05 第三章 環(huán)境污染物的生物轉(zhuǎn)運(yùn)和生物轉(zhuǎn)化-生物轉(zhuǎn)化

1、3.4 污染物的生物轉(zhuǎn)化主講教師：劉主講教師：劉 薇薇大連理工大學(xué)大連理工大學(xué) 環(huán)境學(xué)院環(huán)境學(xué)院第三章第三章 污染物的生物轉(zhuǎn)運(yùn)和生物轉(zhuǎn)化污染物的生物轉(zhuǎn)運(yùn)和生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化的主要器官和細(xì)胞生物轉(zhuǎn)化的主要器官和細(xì)胞轉(zhuǎn)化能力器官細(xì)胞 強(qiáng)肝臟 實(shí)質(zhì)細(xì)胞肺臟 Clara細(xì)胞、型上皮細(xì)胞 中等腎臟 近曲小管細(xì)胞小腸 粘膜層細(xì)胞皮膚 上皮細(xì)胞 弱睪丸 輸精管和支持細(xì)胞肝外代謝過程肝外代謝過程3.4.1 生物轉(zhuǎn)化的反應(yīng)類型生物轉(zhuǎn)化的反應(yīng)類型生物轉(zhuǎn)化氧化還原水解結(jié)合第相反應(yīng)第相反應(yīng) 外源化學(xué)物排出體外非微粒體混合功能氧化酶系 細(xì)胞色素P-450酶系1.血紅蛋白類 細(xì)胞色素P-450 和細(xì)胞色素b52.黃素蛋白類

2、 NADPH-細(xì)胞色素P-450 還原酶和細(xì)胞色素b5還原酶3.磷脂類氧化化合物結(jié)構(gòu)中N,S,P等親核原子微粒體混合功能氧化酶系(P-450) 肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)肝細(xì)胞線粒體和胞漿中，肝、腎腸和神經(jīng)的單胺氧化酶黃素單加氧酶肝、腎、肺等組織細(xì)胞的微粒體醇、醛、酮的脫氫氧化和單胺類氧化脫氫( (一一) ) 氧化反應(yīng)氧化反應(yīng)參與氧化反應(yīng)的主要酶系參與氧化反應(yīng)的主要酶系醛脫氫酶醇脫氫酶胺氧化酶氧化反應(yīng)微粒體混合功能氧化酶黃素單加氧酶非微粒體混合功能氧化酶脂肪族羥化芳香族羥化環(huán)氧化反應(yīng)S-氧化反應(yīng)O-脫烷基反應(yīng)S-脫烷基反應(yīng)N-羥化反應(yīng)金屬脫烷基反應(yīng)氧化脫鹵反應(yīng)N-脫烷基反應(yīng)脫硫反應(yīng)( (一一) ) 氧化反應(yīng)

3、氧化反應(yīng)1.1.微粒體混合功能氧化酶系催化的氧化反應(yīng)微粒體混合功能氧化酶系催化的氧化反應(yīng)RH +NADPH + H+ + O2 ROH +H2O+NADP+ 底物 還原型輔酶 氧化產(chǎn)物MFOS微粒體混合功能氧化酶系微粒體混合功能氧化酶系(microsomal mixed function oxidase system,MFOS)特異性低主要存在與肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中7RCH3RCH2OHO脂肪族化合物側(cè)鏈（R）末端倒數(shù)第一個(gè)或第二個(gè)碳原子發(fā)生氧化，形成羥基。有機(jī)磷殺蟲劑八甲磷經(jīng)此反應(yīng)生成羥甲基八甲磷，毒性增強(qiáng)（1）脂肪族羥化 1.1.微粒體混合功能氧化酶系催化的氧化反應(yīng)微粒體混合功能氧化酶系催化的氧化

