胃腸道阿片受體結(jié)合的優(yōu)點，目前主要用芬太 尼（滴鼻）和舒芬太尼。2）經(jīng)皮給藥芬太尼脂溶性高，分子量小,無局部刺激和皮膚代謝，生物利用度高。芬太尼透皮貼劑 （多瑞吉）貼于皮膚后12 24h ,血藥濃度漸升至穩(wěn)態(tài)并維 持72h。便秘發(fā)生率遠低于口服給藥是其主要優(yōu)點。該藥 已廣泛用于癌痛（提供基礎(chǔ)鎮(zhèn)痛）和慢性疼痛治療。3）患者自控鎮(zhèn)痛（PCA） PCA是患者感覺疼痛時按壓PCA啟動鍵，由鎮(zhèn)痛泵向體內(nèi)自動注射設(shè)定劑量藥物的方法。其特點是醫(yī)師設(shè)置負荷劑量（盡快達到治療窗濃度）、持續(xù) 給藥量（維持基礎(chǔ)鎮(zhèn)痛）、沖

13、擊量（控制突發(fā)痛或作為基礎(chǔ) 鎮(zhèn)痛不足的補充）和鎖定時間（避免沖擊量尚未發(fā)揮作 用，患者反復(fù)按壓啟動鍵導(dǎo)致藥物蓄積），患者按鎮(zhèn)痛所需 調(diào)控鎮(zhèn)痛藥的注射時機和劑量，是適合于不同患者、不同 疼痛時間和強度的個體化給藥方法，也是國際上通用的術(shù) 后鎮(zhèn)痛給藥方法。PCA分為靜脈PCA（PCIA）、硬膜外PCA（PCEA）、皮下 PCA（PCSA）和外周神經(jīng)阻滯PCA（PCNA）。PCIA采用的主要鎮(zhèn)痛藥為阿片類藥（嗎啡、芬太尼、舒 芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼）或曲馬多，為防止阿片類藥 物的惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，常加用胃復(fù)安、地塞米松、5H T、受體拮抗藥或小劑量氟哌唳（5mg / d以下），也 可復(fù)合非笛體抗炎藥以減少阿片類藥物的用量。PCEA則常采用低濃度羅哌卡因、布比卡因或利多卡因等局麻藥復(fù)合芬太尼、舒芬太尼、嗎啡等藥物。可加用小劑量可樂定，與局麻藥和阿片類藥物均有協(xié)同作用。（四）副作用阿片類藥的副作用實際是阿片的