工藝驗證與數理統(tǒng)計

1、工藝驗證與常用數理統(tǒng)計方法 第一節(jié)工藝驗證一、概述(一)目的 工藝驗證的目的是證實某一工藝過程確實能穩(wěn)定地生產出符合預定規(guī)格及質量標準的產品，即通過驗證，證明被驗證的產品工藝處于“受控狀態(tài)”。 產品質量受眾多因素的影響，每個工序常歸納為人、機、料、法、環(huán)五大因素，劑型不同、品種不同，其質量特征、工藝條件也不同，所以應有不同的工藝驗證方案，指定合理的驗證驗證標準，確保工藝驗證的有效性。 工藝驗證是確保質量目標的關鍵要素，其重要性可以從以下三項產品質量保證目標反映出來。 1.產品的設計和產出應符合優(yōu)質、安全和有效的原則 產品設計是產品質量產生階段，即產品的開發(fā)過程，設計質量約占全部產品質量的40%

2、，要以工藝驗證來證明設計能滿足產品質量要求。 2.產品質量應在藥品生產全過程中形成 藥品生產全過程中包含了人員、硬件、軟件、監(jiān)控等影響因素，要以工藝驗證來證明藥品生產全過程能按規(guī)范要求生產。 3.生產工藝中的每一個環(huán)節(jié)都能得到控制 以工藝驗證來證明工序處于受控狀態(tài)，藥品生產全過程能得到有效控制，保證最終產品質量。(二)意義 驗證是正確地、有效地實施GMP的基礎，也是實現“預防為主”的有效措施。具體體現有： 1.驗證是一個證實或確認設計的過程。設計要符合產品優(yōu)質、安全、有效的原則。 2.驗證是一個確立文件的過程。驗證前要有文件的草案或初稿,如工藝規(guī)程、標準操作規(guī)程、批生產記錄、內控標準、檢驗操作

3、規(guī)程等；通過驗證來證明文件的適用性。 3.驗證是一個提前發(fā)現問題的過程。驗證時可做”最差條件試驗” 、“極限試驗”和“挑戰(zhàn)性試驗”等。(三)驗證與確認 驗證：通過檢查和提供客觀證據，表明規(guī)定的要求已經滿足的認可。 確認：通過檢查和提供客觀證據，表明一些針對某一特定預期用途的要求已經滿足的認可。 上述定義說明，確認是驗證全過程中的部分內容，幾個確認過程可完成整個驗證，如設備驗證含預確認(設計確認DQ）、安裝確認（IQ）、運行確認（OQ）、性能確認（PQ）。(四)工藝驗證與工藝試驗 工藝驗證與工藝試驗是產品開發(fā)過程中兩個不同階段，總目標一致，階段目標不一樣。具體見附表1附表1 工藝驗證與工藝試驗區(qū)

4、別表 時段內容目的工藝試驗工藝驗證工藝開發(fā)過程中正式投產前工藝條件優(yōu)選試驗工藝條件的穩(wěn)定性考察確定最佳工藝條件證實設定的工藝條件穩(wěn)定、可靠二、工藝驗證方式與條件 工藝驗證和其他驗證一樣，其方式可分為前驗證、同步驗證、回顧性驗證和再驗證等。(一)前驗證 前驗證是指新產品、新工藝等正式投產生產使用前，必須完成并達到設定要求的驗證。對新產品來說前驗證是產品開發(fā)的終點，正式生產的起點，是較全面的驗證，也是最基本的驗證，一般對生產要求高的如無菌制劑或歷史資料不足的產品采用前驗證。常用于： 產品要求高或有特殊質量要求的產品； 靠生產控制或成品檢驗不足以確保重現性的工藝過程； 缺乏歷史資料的新產品、新工藝等

