主要抗菌藥物的臨床應(yīng)用

1、 抗菌藥物是臨床藥物治療中應(yīng)用最為廣泛的一大類藥物。該類藥物品種多，臨床應(yīng)用頻度高，各科均可涉及，出現(xiàn)的臨床應(yīng)用問題也特別多，且新品種不斷進入臨床，使臨床應(yīng)用抗菌藥物更為混亂。 本文簡要介紹幾種主要抗菌藥物的臨床應(yīng)用，旨在對抗菌藥物的應(yīng)用方面對大家的所裨益。： 一、抗菌藥物的分類：（一）、內(nèi)酰胺類（二）、氨基糖甙類；（三）、四環(huán)素類；（四）、大環(huán)內(nèi)酯類；（五）、林可霉素類；（六）、氯霉素類；（七）、利福霉素類；（八）、桿菌肽； （九）、多粘菌素類；（十）、多烯類；（十一）、內(nèi)酰胺類酶抑制劑；（十二）、化學合成藥： （一）、-內(nèi)酰胺類：1、青霉素類；2、頭孢菌素類；3、其它:頭霉素類； 單環(huán)內(nèi)酰

2、胺類； 非典型-內(nèi)酰胺類。（一）、內(nèi)酰胺類：化學結(jié)構(gòu)中含有-內(nèi)酰胺類環(huán)的一類抗生素稱-內(nèi)酰胺類抗生素，其抗菌活性與-內(nèi)酰胺類環(huán)有關(guān)，環(huán)破壞即失去活性。1、素霉素類：與細菌細胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白（PBP）結(jié)合而妨礙細菌細胞壁粘肽的合成，使之不能交聯(lián)而造成細胞壁的缺損，致使細菌細胞破裂而死亡。這一過程發(fā)生在細菌細胞的繁殖期，因此本類藥物為繁殖期殺菌藥。細菌細胞有細胞壁，而哺乳動物的細胞無細胞壁，所以青霉素類對人體細胞的毒性很低，有效抗菌濃度的青霉素對人體細胞幾無影響。（1）、天然青霉素類：有F、G、K、V、X由青霉菌產(chǎn)生，臨床應(yīng)用的是青霉素G、青霉素V。青霉素G的作用和特點：其鉀鹽或鈉鹽易溶于水

3、，其水溶液極不穩(wěn)定，不耐熱，不耐酶，不耐酸。只對生長繁殖期的細菌有殺傷作用；窄譜，對球菌（溶血性、草綠色鏈球菌、肺炎球菌、腸球菌、淋球菌、腦膜炎雙球菌）、厭氧球菌、G+桿菌（白喉、破傷風）、放線菌、螺旋體（鉤端、梅毒）敏感金葡菌等高度敏感，常作首選，但對G-桿菌和病毒無效。青霉素V：同青霉素G，作用弱，耐酸。優(yōu)點：可口服。（2）、半合成青霉素：是以母核6-氨基青霉烷酸（6-APA）為基礎(chǔ)接上多種側(cè)鏈得到的多種半合成青霉。a、耐酶半合成青霉素： 新青（甲氧苯青霉素）（不耐酸）， 新青（苯唑青霉素）甲氧苯西林， 新青（乙氧萘青霉素）萘呋西林， 鄰氯青霉素（氯唑西林） 雙氯青霉素（雙氯西林）特點：不

4、易被水解，窄譜，耐酶，耐酸，在胃酸中穩(wěn)定，可從胃腸道吸收，以雙氯青霉素最好，鄰氯青霉素次之，再次為苯唑青霉素。 對耐藥金葡菌有較強的殺滅作用，但對青霉素敏感菌的作用不及普通青霉素。 耐青霉素G的金葡菌感染是唯一適應(yīng)證。b、廣譜半合成青霉素： 氨芐西林(Ampicillin)、羥氨芐西林（阿莫西林）(Amoxicillin)、美西林（Mecillin）、替莫西林(Temocillin)、羧芐西林(Carbenicillin)、哌拉西林(Piperacillin)、呋芐西林（Furbenicillin）、阿洛西林(Azlocillin)、匹氨西林(Pivampicillin)、海他西林(Hetac

