《中藥新藥用于腸易激綜合征的臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（征求意見稿）

1、中藥新藥用于腸易激綜合征的臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心2017年4月一、概述1二、臨床研究要點2（-）診斷標(biāo)準(zhǔn)3（二）受試者選擇5（三）中止/退出標(biāo)準(zhǔn)6（四）對照選擇6（五）療程與觀察時點設(shè)計6（六）有效性評價7（七）安全性評價11（a）合并用藥12（九）試驗的質(zhì)量控制12（十）統(tǒng)計方法12（）隨訪13三、名詞解釋13四、參考文獻(xiàn)13五、附錄14六、著者20中藥新藥用于腸易激綜合征的臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則一、概述腸易激綜合征(irritable bowel syndrome, ibs)是一種功能 性腸病，表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的腹痛，與排便相關(guān)或伴隨排便習(xí)慣改變。

2、 典型的排便習(xí)慣異?？杀憩F(xiàn)為便秘、腹瀉，或便祕與腹瀉交替，有時 可有腹脹、腹部膨脹的癥狀。這些癥狀的病理生理基礎(chǔ)尚未完全明確， 相關(guān)的病理生理學(xué)機制包括中樞對感覺的處理異常、胃腸道動力障 礙、腸道微生態(tài)失調(diào)、免疫功能紊亂、腸道通透性改變、心理障礙等。 根據(jù)定義，該病的診斷還應(yīng)排除腸道結(jié)構(gòu)或生化異常。根據(jù)羅馬iv： 功能性胃腸病/腸一腦互動異常，將ibs分為腹瀉型(ibs with predominant diarrhea, ibs-d) > 便秘型(ibs with predominant constipation, ibs-c)、交替型(ibs with mixed bowel hab

3、its, ibs-m) 及不定型(ibs unclassified, ibs-u)四種。我國古代就有著與ibs癥狀類似的記載，如在元代丹溪心法 有著“錄食瀉”的記載，其云“有脾氣久虛，不受飲食者，食畢即腸 鳴腹急，盡下所食物，才方寬快，不食則無事，俗名錄食瀉，經(jīng)年不 愈”；明代萬病回春記載：“食積瀉者，腹疼甚而瀉，瀉后痛減， 脈弦是也ibs臨床癥狀有腹痛、腹脹、腹瀉、便秘、焦慮、失眠 等，該病的類似癥可能分布于中醫(yī)學(xué)“腹痛”、“腹脹滿病”、“泄瀉病”、 “便秘”、“郁證”、“臟躁”等疾病中。發(fā)病與飲食不節(jié)、情緒變動、 腸道感染或素體虛弱等有關(guān)。臨床常見肝氣乘脾證、脾胃虛弱證、脾 腎陽虛證、脾胃

4、濕熱證、寒熱夾雜證、肝郁氣滯證及大腸燥熱證等。本指導(dǎo)原則用于指導(dǎo)中藥治療ibs臨床研究的試驗設(shè)計。由于 ibs不同亞型臨床表現(xiàn)及生理病理機制有一定的區(qū)別，故臨床試驗應(yīng) 分別設(shè)計觀察。本指導(dǎo)原則重點針對ibs-d、ibs-c的臨床試驗設(shè)計， 對ibs-m或ibs-u及針對多個亞型的研究僅做原則性的提示。研究者 應(yīng)根據(jù)相關(guān)法規(guī)與技術(shù)要求，結(jié)合中藥的組方特點、臨床前研究結(jié)果, 確定目標(biāo)藥物的研究靶點，明確臨床試驗?zāi)康?。根?jù)試驗?zāi)康募八幬?適應(yīng)癥特點，依據(jù)臨床研究一般的原則，確定藥物的安全性、有效性 觀察重點，進(jìn)行臨床試驗設(shè)計。研究應(yīng)以安全性和有效性為綱，貫穿 整個目標(biāo)適應(yīng)癥研究的始終，增強新藥研究的