5、。 1.采用前驗證應具備以下條件 （1）有較充分和完整的設計開發(fā)資料(文件草案)； （2）有試驗記錄,記錄中反映出數據沒有明顯的異常波動情況； （3）設計參數已經過優(yōu)選確定,控制范圍已明確； （4）產品的穩(wěn)定性試驗已有結論。2.步驟（1）預驗證 先以草擬的工藝規(guī)程中試，試產的(中間)產品進行穩(wěn)定性試驗考察產品質量穩(wěn)定，確認工藝條件的合理性；（2）運行驗證 依據中試和產品質量情況，確定商業(yè)批件的試生產，確定現行工藝規(guī)程的適用性，試生產后(中間)產品進行穩(wěn)定性試驗得出結論；（3）性能試驗 試生產三批，驗證現行工藝規(guī)程的可控性和重現性，必要時,調整有關工藝條件和參數，產品經穩(wěn)定性試驗，考察工藝條件的

6、穩(wěn)定性，得出結論；確立正式工藝規(guī)程，批準后，交付生產使用；（4）產品驗證 針對產品，按工藝流程進行全過程的系統(tǒng)驗證。（二）同步驗證 同步驗證是指生產中某項工藝、產品等運行的同時進行的驗證。 .條件 （1）各環(huán)節(jié)生產操作的工序能力較充分。如：取樣計劃、檢驗方法已經驗證，有檢驗、監(jiān)控SOP等，工藝的可控性和重現性好； （2）生產條件較穩(wěn)定，有相當的經驗和把握； （3）過程監(jiān)控計劃較完善； （4）相關內容的驗證結論穩(wěn)定、可靠。 .步驟 同步驗證可用于新產品和老產品的工藝驗證和產品驗證。（1）確定驗證對象；（2）確定驗證的文件依據；（3）確定變量標準及限度范圍；（4）確定試驗項目、內容、數量、批次及記

7、錄方式；（5）確定取樣、檢測、數據分析方式和方法；（6）按規(guī)定進行驗證試驗并記錄；（7）有數據分析、結果、結論、評價等；（8）批準結論。（三）回顧性驗證回顧性驗證是指以歷史數據的統(tǒng)計分析為基礎，旨在證實正常生產的工藝條件適用性的驗證。.條件（）歷史資料較完整，能取到足夠的連續(xù)批次或生產時間的數據。以選定的統(tǒng)計分析方法決定取樣數據量。取樣數據應符合統(tǒng)計分析方法的要求，如系統(tǒng)條件基本相同、反映數據的連續(xù)性等。（）有以數值表示的、可以進行統(tǒng)計分析的檢測結果。（）產品的質量數據能確切地反映出相應的工藝條件。如含量對應混合的裝量、時間，水分對應烘干的溫度、時間、方式等。（）有關的工藝變量是標準化的，且始

8、終處于受控狀態(tài)。.步驟（）確定驗證對象；（）根據驗證對象確定選用的歷史資料（批生產記錄、批檢驗記錄、過程監(jiān)控記錄及其它等，資料按批、年、月、日、班等記錄）；（）按隨機取樣的原則及選用的數理統(tǒng)計工具收集數據；（）按規(guī)定方法進行數據匯總、整理；（）按統(tǒng)計規(guī)律進行數據分析；（）按判斷原則得出結論；（）結論經規(guī)定程序審核、批準；（）按提供的信息改進、提高。v回顧性驗證的重點是一定要進行分析、判斷，根據結論意見改進，不能只統(tǒng)計出一個圖、一張表，有問題也不分析，失去了驗證的意義。（四）再驗證 再驗證是指對已經驗證過的生產工藝、產品等，在生產一定周期后進行的驗證。以下情況常需進行再驗證：（）關鍵工藝生產一定

9、周期后；（）影響產品質量的主要因素發(fā)生改變時；（）趨勢分析中發(fā)現有系統(tǒng)性偏差；（）批次量發(fā)生數量級變更；（）法規(guī)要求或體系認證需要再驗證。三、工藝驗證的相關內容 工藝驗證涉及的相關驗證，包含了藥品生產驗證的全部內容。其中廠房、設施、設備、物料、清潔、檢驗等驗證是藥品生產驗證的基礎，而設備的性能確認、劑型的工藝驗證和品種的產品驗證都涉及到工藝參數的確認。該工藝參數是否滿足產品質量要求，要以產品的性能驗證來確認。所以有時候可以將這三項驗證結合進行。 （一）廠房驗證 （二）設施驗證 （三）設備驗證 （四）物料驗證v藥品生產的物料驗證主要是對物料質量的確認，包括對主要輔料和包裝材料的確認 其驗證內容有