5、illin)、酞氨西林(Talampicillin)、磺芐西林(Sulbenicillin)、美洛西林(Mezlocillin)、呋布西林、阿帕西林、阿撲西林、巴氨西林、福米西林、環(huán)己西林、卡茚西林、侖氨西林、奈呋西林、匹美西林、舒他西林、依匹西林 特點：不耐酶，耐酸，廣譜，對G-菌有較強作用，對G+也有作用但不如青霉素G。 抗綠膿桿菌的廣譜青霉素：羧芐西林、哌拉西林、呋芐西林、磺芐西林、美洛西林、呋洛西林。缺點是劑量大。哌拉西林抗綠膿桿菌的作用同慶大霉素。且可與氨基糖甙類合用，對和其它桿菌有協(xié)同作用，前者使細菌細胞壁缺損，使后者容易進入，影響蛋白質(zhì)合成。但不能放在同一容器內(nèi)，內(nèi)酰胺可破壞氨基

6、糖。 抗腸桿菌科的廣譜青霉素：氨芐西林、阿莫西林、美西林、替莫西林。 抗厭氧菌的廣譜青霉素：羧芐西林、哌拉西林。2、頭孢菌素類： 1948年Brotzu在撒丁島海岸線污染水中發(fā)現(xiàn)冠狀頭孢菌屬后開創(chuàng)了頭孢菌素的抗生素新時代。天然產(chǎn)品是頭孢菌素C，但作用弱未用于臨床。從母核氨基頭孢烷酸（7-ACA）接上不同的側(cè)鏈獲得了眾多的半合成頭孢菌素。 (1)、第一代頭孢菌素： 抗菌活性血濃度腎毒性 用藥方法 先鋒霉素 頭孢噻吩（Cephalothin） + 中度 單用低 靜脈先鋒霉素 頭孢噻啶 (Cephaloridne) + 較高 顯著 靜脈先鋒霉素 頭孢氨芐 (Cephalexin) + 低 很低 口服

7、先鋒霉素 頭孢唑啉 (Cepfazolin) + 高 單用低 靜脈先鋒霉素 頭孢拉定 (Cephradine) + 高 很低 口服靜脈先鋒霉素 頭孢賽曲 (Cephacetrile)先鋒霉素 頭孢匹林 (Cephapirin)先鋒霉素 頭孢羥氨芐(Cefadroxil) + 一般 低 口服先鋒霉素18號頭孢硫脒（Cefathiamidine）特點：抗菌譜與青霉素G相似，對G+菌作用強，對G-菌作用弱，甚至無作用，僅對部分大腸桿菌、肺炎桿菌和奇異變形桿菌有較強抗作用。對-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定。對腎臟均有不同程度的毒性。對腸桿菌屬和綠膿桿菌無效。不易透過血腦屏障，即使在腦膜炎時也不易在腦脊液中達有效濃度

8、。 （2）、第二代頭孢菌素：1970年問世頭孢孟多(Cefamandole) 頭孢尼西(Cefonicid)頭孢呋肟(Cefuroxime)頭孢呋辛酯(Cefuroxime axetil) 頭孢替坦 (Cefotetan)頭孢克洛(Cefaclor) 頭孢替安(Cefotian) 頭孢雷特(Ceforanide)特點：對G+菌作用與第一代相似或稍弱，對G-菌作用較第一代強，部分品種對厭氧菌高效，對-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定，腎毒性較小，部分品種在腦膜炎時可透過血腦屏障達有效藥物濃度，對綠膿桿菌無效。（3）、第三代頭孢菌素：應(yīng)用起自1976 年。頭孢噻肟(Cefotaxime) 頭孢克肟(Cefixime

9、)頭孢曲松(Ceftriaxone) 頭孢泊肟酯(Cefpodoxime proxetil) 頭孢唑肟(Ceftizoxime) 頭孢地嗪(Cefodizime)頭孢哌酮(Cefoperazone) 頭孢唑南(Cefuzonam)頭孢他定(Ceftazidime) 頭孢甲肟(Cefmenoxime)頭孢噻騰(CEftibuten) 頭孢匹胺(Cefpiramide)特點：對G-菌作用更強，對G+菌作用產(chǎn)如第一、二代，對-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，基本無腎毒性，對綠膿桿菌和厭氧菌高效，半衰期長，能滲入腦脊液中。（4）、第四代頭孢菌素：從第三代頭孢菌素發(fā)展而來，但又有明顯的區(qū)別。結(jié)構(gòu)上在（7-ACA）母核