5、科學(xué)性和可靠性。二、臨床研究要點臨床試驗前應(yīng)對研究藥物的臨床適應(yīng)癥、研究基礎(chǔ)、研究背景、 研究階段、以及疾病的特點和臨床實際做充分的思考，在考慮臨床試 驗難易程度和臨床操作性的基礎(chǔ)上，確定合理的臨床試驗?zāi)康?。根?jù) 試驗?zāi)康?，設(shè)計科學(xué)、合理及可行的臨床試驗方案。臨床試驗設(shè)計應(yīng) 注重觀察試驗藥品優(yōu)于同類藥物的作用特點，體現(xiàn)藥物上市價值。ibs臨床治療的主要目的為改善臨床癥狀及提高患者的生存質(zhì) 量。其臨床主要定位于以下方面：1 定位于短期臨床癥狀的改善。根據(jù)臨床亞型的不同，ibs有腹 瀉型、便祕型、交替型及不定型，主要癥狀有腹痛、腹瀉、便秘、腹 脹等癥狀，對ibs主要臨床癥狀的改善有助于提高患者的生

6、存質(zhì)量。2定位于針對ibs疾病的改善。對于ibs-d而言，應(yīng)注重關(guān)注 腹痛癥狀的緩解及排便性狀的改善；對ibs-c而言，注意關(guān)注腹痛癥 狀的緩解及完全自主排便次數(shù)的變化。3定位于ibs的遠(yuǎn)期療效（預(yù)防復(fù)發(fā)）o ibs作為一種功能性胃 腸疾病，主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的腹痛、難以控制的排便等癥狀造成的 生活上的不便及心理上的影響，進(jìn)而影響患者的生存質(zhì)量。長程干預(yù), 預(yù)防復(fù)發(fā)是中醫(yī)的特點和優(yōu)勢之一。中醫(yī)證候的關(guān)注點與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)有所不同，與臨床癥狀有重合的部 分，但能更多的體現(xiàn)中醫(yī)的思維方式和視角，部分特異性癥狀的改善 與生活質(zhì)量關(guān)聯(lián)性較大。盡管ibs的發(fā)生存在著共同的病理生理機制，但不同亞型間的病 理機制

7、仍存在著一定的差別。臨床除針對某一種特定臨床癥狀的研究 （如腹痛）外，應(yīng)盡可能的根據(jù)臨床亞型獨立設(shè)計臨床試驗以觀察有 效性與安全性等內(nèi)容。（一）診斷標(biāo)準(zhǔn)1 西醫(yī)診斷目前國際上ibs最新的診斷標(biāo)準(zhǔn)是羅馬iv標(biāo)準(zhǔn)，國內(nèi)為中華醫(yī)學(xué) 會消化病學(xué)分會胃腸功能性疾病協(xié)作組、中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會胃 腸動力學(xué)組共同制定的中國腸易激綜合征專家共識意見（2016） 標(biāo)準(zhǔn)。隨著時間的推移，上述標(biāo)準(zhǔn)可能在細(xì)節(jié)上發(fā)生變化，臨床試驗 中可根據(jù)情況，采用申報時的最新標(biāo)準(zhǔn)。2.中醫(yī)證候診斷中醫(yī)證候的選擇應(yīng)符合方證相應(yīng)的原則。應(yīng)按照權(quán)威、公認(rèn)的原 則選擇中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)，可參照中華中醫(yī)學(xué)脾胃病分會、中國中西 醫(yī)結(jié)合學(xué)會消化病

8、專業(yè)委員會或其他相關(guān)行業(yè)指南近期提出的標(biāo)準(zhǔn)。 也可根據(jù)藥物的特點、目標(biāo)適應(yīng)癥特點，依據(jù)中醫(yī)理論自行制定，但 應(yīng)提供科學(xué)性、合理性依據(jù)，并具有臨床實際可操作性。部分亞型中 醫(yī)證候暫定如下：ibs-d（1）肝氣乘脾證主癥：腹痛即瀉，瀉后痛緩；胸脅脹滿竄痛。次癥：腸鳴 矢氣；精神抑郁或急躁易怒；納呆腹脹。舌脈：舌淡；脈弦細(xì)。 證型確定：具備主癥2項加次癥2項，或主癥第1項加次癥3項，并 參考舌脈進(jìn)行診斷。(2) 脾胃虛弱證主癥：餐后即瀉或大便時澹時瀉，夾有粘液；食少納差。次 癥：腹部隱痛喜按；腹脹腸鳴；神疲懶言；肢倦乏力。舌脈: 舌質(zhì)淡，苔白；脈細(xì)弱。證型確定：具備主癥2項加次癥2項，或主 癥第1項