10、：.物料供應商質量體系的評估。企業(yè)需明確評估組織、評估內 容等，中藥材外加工同樣要對外加工單位的質量保證體系（QAS）進行審核；.物料穩(wěn)定性試驗，可定出物料存儲期；.物料預驗證時可做極限試驗，以確立內控標準，此內控標準能確保物料有細微變化時，不會影響最終產品質量。（五）清潔驗證（六）檢驗方法驗證（七）產品驗證 產品驗證（產品性能驗證）按每個品種進行，是在各工序工藝驗證合格的基礎上進行系統(tǒng)的全過程的工藝驗證。旨在證明全過程的生產工藝所生產的產品符合預定的質量標準。產品驗證是驗證工作的最后階段，也是對藥品生產各項驗證工作的綜合考察，實際上對新產品來說，是在特殊監(jiān)控條件下的試生產。產品驗證后應進行技

11、術檢驗，證明綜合驗證的有效性。 技術檢驗內容： .批準的規(guī)格標準（藥品標準）與實際合格產品比較； .確定檢驗方法的有效性，才能證明產品合格的有效性； .確定規(guī)格標準（內控標準）改變的控制程序等。（八）計算機驗證 證實計算機系統(tǒng)能按設計程序持續(xù)、可靠、穩(wěn)定地運行。 .驗證內容 自動控制（工藝、質量檢驗、在線清洗、在線滅菌等） 批次追蹤 過程管理（中間產品控制、成品放行等） 基礎數據控制（生產處方、批生產文件、信息處理等）.驗證程序（）預確認 系統(tǒng)定義確定整個系統(tǒng)的流程； 系統(tǒng)設計編制功能需求（含總體設計及詳細設計）； 軟件設計軟件系統(tǒng)的開發(fā)和管理。（）安裝確認與運行確認 證實系統(tǒng)或各部件在規(guī)定范

12、圍內運行的正確性和精確性。（）性能驗證： 基礎數據驗證所有數據應檢驗并審批確認，如控制點、數字變量、計時器等； 系統(tǒng)驗證測試全系統(tǒng)功能應符合設計要求； 工藝驗證工藝過程控制系統(tǒng)、實驗室用系統(tǒng)、數據儲存系統(tǒng)、檢索系統(tǒng)等的驗證。（ ）再驗證 當系統(tǒng)發(fā)生變更或使用一定時間后再驗證。（）驗證文件： 技術文件驗證方案、記錄、報告、審批、證書等； 管理文件安全規(guī)程、操作規(guī)程、維護及檢修規(guī)程、培訓規(guī)程等。 不管何種驗證，參與驗證人員一定要經過培訓，熟悉驗證工作內容和要求、驗證程序、驗證中的職責和職能等。附圖各項驗證的相關示意圖四、工藝驗證程序.確定驗證項目根據企業(yè)驗證計劃，提出具體驗證項目，會審、批準后立項

13、。.制定驗證方案方案由各驗證項目小組負責起草，并根據專業(yè)分工，分別編制。.組織實施驗證：（）準備工作設備、儀器、試劑、物料、標準器及SOP等；（）修改或補充方案實施中需修改或補充方案的，應有正式報告，批準后執(zhí)行；（）填寫記錄實施情況認真記錄在事先設計好的表格中，仔細分析；（）小結與評價分階段做好小結與評價工作。.驗證報告及審批（）核對審查按照驗證方案，核對各階段的驗證工作；（）整理匯總數據整理分析后，以技術報告形式總結驗證結果；（）驗證報告小組編制驗證報告，并提出最終評價和結論；（）審核批準驗證總負責人審核、批準并簽署意見。.發(fā)放驗證證書驗證總負責人簽發(fā)驗證證書。.驗證文件管理 驗證立項、方案