4、反應(yīng)(2）芳香族羥化 芳香環(huán)上的氫被氧化形成-OH。（3）環(huán)氧化反應(yīng) C6H5R RC6H4OH多環(huán)芳烴形成的環(huán)氧化物可與生物大分子共價(jià)結(jié)合，誘發(fā)突變或癌變1.1.微粒體混合功能氧化酶系催化的氧化反應(yīng)微粒體混合功能氧化酶系催化的氧化反應(yīng)（4 4）N N- -脫烷基反應(yīng)脫烷基反應(yīng) 胺類化合物氨基N上的烷基被氧化脫去一個(gè)烷基，形成醛類或酮類HCHO+HCH3NRCH2OHCH3NRCH3CH3NRO胺酮O1.1.微粒體混合功能氧化酶系催化的氧化反應(yīng)微粒體混合功能氧化酶系催化的氧化反應(yīng)二甲基亞硝胺在二甲基亞硝胺在N N- -脫烷基后可形成自由基脫烷基后可形成自由基CHCH3 3+ + ,使細(xì)胞使細(xì)胞

5、核內(nèi)核酸分子上的鳥嘌呤甲基化，誘發(fā)癌變或突變核內(nèi)核酸分子上的鳥嘌呤甲基化，誘發(fā)癌變或突變（5 5）O O- -脫烷基和脫烷基和S-S-脫烷基反應(yīng)脫烷基反應(yīng)ROCH3OROCH2OHROH + HCHORSCH3ORSCH2OHRSH + HCHO（6）脫氨基反應(yīng)RCH2NH2ORCHO + NH31.1.微粒體混合功能氧化酶系催化的氧化反應(yīng)微粒體混合功能氧化酶系催化的氧化反應(yīng)（7 7）N-N-羥化反應(yīng)羥化反應(yīng)RN H O HN H2O RNH2NHOH 苯胺苯胺 N N- -羥基苯胺羥基苯胺1.1.微粒體混合功能氧化酶系催化的氧化反應(yīng)微粒體混合功能氧化酶系催化的氧化反應(yīng)（8 8）烷基金屬脫烷基

6、反應(yīng)烷基金屬脫烷基反應(yīng)（9 9）S-S-氧化反應(yīng)Pb(C2H5)4Pb(C2H5)3RSRORSORRSO2R硫醚硫醚 亞砜亞砜 砜砜O1.1.微粒體混合功能氧化酶系催化的氧化反應(yīng)微粒體混合功能氧化酶系催化的氧化反應(yīng)（1010）脫硫反應(yīng)）脫硫反應(yīng)XR CH2X+HXRCHOHRCHOO（11）氧化脫鹵反應(yīng)）氧化脫鹵反應(yīng)C2H5OC2H5OPSONO2C2H5OC2H5OPOONO2ROROPSORPROROOOR( S R)( S R)O或或或或 對(duì)硫磷對(duì)硫磷 對(duì)氧磷對(duì)氧磷O1.1.微粒體混合功能氧化酶系催化的氧化反應(yīng)微粒體混合功能氧化酶系催化的氧化反應(yīng)2.2.非微粒體酶催化的氧化反應(yīng)非微粒體

7、酶催化的氧化反應(yīng) 主要催化具有醇、醛、酮功能基團(tuán)的外源化學(xué)物的氧化反應(yīng)。主要包括醇脫氫酶、醛脫氫酶及胺氧化酶類。主要存在于肝細(xì)胞線粒體和胞液中存在，也存在于消化道,肺、腎。 醇類 醛類 （1）醇脫氫酶RCH2OHNADRCHO + H+NADH（2 2）醛脫氫酶）醛脫氫酶RCHORCOOHNAD醛類醛類 酸類酸類（3）胺氧化酶RCH2NH2 + H2OORCHO + NH3 + H2O2.2.非微粒體酶催化的氧化反應(yīng)非微粒體酶催化的氧化反應(yīng)3.3.前列腺素生物合成過程中的前列腺素生物合成過程中的共氧化作用共氧化作用 在機(jī)體內(nèi)花生四烯酸經(jīng)氧化作用形成前列腺素。在此過程中，某些外源化學(xué)物可同時(shí)被氧