9、加次癥3項，并參考舌脈進(jìn)行診斷。(3) 脾腎陽虛證主癥：晨起腹痛即瀉；腹部冷痛，得溫痛減。次癥：腰膝 酸軟；大便或有不消化食物；形寒肢冷。舌脈：舌淡胖或有齒痕, 苔白滑；脈沉細(xì)。證型確定：具備主癥2項加次癥2項，或主癥第1 項加次癥3項，并參考舌脈進(jìn)行診斷。(4) 脾胃濕熱證主癥：腹痛泄瀉；泄下急迫或不爽。次癥：胸悶不舒； 煩渴引飲；口干口苦；肛門灼熱。舌脈：舌紅，苔黃膩；脈滑數(shù)。 證型確定：具備主癥2項加次癥2項，或主癥第1項加次癥3項，并 參考舌脈進(jìn)行診斷。ibs-c(1) 肝郁氣滯證主癥：大便干結(jié)；每于情志不暢時便秘加重。次癥：胸悶 不舒；腹痛腹脹；曖氣頻作，心情不暢。舌脈：舌質(zhì)淡，脈弦

10、。 證型確定：具備主癥2項加次癥2項，或主癥第1項加次癥3項，并 參考舌脈進(jìn)行診斷。(2) 大腸燥熱證主癥：大便秘積，數(shù)日一行；糞如羊矢。次癥：少腹疼痛, 按之脹痛；口干口臭。舌脈：舌質(zhì)紅，苔黃少津；脈細(xì)數(shù)。證型確 定：具備主癥2項或加次癥2項，或主癥第1項加次癥2項，并參考 舌脈進(jìn)行診斷。(二) 受試者選擇1. 納入標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)試驗?zāi)康?、處方特點及臨床前試驗結(jié)果制定合適的納入病例 標(biāo)準(zhǔn)，包括ibs亞型、中醫(yī)證候、病情嚴(yán)重程度、性別等。所有的病 例選擇應(yīng)符合倫理學(xué)要求，并考慮臨床結(jié)局有意義。應(yīng)注意患者的年 齡要求。一般要求所有患者均行結(jié)腸鏡檢查及病理活檢以排除腸道器 質(zhì)性疾病可能，結(jié)腸鏡及病理檢查

11、的時間考慮在1年之間。隨著ibs診斷標(biāo)準(zhǔn)的變化，目前研究人群應(yīng)當(dāng)符合羅馬iv標(biāo)準(zhǔn)或 中國腸易激綜合征專家共識意見(2016)中特定亞型的定義。另 外，進(jìn)入臨床試驗者應(yīng)當(dāng)有臨床表現(xiàn)，且臨床表現(xiàn)應(yīng)當(dāng)有足夠的強度, 以便于進(jìn)行臨床評價，得出可能的有臨床意義的改善。根據(jù)ibs-d. ibs-c主要療效指標(biāo)的組成，推薦的病情嚴(yán)重程度 入組標(biāo)準(zhǔn)如下：(1) ibs-d腹痛強度：過去24小時中最嚴(yán)重的腹痛評分，每周平均值大于 等于3分11等級(0-10)的數(shù)字等級量表)；同時，糞便性狀： 每周至少有2日至少1次糞便性狀為bristol糞便性狀量表6型或7 型。(2) ibs-c腹痛強度：過去24小時中最嚴(yán)重

12、的腹痛評分，每周平均值大于 等于3分11等級(0-10)的數(shù)字等級量表)；同時，排便頻率： 每周完全自主排便次數(shù)少于3次。其他針對涉及多個亞型或某些特定癥狀的臨床研究，研究強度的 要求可適當(dāng)參照上述要求制定。2. 排除標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)需根據(jù)藥物的特點、目標(biāo)適應(yīng)癥的情況，考慮有效性、 安全性及倫理學(xué)等因素合理制定。一般而言，應(yīng)注意排除：特定研究亞型之外的其他亞型（如特異 性針對某一癥狀，如對腹痛的評價，同時涉及兩個或以上的亞型等除 外）；與本病癥狀可能相關(guān)的器質(zhì)性病變；有影響消化道動力的全身 疾?。徽诨蛐枰掷m(xù)使用可能影響胃腸道功能的藥物等。（三）中止/退出標(biāo)準(zhǔn)ibs為功能性疾病，如出現(xiàn)誤納、嚴(yán)重