10、C-3位上引入季胺取代基，在作用機制上，由于結(jié)構(gòu)的改變使它可以更快地透過G-桿菌外膜，對青霉素結(jié)合蛋白有更高的親合力，對細菌的-內(nèi)酰胺酶更穩(wěn)定，對G+球菌抗菌活性更強。有兩個亞類：2-氨基-5噻唑亞類和5-氨基-2噻唑亞類。頭孢匹羅（Cefpirome）頭孢克（Cefclindin）頭孢吡肟(Cefepime) （Cefoxopran）Cefoselis (Ceflupvenam)Cefquinowe特點：抗菌譜更廣：頭孢匹羅和頭孢吡肟對腸桿菌科細菌的抗菌活性強于第三代的頭孢噻肟和頭孢他定，對G+球菌如葡萄球菌屬和鏈球菌屬特別是耐青霉素肺炎球菌的釘菌活性較第三代頭孢菌素明顯增強。頭孢匹羅對G+

11、球菌的抑菌活性作用最強。第四代頭孢菌素對厭氧菌和MRSA作用仍不理想。對內(nèi)酰胺酶更穩(wěn)定：與第三代頭孢菌素相比，第四代對染色體介導(dǎo)AmpC基因介導(dǎo)的-內(nèi)酰胺酶都有很好的穩(wěn)定性。AmpC基因介導(dǎo)的-內(nèi)酰胺酶可引起第三代頭孢菌素耐藥，所以對第三代頭孢菌素耐藥時可試用第四代頭孢菌素，但第四代頭孢菌素對TEM-4、SHV-2、SHV-3、SHV-4等超廣譜酶仍不穩(wěn)定，不是所有第三代耐藥的第四代都有效。適應(yīng)證 非適應(yīng)證醫(yī)院獲得性肺炎 厭氧菌感染嚴重社會獲得性感染 MRSA/MRSE感染醫(yī)院感染性敗血癥 超廣譜酶產(chǎn)生菌感染粒細胞缺乏合并感染細菌性腦膜炎（3）其它：頭霉素類：是由頭霉素(Cephamyin C

12、)經(jīng)半合成而得的一類抗生素 頭孢西丁(Cefoxitin) 頭孢美唑(Cefmetazole) 相當于二代 頭孢米諾(Cefminox) 頭孢拉宗（Cefbuperazone）相當于三代 碳青霉烯類：亞胺培南西司他?。ㄌ┠躎ienam）: 廣譜抗生菌,對G-G+及厭氧菌均有抗 菌作用.美羅培南Meropenem（倍能）:作用 同泰能,不需加西司他丁.氧頭孢烯類：拉氧頭孢（Latamoxef）:作用于第三代的頭孢噻 肟相似,但對厭氧菌脆弱 擬桿菌作用很強.能透過 腦膜炎患者血腦屏障,在 腦脊液中濃度較高.氟氧頭孢(Flomoxef):廣譜抗菌素,對G-,G+和厭 氧菌均有強大抗菌作用.對 MRS

13、A作用優(yōu)于常用的頭孢 菌素類.單環(huán)菌素類:氨曲南(Aztreonam):對G-菌包括綠膿桿菌有強大抗 菌作用,對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定, 對G+菌和厭氧菌沒有作用.3、氟喹諾酮類氟喹諾酮類發(fā)展分四個階段： 發(fā)展階段 代表藥物 問世年份 化學結(jié)構(gòu) 第一階段 茶啶酸 1962年 萘啶酸類（19621969年） 吡啶酸 1967年 第二階段（19701977年） 西諾沙星 1970年 噌啉酸類 吡哌酸 1973年 吡啶并嘧啶酸類 第三階段（19781985年）諾氟沙星 1978年 喹啉酸類 依諾沙星 1979年 氧氟沙星 1981年 環(huán)丙沙星 1982年 洛美沙星 1985年 第四階段（1986至今） 氟羅

14、沙星 1986年 左氧氟沙星 1987年 斯帕沙星 1988年 加替沙星 莫西沙星 喹諾酮的作用機理：為抑制細菌DNA的合成和復(fù)制而起殺菌作用，且對細菌細胞壁有強大的穿透破壞能力，如此雙管齊下，發(fā)揮出強大的殺菌作用。其抗菌后效應(yīng)（PAE）強大而持久。 第一階段：抗菌譜窄，僅對大腸桿菌、痢疾桿菌和變形桿菌等少數(shù)幾種菌有效。對G+菌和綠膿桿菌幾乎無作用。代表藥物為：萘啶酸、吡咯酸，因療效不佳，副作用大，現(xiàn)已完全淘汰。 這一階段的重要發(fā)現(xiàn)是萘啶酸對細菌的DNA合成有選擇性抑制作用，說明喹諾酮類的作用機制不同于當時已知的其它抗菌素。 第二階段：抗菌譜有所擴大，因吸收代謝后在尿液和膽汁中濃度很高，故對急