14、、記錄、報告、證書等驗證項目文件應歸檔保管；驗證后確立的各項技術和管理文件按企業(yè)“文件全過程管理規(guī)程”批準后下達（詳見六、工藝驗證文件）。.再驗證按驗證報告中再驗證計劃定期實施。五、工藝驗證內容 排除相關內容驗證后，工藝驗證的內容主要有以下三項：.工藝參數的可控性與重現性 工藝驗證時的工藝參數已不允許優(yōu)選，對關鍵的工藝參數，在驗證試驗中進行考察，所確定的工藝參數是否可控，其重現性是否穩(wěn)定等，這對驗證結果非常重要。.收率與物料消耗的穩(wěn)定性 各工序的收率、成品率及物料消耗的穩(wěn)定，也證明了工藝的穩(wěn)定，所以工藝驗證時，應有規(guī)定的收率指標和合理的限度范圍。.中間產品與成品質量的符合性 產品質量符合內控質

15、量標準要求，驗證時選擇控制標準非常重要，標準應能確實反映工序的工藝條件。.注意事項（）有各種崗位標準操作規(guī)程，包括檢驗操作規(guī)程等草案和各種記錄，經驗證后有否修改，修改后應重新試驗，直至認可，正式按規(guī)定確立；（）各工序確認內容的測試項目應有較強的針對性；（）收集數據應仔細、清楚，能反映事實，并經過統(tǒng)計分析，證明數據的有效性；（）慎重選用“最差條件試驗”或“極限試驗”；（）試驗有足夠的重復次數，證明其重現性；（）分清“時間”是工藝參數還是設備耐用性考察；（）試驗中不應有工藝參數的優(yōu)選試驗內容。六、工藝驗證文件工藝驗證文件應包括驗證管理文件和驗證項目文件兩部（一）驗證管理文件 .驗證管理規(guī)程 .驗證

16、組織機構 .驗證機構及人員職責 .驗證項目計劃、立項、審批程序 .驗證方案的編制與審批程序 .驗證組織實施SMP .驗證文件歸檔保管SMP .其它示例：（）驗證管理規(guī)程提示內容： 驗證含義、條件、注意等 驗證機構與職責 驗證范圍（結合企業(yè)生產劑型、 品種提出） 驗證程序（計劃、方案、審批、記錄、總結、分析、報告、結論、審核、批準、證書、文件、歸檔、保管等）（）驗證組織機構：見附圖附圖：驗證組織機構（）驗證機構的主要職責： 制定和修訂驗證管理規(guī)程； 制定驗證計劃，并監(jiān)督實施； 組織驗證方案和驗證報告的會簽和審核工作； 日常驗證活動的組織和協調； 參加有關項目的驗證活動； 驗證文件管理工作等。（）

17、驗證組織實施 必須是批準的驗證方案； 參加驗證人員的培訓、考核，確認經過培訓的人員能嚴格執(zhí)行方案、認真記錄； 做好驗證前的準備工作（物料、場地、設備、標準器、測量儀器、取樣器具及驗證標準文件和記錄等）； 需調整或補充方案應經批準； 數據進行統(tǒng)計、分析，總結報告內容完整、結論明確； 文件歸檔，正式確立的文件要執(zhí)行企業(yè)“文件全過程管理規(guī)程”的規(guī)定。（二）驗證項目文件 1.驗證方案（）封面項目名稱、編號、驗證方式、起草人、起草日期、審核人、審核日期、批準人、批準日期等；（）概述方案的文件依據、驗證條件、驗證范圍、驗證時間及進度、參加驗證人員及分工等；（）內容驗證對象、目的，驗證內容、方法及次數，檢驗