13、不良反應(yīng)或并發(fā)癥時可考 慮中止或退出。（四）對照選擇對于ibs臨床試驗而言，應(yīng)當(dāng)符合隨機、對照、盲法等臨床試驗 設(shè)計要求。ibs臨床研究中，對照主要有安慰劑對照及陽性藥物對照。其中 以安慰劑對照為基礎(chǔ)，任何相關(guān)藥物的評價中均應(yīng)設(shè)計安慰劑對照。 陽性對照藥應(yīng)為已知的有效藥物，可在國家標(biāo)準(zhǔn)所收載的同類病證藥 物中擇優(yōu)選用。應(yīng)選擇經(jīng)過嚴(yán)格臨床試驗驗證，具有明確的安全性、 有效性研究數(shù)據(jù)的藥物。目前不建議單獨設(shè)置陽性對照組，以后一旦 確立標(biāo)準(zhǔn)藥物治療方案，可設(shè)置陽性對照組。即使標(biāo)準(zhǔn)藥物已確立， 安慰劑仍為最充分、最有決定性的對照。因此，同時設(shè)立安慰劑對照 及陽性藥物對照的“三臂試驗”可能在將來的藥物研

14、發(fā)中有所要求。（五）療程與觀察時點設(shè)計根據(jù)臨床試驗?zāi)康摹⑺幬锾幏教攸c和給藥途徑，設(shè)定合理的療程 和觀察時點。根據(jù)臨床試驗?zāi)康募岸ㄎ徊煌R床研究設(shè)計也有所區(qū)別。根據(jù) 藥物的藥理作用和藥效動力學(xué)早期試驗結(jié)果決定是進(jìn)行長期持續(xù)治 療還是短期間歇性治療（或者如果條件成熟，兩種方案均進(jìn)行研究）。 為了充分確定入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，試驗前期10-14天的導(dǎo)入期應(yīng)作 為臨床試驗設(shè)計的一部分。在導(dǎo)入期內(nèi)，僅用既定的應(yīng)急藥物緩解 ibs癥狀。1 定位于短期癥狀緩解：短期間歇性治療用以評估研究藥物對于ibs某特定單一癥狀的緩解，可采用短期 間歇性治療來判定其療效。目前對療程的暫定看法為：對單一癥狀進(jìn) 行評價，其療

15、程通常不少于ibs疾病治療常規(guī)療程的1/2,但原則上 其最低療程不得少于20天。隨訪療程當(dāng)為該療程的2-3倍，但不得 少于40天?？筛鶕?jù)藥物的藥理作用和目標(biāo)人群，在試驗中按需給藥 或維持給藥。在某些例外的情況下，譬如含有某些不宜長期服用的藥物（如針 對便秘癥狀的藥物中含有蔥醍類藥物），治療周期的持續(xù)時間可根據(jù) 藥物的藥理作用決定，該持續(xù)時間可以縮短，但應(yīng)提供詳實、可靠的 依據(jù)以證明。此類藥物除證明其縮短療程的必要性之外，還應(yīng)當(dāng)提供 此藥物開發(fā)的必要性，尤其是與同類藥物相比較。2定位于ibs疾病的緩解：中等療程的治療通常認(rèn)為療程至少為4周，8周是一個較為合理的研究區(qū)間，隨 訪時間可為2-3月?？?/p>

16、根據(jù)藥物的藥理作用和目標(biāo)人群，在試驗中 按需給藥或維持給藥。3定位于長期緩解，預(yù)防復(fù)發(fā)：長期持續(xù)治療長期持續(xù)性治療方案應(yīng)符合隨機、雙盲、安慰劑對照等設(shè)計要點。 為了更好的評估長期療效，考慮到脫落、反彈效應(yīng)和安全性因素，綜 合選擇恰當(dāng)?shù)脑囼炘O(shè)計和持續(xù)時間。目前認(rèn)為試驗持續(xù)時間應(yīng)至少6 個月，隨訪至少為6個月。（六）有效性評價1.定位于短期癥狀緩解針對ibs某種主要癥狀的藥物，對此癥狀（如腹痛、腹脹、腹部 不適、排便急迫感等)應(yīng)當(dāng)作為主要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行界定。對主要癥狀 的界定應(yīng)當(dāng)以藥物的作用機理為參考，其他療效指標(biāo)作為次要療效指 標(biāo)。對預(yù)期的單一結(jié)局指標(biāo)而言，重要的、有臨床意義的變化的展示 是藥物得

