間變性淋巴瘤激酶突變陽性的非小細(xì)胞肺癌治療現(xiàn)狀及展望

1、2021/8/141濱州醫(yī)學(xué)院附屬煙臺海港醫(yī)院濱州醫(yī)學(xué)院附屬煙臺海港醫(yī)院急診科急診科王功軍王功軍返回目錄返回目錄2021/8/142 非小細(xì)胞肺癌的個體化治療及分子靶向治非小細(xì)胞肺癌的個體化治療及分子靶向治療研究療研究 ALK的發(fā)現(xiàn)、發(fā)展史及的發(fā)現(xiàn)、發(fā)展史及ALK陽性陽性NSCLC流流行病學(xué)特征行病學(xué)特征 克唑替尼的作用機(jī)制及臨床數(shù)據(jù)克唑替尼的作用機(jī)制及臨床數(shù)據(jù) 4.克唑替尼在非小細(xì)胞肺癌中的耐藥性及克唑替尼在非小細(xì)胞肺癌中的耐藥性及應(yīng)對策略應(yīng)對策略2021/8/143個體化治療是指以標(biāo)準(zhǔn)化的生物標(biāo)記物來個體化治療是指以標(biāo)準(zhǔn)化的生物標(biāo)記物來識別是否存在某種疾病特定的控制腫瘤生識別是否存在某種疾

2、病特定的控制腫瘤生長的基因或基因譜，以此確定針對特異性長的基因或基因譜，以此確定針對特異性靶點(diǎn)的治療方法靶點(diǎn)的治療方法 。分子靶向治療開啟了非小細(xì)胞肺癌個體化分子靶向治療開啟了非小細(xì)胞肺癌個體化治療的新時代治療的新時代2021/8/1442021/8/1452021/8/146*不吸煙指100支煙；少吸煙指戒煙15年和吸煙10包年*最大6個周期；易瑞沙進(jìn)展的患者給予卡鉑/紫杉醇治療卡鉑(AUC5或6)紫杉醇200mg/m2每3周方案* 入組患者lIIIB/IV期NSCLCl具有可測量病灶l既往未接受化療l年齡18歲l腺癌l不吸煙或少吸煙*l生存預(yù)期12周lPS 0-2終點(diǎn)l主要終點(diǎn)：PFS(非

3、劣效性)l次要終點(diǎn)- 緩解率- 總生存- 生活質(zhì)量- 疾病相關(guān)癥狀- 安全性和耐受性l探索性終點(diǎn)- 生物標(biāo)記物易瑞沙250 mg/dIPASS: 里程碑式的研究71.2%47.3%1.1%23.5%2021/8/1472021/8/148Mok TS, et al. NEJM 2009; 361:947-957.吉非替尼 卡鉑/紫杉醇突變陽性患者突變陰性患者23.5%47.3%71.2%1.1%2021/8/1492021/8/14102021/8/14112021/8/1412 ALK 最早是在間變性大最早是在間變性大細(xì)胞淋巴瘤（細(xì)胞淋巴瘤（ ALCL)的的一個亞型中被發(fā)現(xiàn)的，因一個亞型中被

4、發(fā)現(xiàn)的，因此定名為間變性淋巴瘤激此定名為間變性淋巴瘤激酶（酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）。）。 ALK融合到核磷蛋白的融合到核磷蛋白的N-末端部分末端部分 (NPM-ALK)導(dǎo)致組成性激活。導(dǎo)致組成性激活。Morris et al., Science 1994; 263:1281-1284Mathew et al. Blood 1997; 89:1678-16852021/8/1413部分緩解：ALK+ 非小細(xì)胞肺癌,在ALCL 中發(fā)現(xiàn)NPM-ALK 融合PROFILE 1001: 首次用于患者發(fā)現(xiàn)克唑替尼20062005200919942007在非小細(xì)胞肺

5、癌中發(fā)現(xiàn)EML4-ALK 融合201020112008克唑替尼被FDA批準(zhǔn)優(yōu)先審評(2011年5月)克唑替尼獲得美國FDA批準(zhǔn) (2011年8月)2021/8/14142021/8/14152021/8/1416 作用機(jī)制作用機(jī)制: 競爭性競爭性ATP 抑制劑抑制劑 主要靶點(diǎn)主要靶點(diǎn): ALK、c-Met、ROS1 2011年年8月月26日美國日美國FDA批準(zhǔn)用于批準(zhǔn)用于ALK陽性非小細(xì)陽性非小細(xì)胞肺癌胞肺癌克唑替尼在克唑替尼在ALK ATP結(jié)合部位結(jié)合部位Pfizer, data on file2021/8/1417配體配體ALK受體受體細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)正常正常ALK 信號信號細(xì)胞外永久擴(kuò)增和凋

6、亡抑制永久擴(kuò)增和凋亡抑制細(xì)胞外克唑替尼抑制克唑替尼抑制EML4-ALK 融合蛋白融合蛋白病理性病理性ALK信號信號克唑替尼克唑替尼作用模式作用模式 配體與配體與ALK結(jié)合后，結(jié)合后，擴(kuò)增和存活擴(kuò)增和存活由于與EML4融合，ALK激酶區(qū)異常激活Pleiotrophin?Midkine?2021/8/141800%20%40%60%80%100%(年)1234 ALK 克唑替尼(n=30) ALK 對照(n=23)存活中位數(shù), 月 NR 6 1年存活率, % 70 44 WT/WT 對照(n=125)1147二線/三線克唑替尼2年存活率, % 55 12 32HR = 0.49, p=0.02Sh

7、aw et al., ASCO 2011; Abs #75072021/8/14192021/8/14202021/8/1421 治療最終會產(chǎn)生耐藥性治療最終會產(chǎn)生耐藥性 耐藥機(jī)制可能是多樣的耐藥機(jī)制可能是多樣的 ALK融合基因拷貝數(shù)增加融合基因拷貝數(shù)增加 旁路的激活可造成旁路的激活可造成 ALK 信號短路、或致癌基因依信號短路、或致癌基因依賴丟失賴丟失 （如（如EGFR、 IGF-1R、 MET)- 腫瘤的異質(zhì)性腫瘤的異質(zhì)性 克唑替尼的耐藥性和不同耐藥機(jī)制發(fā)生頻率尚待研究克唑替尼的耐藥性和不同耐藥機(jī)制發(fā)生頻率尚待研究 耐藥性可能存在于局部克隆而非整體，耐藥性可能存在于局部克隆而非整體， 克唑替尼在疾克唑替尼在疾病進(jìn)展后可能仍然有臨床效果病進(jìn)展后可能仍然有臨床效果2021/8/14222021/8/14232021/8/14242021/8/14252021/8/14262021/8/14272021/8/14282021/8/14292021/8/14302021/8/14312021/8/14322021/8/14332021/8/14342021/8/14352021/8/14362021/8