18、方法及認可標準，試驗用儀器及設備，試驗場地、記錄及審批表格等。 可用流程圖和文字描述，認可標準應包括取樣方法、校正方法，一般采用國家標準和醫(yī)藥行業(yè)標準，檢驗方法盡可能采用法定方法，并經方法適用性驗證認可。.試驗結果及記錄（）測試數據的原始記錄應真實、可靠。（）試驗數據的匯總、整理與分析。數據一定要整理，切忌只有數據表，無匯總、無分析。以適用的統(tǒng)計分析證明數據的有效性，保證結論的可信度。（）偏差分析與漏項說明等。出現偏差一定要分析原因，糾正后消除偏差，重新驗證。 漏項是驗證無法進行的試驗項目，應說明何時補做、是否影響結論等。.驗證報告（）封面統(tǒng)一格式。（）概述驗證實施情況及說明。如：有否補充方案

19、、調整方案、修改方案，方案是否按規(guī)定程序審批，驗證記錄是否完整等。（）驗證結果與小結。內容包括驗證是否嚴格執(zhí)行驗證方案，有否完整的驗證記錄，檢查分析驗證試驗是否出現偏差、怎樣消除，結果是否符合規(guī)定的可接受標準等。（）驗證結論及總體評價（）再驗證計劃（）確立的正式文件（）審批者簽名、日期.驗證證書驗證合格證明或驗證證書。七、驗證示例 示例一：包衣工藝驗證（新工藝） 項目名稱： 片 薄膜包衣工藝 項目編號： 驗證方式：前驗證 驗證目的：確認產品包衣工藝條件有較好的適用性、重現性；包衣輔料消耗可控制，物料平衡穩(wěn)定；中間產品質量符合要求等。 方案審批： 附表2 驗證時間年月日月日項目簽名日期起草人審核

20、人批準人參加驗證人員及分工：附表 、概述： 片由糖衣改為薄膜包衣，已小試成功，并獲批準，在正式投入大生產前，為考察工藝的穩(wěn)定性、可控性進行工藝驗證。姓名所在部門職務職稱驗證分工生產技術部負責人組長生產車間工藝技術員工藝監(jiān)控生產車間操作員生產操作生產技術部工藝技術員工藝設計質量管理部質量檢驗員質量檢測設備管理部設備技術員設備檢查（一）驗證條件 .廠房、設施、設備等驗證工作已完成； .計量器具已經檢定合格； .中間產品質量檢驗合格； .檢驗方法適應性已經驗證，并符合要求。（二）文件依據（草案或初稿） .片工藝規(guī)程及包衣崗位SOP和記錄； .設備及清潔SOP及記錄； .薄膜衣片內控質量標準及檢驗操作

21、規(guī)程和記錄； .相關內容驗證證書及中間產品合格證； .其他有關文件和記錄等。 、驗證內容 含攪拌、噴霧、包衣三項內容（一）預驗證 .攪拌效果確認（）目的：包衣液攪拌均勻一致；（）標準：包衣液均勻、無沉淀、無氣泡；（）方法：目測（）記錄： 附表 試驗人 復核人日期（）評價與小結： 評價人審核人日期項目工藝規(guī)定檢查結果備注攪拌速度轉分攪拌時間分鐘包衣輔料Kg包衣輔料Kg包衣液質量均勻無沉淀 .噴霧化效果確認（）目的：噴液分布均勻；（）標準：白紙上所留痕跡分布均勻，噴射量符合規(guī)定要求；（）方法：目測 噴射量以量筒接收測量； 均勻度用白紙在噴霧下迅速掃過，觀察留下痕跡。（）記錄附表 試驗人復核人 日期

22、（）評價與小結： 評價人審核人 日期項目工藝規(guī)定檢查結果備注霧化壓力 MPa噴射量 mL均勻度其它3.包衣效果確認（）目的：包衣工藝條件的適用性；包衣輔料、物料平衡的穩(wěn)定性；包衣質量的符合性。（）標準：操作條件符合工藝參數要求；（實際參數）輔料用量、物料平衡控制在工藝規(guī)定范圍內； （指標與限度）包衣片質量符合內控標準要求。（檢測項目與 指標）（）方法：按規(guī)定測量、結算、檢測。（）記錄： 工藝條件 a 、溫度： 試驗人 復核人日期項目工藝規(guī)定測定時間（min)0102030進風溫度排風溫度片床溫度結果b 、攪拌：不同時間、不同位置取樣觀察應均一。 附表 試驗人復核人日期c 、生產能力： 附表8