17、以批準(zhǔn)的基礎(chǔ)，同時要求其他的癥狀或體征并未惡化?？蓞⒄盏氖纠纾河行д弑欢x為至少50%的觀察期內(nèi)滿足以下療效標(biāo)準(zhǔn)的患者。(1) 腹痛ibs-c每周應(yīng)答：過去24小時中最嚴(yán)重的腹痛評分，每周平均值比基 線下降至少30%；且排便頻率與基線期相比未改變或有所改善。ibs-d每周應(yīng)答：過去24小時中最嚴(yán)重的腹痛評分，每周平均值比基 線下降至少30%；且每周至少有1次6型或7型糞便性狀的天數(shù)與基 線相同或有所下降以及這些天6型或7型糞便次數(shù)保持不變或下降?；虿捎妹咳諔?yīng)答：過去24小時中最嚴(yán)重的腹痛評分比基線至少 下降30%；且當(dāng)天每次排便的性狀型別小于無5,或無排便。(2) 腹瀉ibs-d應(yīng)答者定義：

18、至少有1次6型或7型糞便性狀的天數(shù)較基線至少 下降50%且腹痛強度未變或有所改善的患者。(3) 便秘ibs-c應(yīng)答者定義：每周完全自主排便次數(shù)比基線增加1次或1次以上 且腹痛強度未變或有所改善?？蓞⒄斩诸惤Y(jié)果測量指標(biāo)的方法，對單一癥狀進(jìn)行評價，或?qū)?癥狀的減輕程度及頻率的變化，癥狀消失時間、復(fù)發(fā)的次數(shù)、中位復(fù) 發(fā)時間等進(jìn)行評價，但上述內(nèi)容僅推薦作為次要療效評價指標(biāo)。2. 定位于疾病改善或預(yù)防復(fù)發(fā)(1)主要結(jié)局指標(biāo)由于目前沒有已驗證的并廣為接受的ibs臨床終點結(jié)局評價方 法，建議進(jìn)一步開發(fā)和驗證在ibs臨床研究中作為主要結(jié)局指標(biāo)的 pro工具。該pro評估工具應(yīng)考慮多項指標(biāo)，能包括和反映ibs

19、重要 的臨床癥狀和體征。當(dāng)前可用經(jīng)過部分驗證的分級/結(jié)果參數(shù)來評估主要癥狀。對于 ibs-d,主要包括腹痛強度及糞便性狀評估，其中糞便性狀的評估可 參考bristol糞便性狀量表。對于ibs-c,主要終點指標(biāo)的兩大組成 部分為腹痛強度的評估和排便頻率的評估(每周的完全自主排便次 數(shù))。對于ibs其他亞型和旨在治療2種及其2種以上亞型的藥物研 發(fā)，仍推薦使用總體評價法。主要終點指標(biāo)為有效率。對于腹痛強度的評價，推薦使用11等級(0-10)的數(shù)字等級量 表，由患者每天對“過去24小時中最嚴(yán)重的腹痛”進(jìn)行分級。有效者被定義為至少50%的觀察期內(nèi)滿足以下療效標(biāo)準(zhǔn)的患者。a) ibs-d：可采用每周應(yīng)答

20、或每日應(yīng)答。每周應(yīng)答者定義腹痛強度：過去24小時中最嚴(yán)重的腹痛評分，每周平均值比基 線下降至少30%；且糞便性狀：每周至少有1次6型或7型糞便性狀 的天數(shù)較基線至少下降50%。每日應(yīng)答者定義：腹痛強度：過去24小時中最嚴(yán)重的腹痛評分比基線至少下降 30%,且糞便性狀：患者每次排便的性狀型別小于5,或無排便。b) ibs-c：腹痛強度：過去24小時中最嚴(yán)重的腹痛評分，每周 平均值比基線下降至少30%,且排便頻率：每周完全自主排便次數(shù)比 基線增加1次或1次以上。c）混合型ibs,未定型ibs：有效者被定義為如采用7分制，則 療效整體評估最髙有2級的改善；如采用5分制，則最高有一級的改 善。同時根據(jù)