15、慢性腎盂腎炎、膀胱炎和前列腺炎等尿路感染及膽道感染、菌痢和腸炎等療效更好。代表品種為吡哌酸（PPA）、新惡酸和甲氧惡喹酸等。因副作用仍較大，故目前除PPA偶用外，其他已淘汰 這一階段的重要進展是發(fā)現(xiàn)了DNA促旋酶和喹諾酮類對促旋酶有選擇性抑制作用。 第三階段：于上世紀80年代問世，這一階段在喹諾酮母核的6位引入氟，7位引入哌嗪基，故稱氟喹諾酮類?？咕V更為擴大，抗菌作用強，較低濃度即顯抗菌活性?？蓪鼓退幮云咸亚蚓雀锾m氏陽性菌，對革蘭氏陰性菌療效更佳。 這類藥物用于治療重感染及反復(fù)發(fā)作的慢性感染，特別是泌尿系統(tǒng)感染。主要品種有：氟哌酸、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、依諾沙星、甲氟沙星、恩諾沙星、洛美沙

16、星、氟羅沙星、加替沙星和司帕沙星等等。 第四階段：近年國外研制出第四代喹諾酮類抗生素，如莫西沙星、克林沙星和吉米沙星等。主要特點為：結(jié)構(gòu)中有新型的8-甲氧氟喹諾酮，甲氧基引入有助于加強抗厭氧菌活性，而C-7位上的氮雙環(huán)結(jié)構(gòu)則加強抗革蘭氏陽性菌活性，并保持了原來抗革蘭氏陰性菌的活性，副作用更小，但價格較貴。莫西沙星對抗菌藥的最大貢獻為：在對需氧菌G球菌活性基礎(chǔ)上，增加對厭氧菌的活性。吉米沙星更加增強了對G球菌的活性，對MRSA、綠膿桿菌、肺炎衣原體和支原體及軍團菌肺炎等都有很好的作用。 共同特點： （1）抗菌譜廣，抗菌作用強，部分品種對結(jié)核桿菌有作用，司帕沙星對結(jié)核分枝桿菌的作用可與INH和RF

17、P相當。 （2）口服易吸收，穿透力強，易透過組織、細胞，其內(nèi)的藥物濃度高，生物利用度高。 （3）體內(nèi)分布廣：除腦脊液外各種體液中均有良好分布，所以適應(yīng)證廣。組織液血液，膽汁中血液，前列腺中達有效濃度，皮膚、骨組織中可達有效濃度，經(jīng)腎排出，尿中濃度高。 （4）蛋白結(jié)合率低：14-30%（血濃度要達到最低抑菌濃度的2倍以上才能起效） （5）半衰期長：大部分37小時，新品種更長。不良反應(yīng)：關(guān)節(jié)病變：對幼齡動物可引起軟骨損害，人類應(yīng)用未 證實但還是限制了在18周歲以下兒童的使 用。中樞神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈失眠、抽搐及精神異常，抽搐可 發(fā)生在與茶堿或非甾體抗炎藥合用 時。有人提出禁用于顛癇和中樞神經(jīng) 系統(tǒng)損傷

18、史者，光敏反應(yīng)：心電圖QT延長：司帕沙星、格帕沙星、加替沙星、 莫西沙星的發(fā)生，避免與胺碘酮合 用，低血鉀應(yīng)用要注意。肌腱炎：氟羅沙星易發(fā)生，多發(fā)生于跟腱。替馬沙星綜合癥：溶血、肝損害和低血糖。消化道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹痛等。4、大環(huán)內(nèi)酯類作用機理：細菌細胞在蛋白質(zhì)合成的過程中，分裂70S型的核糖核蛋白體為50S和30S兩種亞單位，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素與核糖核蛋白體的50S亞單位相結(jié)合，抑制肽酰基轉(zhuǎn)移酶，影響核糖核蛋白體的移位過程，妨礙肽鏈增長，抑制細菌蛋白質(zhì)的合成。該類藥屬靜止期抑菌劑。第一個發(fā)現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在美國，自1952年使用至今。1975年紅霉素治療軍團菌感染獲得成功，激起了人們對大