23、試驗人復核人日期位置工藝要求均勻一致取樣時間（min)306090120150結果項目要求檢測結果備注裝量罐Kg時間h物料消耗 附表9 結算人復核人日期收率包衣片量（基片量包衣輔料量）100項目工藝規(guī)定實際結算結果包衣液Kg包衣片Kg其它收率包衣片質量 附表10 檢測人復核人日期（）評價與小結 a.工藝條件 b.物料消耗 c.包衣片質量 評價人 審核人 日期項目標準檢查結果備注性狀片重水分崩解時限含量缺陷其它.穩(wěn)定性試驗：（）條件：包衣片經加速穩(wěn)定性試驗（t：402 ,RH：75% 5%)觀察產品質量情況。（）記錄 附表11 試驗人復核人日期（）評價與小結 評價人審核人日期考察項目標準時間（月

24、）結果0123外觀水分崩解時限含量其它 .預驗證小結與評價：（）工藝條件：可控修改SOP（）物料消耗：穩(wěn)定調整輔料用量、收率指標（）產品質量：合格修訂內控標準、檢測項目或控制指標 評價人審核人日期（二）運行驗證 .目的：以商業(yè)批次試生產，確認各考察項目符合要求。 .內容：預驗證各項指標無修改或修改內容影響不大，可確定商業(yè)批次試生產，否則應重新進行預驗證。 .程序：試驗方法與記錄參考預驗證內容（含穩(wěn)定性試驗）。 .技術文件：運行驗證符合要求后，確認現行的各項技術文件（崗位SOP，BPR，內控標準，檢驗操作規(guī)程等）。 .小結與評價。（三）性能驗證與產品驗證 .目的：進一步考察各項目的穩(wěn)定性，并試產

25、三批，驗證現行工藝的可控性和重現性。 .內容：（同上） .程序（同上，含穩(wěn)定性試驗） .文件：正式確立的各項文件按企業(yè)“文件全過程管理規(guī)程”，批準后執(zhí)行。 、綜合分析與總體評價（包括偏差分析與漏項說明） 、總結論 符合驗證標準，達到預定目的，工藝可行、重現性好，物耗穩(wěn)定、收率控制在限度范圍內，中間產品質量符合內控標準要求等。 、再驗證計劃.計量儀表每年檢定校對一次；.公用工程、設備按檢修計劃檢修后進行運行確認、性能確認；.包衣工藝半年安排一次同步驗證，一年收集水分、含量等數據作回顧性驗證，觀察工序受控情況；.包衣條件（如廠房、設備、設施、物料等）有變化時，及時安排再驗證；.其它需要時安排。 、

26、確立文件 附表12序號文件名稱文件編號確立日期批準日期執(zhí)行日期文件主管部門備注包衣崗位SOP及記錄包衣設備使用SOP及記錄（含輔助系統(tǒng)）設備清潔SOP及記錄包衣質量內控標準檢驗及取樣SOP及記錄包衣過程監(jiān)控SOP及記錄輔料消耗定額及收率其它 、審批意見審核人批準人日期 、驗證證書附表企業(yè)名稱：驗證項目名稱片包衣工藝驗證項目編號驗證結論與評價批準人示例二：片劑工藝驗證與產品驗證（再驗證） 項目名稱：_片工藝驗證與產品驗證 項目編號： 驗證形式：同步驗證 驗證目的：確認_片生產過程各工序的工藝條件的合理性和可靠性，在規(guī)定的SOP范圍內，能穩(wěn)定生產出符合質量標準的產品。 （方案審批及參加驗證人員表參