21、腹痛分級標(biāo)準(zhǔn)，相比于基線腹痛至少改善30%。大多數(shù)評估都以每日情況為準(zhǔn)（過去24小時內(nèi)最嚴(yán)重腹痛；一 天一次大便），但是，排便頻率改善標(biāo)準(zhǔn)則以一周情況為準(zhǔn)。b）的情 況下應(yīng)以每周的有效率為基礎(chǔ)進(jìn)行主要評估。a）和c）的情況下應(yīng) 以每天的有效率為基礎(chǔ)進(jìn)行主要評估。為了應(yīng)答者具有可評價性，應(yīng)規(guī)定至少記錄一定數(shù)量的主要終點 的每周評估結(jié)果，低于此閾值的患者則為非應(yīng)答者。（2）次要結(jié)局指標(biāo)由于目前擬定的復(fù)合終點尚未得到充分驗證，因此ibs次要終點 被認(rèn)為是主要終點的補充，通常是對主要終點起輔助作用?？煽紤]的次要療效評價指標(biāo)有：癥狀分析、二分類結(jié)果測量指標(biāo)、 ibs-sss、中醫(yī)證候評價、生存質(zhì)量評價、

22、心理測評等。i癥狀分析。對癥狀的詳細(xì)、定量的分析（如程度、頻率、消 失時間、復(fù)發(fā)次數(shù)、中位復(fù)發(fā)時間等）可作為重要的次要療效評價指 標(biāo)。也可參照二分類結(jié)果測量指標(biāo)的方法，對單一癥狀進(jìn)行評價。ii二分類結(jié)果測量指標(biāo)。常見有明顯減輕（adequate relief, ar）、明顯緩解（satisfactory relief, sr）等。iii ibs-sss量表。ibs-sss量表的有效性、可靠性及對治療的 敏感性已得到了驗證。其從腹痛的程度、腹痛的頻率、腹脹的程度、 排便滿意度及對生活的影響5個方面計算總分。iv證候療效評定標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)證候療效為復(fù)合性指標(biāo)，包括主癥 和次癥共同積分的改變。應(yīng)重視各指

23、標(biāo)的權(quán)重值的合理確定。需要注 意證候診斷指標(biāo)與證候評價指標(biāo)的區(qū)別。過去研究中采用尼莫地平法進(jìn)行計算，但該方法并未得到可靠驗證。國內(nèi)有已開發(fā)的ibs中醫(yī)證候量表，從肝郁脾虛、脾胃虛弱、脾 胃陽虛等維度對ibs證候進(jìn)行診斷及評價，具有良好的信度和效度。 但其對某一特定中醫(yī)證候評價價值仍有待于進(jìn)一步確定。v 生活質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)。ibs嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，對ibs 患者生活質(zhì)量的測評量表包括疾病專用量表與普適性量表。常用的疾 病專用量表有腸易激綜合征生活質(zhì)量量表ibs-qol,普適性的量表如 sf-36等。但ibs-qol量表及sf-36量表均需授權(quán)方可使用?；颊邎蟾娼Y(jié)局量表（patient rep

24、orted outcomes, pro）是近些 年來國外在健康相關(guān)的生存質(zhì)量之上發(fā)展起來的評價指標(biāo)。國內(nèi)現(xiàn)有 的pro量表有“基于慢性胃腸疾病患者報告臨床結(jié)局評價量表”，該 量表以患者為中心，從全身癥狀、消化不良、反流、心理、排便、社 會功能六個維度評價慢性胃腸疾病的干預(yù)效果，該量表具有良好的信 度和效度。vi心理測評。ibs發(fā)病與精神心理因素密切相關(guān)，對精神心理 狀態(tài)的測量常作為ibs臨床療效評價的輔助指標(biāo)。臨床常用的心理狀 態(tài)測評量表有醫(yī)院焦慮與抑郁量表（had）、焦慮自評量表（sas）、抑 郁自評量表（sds）、漢密爾頓焦慮量表（hama）、漢密爾頓抑郁量表 （hamd）等，各個量表之間