8、化，即共氧化作用?；ㄉ南┧岘h(huán)加氧酶前列腺素G2(PGG2)過氧化物酶前列腺素H2(共氧化反應(yīng))（二）還原反應(yīng)（二）還原反應(yīng)發(fā)生還原反應(yīng)的條件： 還原性化學(xué)物或代謝物在組織細(xì)胞內(nèi)積聚,形成局部還原環(huán)境。 在細(xì)胞色素P450單加氧酶系催化的氧化反應(yīng)中，也有電子的轉(zhuǎn)移，一些外源化學(xué)物可接受電子被還原。 氧化還原反應(yīng)中的可逆反應(yīng)。腸道厭氧環(huán)境腸道厭氧環(huán)境, ,發(fā)生還原反應(yīng)的可能性較大發(fā)生還原反應(yīng)的可能性較大還原反應(yīng)類型還原反應(yīng)類型含鹵素基團(tuán)還原反應(yīng)羰基還原反應(yīng)含氮基團(tuán)還原反應(yīng)含硫基團(tuán)還原反應(yīng)無機(jī)化合物還原（二）還原反應(yīng)（二）還原反應(yīng)1.1.羰基還原反應(yīng)羰基還原反應(yīng) 醛類和酮類可分別還原成伯醇和仲醇。

9、 RCHORCH2OH醛 伯醇R C O R R C H O H R 酮 仲醇C H3C H2O HC H3C H O乙醇 乙醛 醇脫氫酶（二）還原反應(yīng)（二）還原反應(yīng)2.2.含氮基團(tuán)還原反應(yīng)含氮基團(tuán)還原反應(yīng)（1）硝基還原反應(yīng)NO2NONHOHNH2硝基苯 亞硝基苯 苯羥胺 苯胺（2）偶氮還原反應(yīng) 磺胺類藥物,偶氮色素 （3）N氧化物還原（二）還原反應(yīng)（二）還原反應(yīng)3.3.含硫基團(tuán)還原反應(yīng)含硫基團(tuán)還原反應(yīng) 二硫化物、亞砜化合物等可在體內(nèi)被還原。殺蟲劑三硫磷可被氧化形成三硫磷亞砜，在一定條件下可被還原成三硫磷。 C2H5OC2H5OPSSCH2SOClC2H5OC2H5OPSSCH2SCl三硫磷亞

10、砜三硫磷亞砜 三硫磷三硫磷（二）還原反應(yīng)（二）還原反應(yīng)4.4.含鹵素基團(tuán)還原反應(yīng)含鹵素基團(tuán)還原反應(yīng)NADPH細(xì)胞色素P450還原酶CCl4 + NADPHCCl3 + NADP + HCl5.5.無機(jī)化合物還原無機(jī)化合物還原 如五價(jià)砷化合物可在體內(nèi)還原為毒性作用更強(qiáng)的三價(jià)砷化合物。（二）還原反應(yīng)（二）還原反應(yīng)（三）水解反應(yīng)（三）水解反應(yīng) 在水解酶的催化下，化學(xué)物與水發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，引起化學(xué)物分解的反應(yīng)。 分布：血漿、肝、腎、腸粘膜、肌肉和神經(jīng)組織水解反應(yīng)酯類水解反應(yīng)酰胺類水解反應(yīng)水解脫鹵反應(yīng)環(huán)氧化物的水化反應(yīng)1.1.酯類水解反應(yīng)酯類水解反應(yīng)R C O O R R C O O H+R O H酯酶

11、水解反應(yīng)是許多有機(jī)磷殺蟲劑在體內(nèi)的主要代謝方式，例如；敵敵畏、對(duì)硫磷（或?qū)ρ趿祝┘榜R拉硫磷等水解后毒性降低和消失。 酯類在酯酶的催化下發(fā)生水解反應(yīng)生成相應(yīng)的酸和醇 （三）水解反應(yīng)（三）水解反應(yīng)2.2.酰胺類水解反應(yīng)酰胺類水解反應(yīng)酰胺是羧酸中羧基的OH被胺基置換而形成的產(chǎn)物，通式為RNH2，其中胺基中的H也可被R或R所取代。酰胺酶類催化此類反應(yīng)。 RC O N H R+H2O RC O O H + RN H2酰胺酶 殺蟲劑樂果可通過此水解反應(yīng)降解和解毒。 反應(yīng)停在人體內(nèi)的水解產(chǎn)物主要為鄰苯二甲酰亞胺,與致畸作用有關(guān)（三）水解反應(yīng)（三）水解反應(yīng)反應(yīng)停事件反應(yīng)停事件261956年進(jìn)入市場年進(jìn)入市場,