19、環(huán)內(nèi)酯類藥物的興趣。對天然紅霉素大環(huán)內(nèi)酯核的大量化學修飾出現(xiàn)了新的14員、15員和16員大環(huán)內(nèi)酯類藥物。14員的：羅紅霉素（Poxifhromycin） 克拉霉素(Clarithromycin) 地紅霉素(Dirithromycin) 氟紅霉素(Flumithromycin).15員的：阿奇霉素(Azithromycin)，16員的：羅他霉素(Rokifamycin) 柱晶白霉素(Leucemycin) 交沙霉素(Josamycin) 麥迪霉素(Midiecamycin) 麥白(Meleumycin) 乙酰螺旋霉素(Acetgl spiramycin) 新品種的抗菌譜與紅霉素大環(huán)內(nèi)酯類相似，主

20、要用于G+球菌，大多數(shù)厭氧菌及一些G+桿菌，衣原體、支原體。為門急診呼吸道感染經(jīng)驗用藥之一。輕中度感染口服給藥，重度感染靜脈用藥。5、氨基甙類抗生素： 主要作用機理為干擾信息核糖核酸與核糖核蛋白體30S亞單位結(jié)合而抑制肽鏈的延長，抑制細菌蛋白質(zhì)的合成，高濃度時有殺菌作用，低濃度時有抑菌作用。還可使細菌細胞膜通透性增強，使細胞質(zhì)內(nèi)的鉀離子、酶等重要生理物質(zhì)外滲，而引起細菌死亡。本類藥物對靜止期細胞的殺滅作用強，為一類靜止期殺菌藥。 氨基甙類的抗菌譜除鏈霉素為窄譜抗生素外，其他均為廣譜抗生素。鏈霉素對結(jié)核桿菌有較好的抗菌作用。氨基甙抗生素對腸桿菌科有高度抗菌活性。還可對葡萄球菌有抗菌活性，慶大霉素

21、、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星對綠膿桿菌有良好的抗菌作用。 該類藥物不宜作為門急診常見感染的首選藥，也不宜作為院外呼吸道感染的經(jīng)驗用藥。此類感染大多數(shù)為肺炎球菌和溶血性鏈球菌感染，氨基甙抗生素對這兩種球菌作用差。慶大霉素作用最強，碰到G-桿菌感染時首選慶大霉素，碰到綠膿桿菌感染時首選妥布耐酶的選用阿米卡星。壯觀霉素對淋球菌有強大殺菌作用。對厭氧菌無效。6、抗菌藥物合理使用的原則與方法(1)合理使用抗菌藥物的原則是“安全”“有效”。即在“安全”的前提下，確?！坝行А?。因此臨床醫(yī)生應(yīng)全面了解患者、致病菌、抗菌藥物三者的基本情況和相互關(guān)系，才能做到“安全”“有效”地用藥。合理使用抗菌藥物應(yīng)從合理選藥

22、和合理給藥兩方面入手。合理選藥應(yīng)注意以下幾點：(1)分析可能致病菌并根據(jù)其敏感度選 藥。(2)分析感染疾患的發(fā)展規(guī)規(guī)律及其與基 礎(chǔ)病的關(guān)系選藥。(3)熟悉抗菌藥物的抗菌作用與藥理作用 特點。合理給藥方法和劑量應(yīng)按照抗菌藥物的臨床藥理特點和控制感染的實際需要來選擇。如B-內(nèi)酰胺類抗生素為繁殖期殺菌劑應(yīng)采用間歇給藥。要使抗菌藥物發(fā)揮良好的治療作用，臨床醫(yī)生在判定治療方案時應(yīng)考慮以下幾點:(1)必須熟悉細菌對抗菌藥物存在的固有耐藥和獲得性 耐藥的動向，應(yīng)根據(jù) 細菌對抗菌藥物的敏感性來 選擇抗菌藥物。(2)要了解抗菌藥物發(fā)展動向，選擇針對性強的抗菌藥 物。應(yīng)掌握新、老各類抗菌藥物作用特點和同類抗 菌藥物中不同品種之間的差別。(3)要了解抗菌藥物制劑的生物利用度，藥代動力學特 征和與臨床治療有關(guān)的藥代動力學參數(shù)，如：清除 率CL腎清