25、的繁簡程度不一，部分量表需要一定的專 業(yè)資格，研究中根據(jù)需要使用。（七）安全性評價由于ibs并沒有生命危險，治療干預(yù)措施的安全性比較重要。同 時，由于ibs需要長時間的間歇或連續(xù)服藥，因此應(yīng)盡可能長時間的 收集藥物安全性數(shù)據(jù)，以便對藥物的安全性進(jìn)行準(zhǔn)確評估。對于長期 連續(xù)服用的藥物，應(yīng)觀察6個月的陽性治療；而短期間歇服用的藥物, 治療時間不同，但至少記錄用藥療程2-3倍時間的觀察結(jié)果。除一般狀況、生命體征（體溫、呼吸、心率、血壓），血、尿、 便常規(guī)，肝、腎功能和心電圖等安全性指標(biāo)。應(yīng)對用藥處方進(jìn)行分析, 針對可能發(fā)生的不良反應(yīng)重點觀察。（a）合并用藥研究期間應(yīng)限制使用伴隨用藥。應(yīng)避免使用有止痛

26、作用的藥物和 其他作用于腸功能的藥物。如有應(yīng)急情況，在適當(dāng)情況下可使用。應(yīng) 明確規(guī)定和評估應(yīng)急藥物的療效（和安全性）。對于合并精神疾病的 ibs患者，如果患者在進(jìn)入臨床試驗之前一直服用穩(wěn)定劑量的某單一 抗抑郁藥物，并將在試驗階段持續(xù)服用同等劑量的藥物，則該抗抑郁 藥物可用于輔助治療。在進(jìn)入臨床試驗前，ibs患者應(yīng)有穩(wěn)定的生活 習(xí)慣和飲食習(xí)慣，并在整個試驗過程中持續(xù)保持。（九）試驗的質(zhì)量控制申辦方應(yīng)當(dāng)選擇一種方式以便于評價每天的癥狀和體征，以便于 患者在試驗過程中每天評價他們的癥狀或體征（如癥狀日記、交互式 語音應(yīng)答系統(tǒng)等）。對于需要主觀評價的指標(biāo)，質(zhì)量控制至關(guān)重要。建議臨床試驗前 對評價者進(jìn)行

27、一致性的培訓(xùn)。若在試驗的某個階段（如探索性試驗階 段）未采取盲法設(shè)計，應(yīng)著重注意保證評價者與數(shù)據(jù)分析者均處于盲 態(tài)，降低偏倚性。（十）統(tǒng)計方法應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)的一般要求。病例數(shù)的設(shè)計應(yīng)根據(jù)統(tǒng)計學(xué)和法規(guī)的 要求計算。評價有效性時，申辦方應(yīng)當(dāng)考慮兩種不同的方式：兩者間 有效率的差異（此有效率當(dāng)事先定義，并且療效從臨床考慮有意義）; 兩組間平均分的差異檢查（或與基線的差異均值）。在多數(shù)情況下， 一種有效的藥物按上述兩種方法結(jié)果一致。(十一)隨訪ibs有必要進(jìn)行長期隨訪，以觀察藥物的長期治療作用或維持緩 解的作用。相關(guān)內(nèi)容見“療程與觀察時點設(shè)計”。三、名詞解釋導(dǎo)入期：有些藥物研究，受試者在進(jìn)入臨床試驗前需

28、有一個導(dǎo)入 期。其目的在于消除已經(jīng)服用類似藥物的延遲作用和穩(wěn)定基線水平。 導(dǎo)入期的長短應(yīng)根據(jù)試驗?zāi)康?、試驗藥物、適應(yīng)病癥或已進(jìn)行藥代動 力學(xué)研究藥物的半衰期來確定。導(dǎo)入期可使用安慰劑。四、參考文獻(xiàn)1. european medicines agency. guideline on the evaluation of medicinal products for the treatment of irritable bowel syndrome available at： http：/ www. emaeuropa eu/docs/en_gb/document_library/scientifi

29、c_guideline/ 2013/07/wc500146176. pdf. accessed december 8, 2014.2. u. s. department of health and human services, food and drug administration, center for drug evaluation and research (cder). guidance for industry： irritable bowe1 syndrome-clinical evaluation of drugs for treatment may 2012.3. lacy

30、 be, mearin f, chang l,et al. bowel disorders gastroenterology. 2016,150(6):1393-1407.4. irvine ej, tack j, crowell md, et al. design of treatment trials for functional gastrointestinal disorders gastroenterology 2016, 150(6):1469-1480.5. francis cy, morris j, whorwell pj. the irritable bowel severi