12、1962年撤藥年撤藥30多個(gè)國家和地區(qū)共報(bào)告了多個(gè)國家和地區(qū)共報(bào)告了海豹胎海豹胎1萬余例萬余例西德：至少西德：至少6000例畸胎例畸胎英國：英國：5500個(gè)這樣的畸胎，個(gè)這樣的畸胎，日本：日本：1000余例余例臺(tái)灣省臺(tái)灣省:至少有至少有69例畸胎出生。例畸胎出生。3.3.水解脫鹵反應(yīng)水解脫鹵反應(yīng) DDT在生物轉(zhuǎn)化過程中形成DDE是典型的水解脫鹵反應(yīng)。DDT脫氯化氫酶可催化DDT轉(zhuǎn)化為DDE。 在此催化過程中需要谷胱甘肽的存在，以維持該酶的結(jié)構(gòu)。 人體吸收的DDT約60%可經(jīng)此反應(yīng)轉(zhuǎn)化為DDE。DDE的毒性遠(yuǎn)較DDT為低，且DDE可繼續(xù)轉(zhuǎn)化為易于排泄的代謝物。 （三）水解反應(yīng)（三）水解反應(yīng)4.4

13、.環(huán)氧化物的水化反應(yīng)環(huán)氧化物的水化反應(yīng) 含有不飽和的雙鍵或三鍵化合物在相應(yīng)的酶和催化劑作用下，與水分子化合的反應(yīng)，又稱水化反應(yīng)。 H2CCH2 + H2O CH3CH2OH 芳烴類和脂肪族烴類化合物經(jīng)氧化作用形成的環(huán)氧化物，在環(huán)氧化物水化酶的催化下通過水化反應(yīng)可形成相應(yīng)的二氫二醇化合物。（三）水解反應(yīng)（三）水解反應(yīng)水化反應(yīng)對(duì)于致癌物活化過程有重要意義水化反應(yīng)對(duì)于致癌物活化過程有重要意義（四）結(jié)合反應(yīng)（四）結(jié)合反應(yīng) 進(jìn)入體內(nèi)的外源化學(xué)物在代謝過程中與某些其他內(nèi)源性化學(xué)物或基團(tuán)發(fā)生的生物合成反應(yīng)。 外源化學(xué)物可直接發(fā)生結(jié)合反應(yīng)，也可經(jīng)第一相反應(yīng)后再發(fā)生結(jié)合反應(yīng)（第二相反應(yīng)）。 大多數(shù)外源化學(xué)物及其

14、代謝產(chǎn)物均需經(jīng)過結(jié)合反應(yīng)，再排出體外。結(jié)合物結(jié)合物 conjugate結(jié)合反應(yīng)類型結(jié)合反應(yīng)類型葡葡糖糖醛醛酸酸結(jié)結(jié)合合甲甲基基結(jié)結(jié)合合氨氨基基酸酸結(jié)結(jié)合合乙乙酰酰結(jié)結(jié)合合谷谷胱胱甘甘肽肽結(jié)結(jié)合合硫硫酸酸結(jié)結(jié)合合（四）結(jié)合反應(yīng)（四）結(jié)合反應(yīng)1.1.與葡糖醛酸結(jié)合反應(yīng)與葡糖醛酸結(jié)合反應(yīng)苯基-葡糖醛酸苷 尿苷二磷酸 OH+ UDPGAOOCOOHHOHOHHHOHHUDP+葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（四）結(jié)合反應(yīng)（四）結(jié)合反應(yīng)2 2硫酸結(jié)合硫酸結(jié)合 內(nèi)源性硫酸來自含硫氨基酸的代謝產(chǎn)物，但必須先經(jīng)三磷酸腺苷(ATP)活化，成為3-磷酸腺苷-5-磷酸硫酸(PAPS)。 進(jìn)一步通過磺基轉(zhuǎn)移酶的催化，與醇類、酚類或胺

15、類結(jié)合為硫酸酯。 硫酸化酶硫酸化酶SO4 + ATP 5 -磷酰硫酸腺苷（磷酰硫酸腺苷（APS）+ 焦磷酸（焦磷酸（PPi） APS激酶激酶 APS + ATP PAPS + ADP（四）結(jié)合反應(yīng)（四）結(jié)合反應(yīng)3谷胱甘肽結(jié)合（四）結(jié)合反應(yīng)（四）結(jié)合反應(yīng)4 4乙酰結(jié)合乙酰結(jié)合SCoACH3COHSCoA+COCH3NHNH2NO2硝基苯 苯胺 （乙酰輔酶A）還原反應(yīng) N乙酰轉(zhuǎn)移酶5.5.氨基酸結(jié)合氨基酸結(jié)合 含有羧基（COOH）的外源化學(xué)物如有機(jī)酸可與氨基酸結(jié)合，反應(yīng)的本質(zhì)是肽式結(jié)合，以甘氨酸多見。 （四）結(jié)合反應(yīng)（四）結(jié)合反應(yīng)（四）結(jié)合反應(yīng)（四）結(jié)合反應(yīng)6.6.甲基結(jié)合甲基結(jié)合 各種酚類（特別

16、是多羥基酚）、硫醇類、胺類及氮雜環(huán)化合物（如吡啶、喹啉、異吡唑等）在體內(nèi)可與甲基結(jié)合。 甲基主要由S S- -腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸提供，其次可由N N5 5- -甲基四氫甲基四氫葉酸衍生物葉酸衍生物和維生素B12（甲基類咕啉）衍生物提供。 蛋氨酸的甲基經(jīng)ATP活化，成為S-腺苷甲硫氨酸，再經(jīng)甲基轉(zhuǎn)移酶催化，發(fā)生甲基化反應(yīng)。（四）結(jié)合反應(yīng)（四）結(jié)合反應(yīng)二、影響生物轉(zhuǎn)化的因素二、影響生物轉(zhuǎn)化的因素（一）物種差異和個(gè)體差異 1種屬差異 代謝酶的種類 代謝酶的活力不同 2個(gè)體差異 遺傳背景（二）飲食營養(yǎng)狀況（三）年齡、性別等生理因素1.年齡 2.性別 3.激素 4.晝夜節(jié)律（四）代謝飽和狀態(tài)（四）代謝

17、飽和狀態(tài) 毒物的濃度或劑量能影響毒物的代謝狀況。 機(jī)體吸收毒物后，隨毒物在體內(nèi)的濃度增高，單位時(shí)間內(nèi)代謝酶對(duì)毒物催化代謝形成的產(chǎn)物量也隨之增高。 但當(dāng)毒物量達(dá)到一定濃度時(shí)，其代謝過程中所需的基質(zhì)可能被耗盡或者參與代謝的酶的催化能力不能滿足其需要，單位時(shí)間內(nèi)的代謝產(chǎn)物量不再隨之增高。 這種代謝途徑被飽和的現(xiàn)象稱為代謝飽和。 二、影響生物轉(zhuǎn)化的因素二、影響生物轉(zhuǎn)化的因素（五）代謝酶的抑制和誘導(dǎo)（五）代謝酶的抑制和誘導(dǎo) 1. 1.抑制抑制 (1)(1)特異性抑制特異性抑制 一種外源化學(xué)物對(duì)某一種酶有特異性抑制作用，使該酶催化的生物轉(zhuǎn)化受抑制。 (2)(2)競爭性抑制競爭性抑制 參與生物轉(zhuǎn)化的酶系統(tǒng)一般對(duì)底物的專一性不高，幾種不同的化學(xué)物均可為同一酶系統(tǒng)的底物；當(dāng)一種外源化學(xué)物在體內(nèi)過多時(shí)，可抑制該酶系對(duì)另一種化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化的催化作用。二、影響生物轉(zhuǎn)化的因素二、影響生物轉(zhuǎn)化的因素2 2誘導(dǎo)誘導(dǎo) 有些外源化學(xué)物可使某些代謝酶系的活力增強(qiáng)或酶的含量增加，這種現(xiàn)象稱