31、ty scoring system： a simple method of monitoring irritable bowel syndrome and its progress aliment pharmacol ther, 1997, 11： 395-402.6. 唐旭東，王萍，劉保延，等基于慢性胃腸疾病患者報告臨床 結(jié)局測量量表的編制及信度、效度分析.中醫(yī)雜志,2009,50： 27-29.7. 中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會胃腸功能性疾病協(xié)作組，中華醫(yī)學(xué) 會消化病學(xué)分會胃腸動力學(xué)組中國腸易激綜合征專家共識意見.中 華消化雜志，2016,36(05)： 299-312.五、附錄基于慢性胃腸疾病

32、患者報告臨床結(jié)局評價量表尊敬的患者：您好！臨床治療效果主要是由醫(yī)生根據(jù)各種實驗室檢查和臨床經(jīng)驗進(jìn) 行判定，但我們知道，一些治療效果只有患者自己清楚，而且患者自 覺癥狀評估可能提供更有價值的信息。將患者自身切實感受的評價與 醫(yī)生的判斷相結(jié)合，能夠使臨床療效的評價更加真實、準(zhǔn)確，更有助 于醫(yī)生及時調(diào)整治療方案。這份量表的目的就是讓您自己來評價臨床 療效。填寫本量表大概需要十五分鐘左右的時間，所涉及的個人信息 我們將絕對保密。感謝您的支持與配合。填表說明請先填寫一些基本信息，然后仔細(xì)閱讀每一個條目，根據(jù)最近2 周來您的實際情況，選擇最適合的答案，在相應(yīng)內(nèi)打“丁”， 需要您填寫的內(nèi)容，請在“ ”上寫出

33、。 基本信息姓 名：;性 別：男 女；出生日期： 年 月曰； 聯(lián)系電話：；婚姻狀況：未婚 已婚 同居 分居 離異喪偶;學(xué)歷：小學(xué) 初中 髙中或中專 大專 本科研 究生或以上；職 業(yè)：工人 農(nóng)民 行政管理 知識分子 服務(wù)行 業(yè) 自由職業(yè) 其他所患疾?。郝詼\表胃炎 慢性萎縮性胃炎 功能性消化 不良 腸易激綜合征 胃食管反流病 功能性便祕 消化 性潰瘍（胃和/或十二指腸）其他1.您感到疲乏嗎？沒有偶爾有時經(jīng)常 一直2.您的睡眠不好嗎？沒有偶爾有時經(jīng)常 一直3.到了進(jìn)餐時間，您仍然感覺不到饑餓嗎？沒有偶爾 有時 經(jīng)常 一直4.您的食欲好嗎？很好輕微減退明顯減退完全無食欲5.您有口苦嗎？沒有偶爾有時經(jīng)

34、常 一直6.您口中有異味嗎?沒有偶爾有時經(jīng)常 一直7.您感覺咽部疼痛或有異物感嗎？ 沒有 偶爾 有沒有 偶爾 有時經(jīng)常時 經(jīng)常 一直&您打嗝或曖氣嗎? 一直9.您反酸嗎？沒有 偶爾 有時經(jīng)常 一直10.您燒心嗎?沒有 偶爾 有時經(jīng)常 一直11.您有胸骨后燒灼感嗎?沒有偶爾有時經(jīng)常 一直12.胸骨后燒灼感的程度如何?沒有很輕中等較重很重13.您有胸骨后疼痛或不適嗎?沒有偶爾有時經(jīng)常 一直14.胸骨后疼痛或不適程度如何?沒有很輕中等較重 很重15.您胃痛嗎？沒有偶爾有時經(jīng)常 一直16.胃痛程度如何？沒有很輕中等較重很重17.您感覺胃脹滿嗎？沒有偶爾有時經(jīng)常 一直18.胃脹滿程度如何？沒有很輕中等較重很重19.您感覺胃院堵悶嗎?沒有偶爾有時經(jīng)常 一直20.您有腹痛嗎？沒有偶爾有時經(jīng)常 一直21腹痛程度如何？沒有很輕中等較重很重22.您有腹脹嗎？沒有偶爾有時經(jīng)常 一直23 腹脹程度如何？沒有很輕中等較重很重24.您腹瀉嗎？沒有偶爾有時經(jīng)常 一直25.您便秘嗎？沒有偶爾有時經(jīng)常 一直26.您有排完便還想排的感覺嗎？沒有偶爾有時經(jīng)常 一直27.您排便有急迫感嗎？沒有偶爾有時經(jīng)常 一直28.