27、見示例一）一、概述_片系公司主要產品，已有_年生產歷史，為進一步證實該片工藝的穩(wěn)定性和重現性，在特殊監(jiān)控條件下，隨生產進行三批同步驗證。（一）文件依據 ._片工藝規(guī)程及該片各崗位的SOP和記錄； .主要生產設備使用SOP，清潔SOP和記錄； .物料、中間產品、成品的內控質量標準及檢驗操作規(guī)程和記錄； .其它有關文件和記錄。（二）驗證條件 .生產該片涉及到的廠房、設備、設施等驗證工作已經完成； .計量檢定工作、檢驗方法驗證工作已經完成； .生產工藝及工藝監(jiān)控已有一定經驗等。（三）驗證范圍 工藝流程中各工序的工藝條件，物料消耗及產品性能的確認。（四）簡要工藝流程提取濃縮 凈藥材粉碎滅菌過篩配料混合

28、制?？偦靿浩聝劝獍?二、驗證內容（一）提取、濃縮 .確認內容 工藝條件：提取、濃縮工藝條件的可控性； 物料消耗：浸膏收率的穩(wěn)定性； 產品性能：浸膏質量符合企業(yè)內控標準。 .物料 ：kg，： kg ，： kg ，合計 kg .主要設備與操作 型多功能提取罐濃縮機組及其使用、清潔SOP。.檢測 _片浸膏內控質量標準及檢驗操作規(guī)程。.記錄（）工藝條件附表 操作人復核人日期項目工藝規(guī)定01批02批03批備注提取加水量Kg蒸汽壓MPa溫度時間h濃縮溫度真空度MPa時間h結果(2)浸膏收率與質量附表15 操作人復核人日期 收率（干膏量藥材總量）100.評價與小結 評價人復核人日期 注：以下各工序的記

29、錄格式均請參見上述內容，只需將各工序實際內容編入即可。本例只將各工序記錄表格中項目列出，供參考。項目指標要求01批02批03批備注相對密度性狀出膏量kg干燥失重干膏量kg收率結果（二）粉碎、過篩 .工藝條件 項目：進料速度，溫度噪音，藥粉裝量次，粉碎時間等。 .粉碎收率與質量 項目：細度，水分，微生物限度，藥粉量，出粉率等。（三）制粒（一步制粒）（）工藝條件 項目：藥粉量，輔料量，浸膏量，藥粉混合時間，進風溫度，排風溫度，物料溫度，噴霧壓力，噴霧速度，干燥時間。 （當一批料分數次制粒時，應有每次工藝條件的記錄，取平均值作為批記錄數據）（）顆粒收率與質量 項目：性狀，粒度，水分，含量，顆粒量，收

30、率等。 收率顆粒量（藥粉量輔料量）100（四）整粒、混合（）工藝條件 項目：整粒篩網目數，加潤滑劑量，裝量次（加顆粒量），篩粒時間等。 總混裝量，轉速，時間等。（）顆粒收率與質量 項目：性狀，均勻性，粒度，水分，含量，收率等。 注：含量以平均值計入，且數值應t檢驗，當P0.05時，數據有效。 方法：混合出料時，分5次間隙，以代表不同層次，每次在盛料容器的5個部位取樣混合為一個樣品，25次取樣共獲5個樣品，為a 、 b 、 c 、 d 、 e其記錄與計算如下：附表16 ：含量指標要求 n：樣品數，本例n=5 t 應0.05， a 為0.05時，t0.05表值，查t分布系數N= n 1欄 如本例N

31、= n 1=5 1=4，t0.05為2.78，當計算t 的絕對值0.05，數據有效。 收率=混合后顆粒量/(混合前顆粒量+潤滑劑量) 100%abcdexstp結果01批02批03批5edcbaX1)(2nXxiSnsXt0 (五）壓片（）工藝條件 項目：沖模，壓力，轉速，片重（g片）等。 在操作過程中，操作工按常規(guī)稱的片重，可以用圖表記錄，下列為統(tǒng)計圖，也可以用控制圖記錄，然后以平均值或整批平均取樣稱量后記錄（見附圖3）。 .TU片重（g10片） M .TL 每15分鐘稱重一次 附圖3片重統(tǒng)計圖(控制圖）（2）片收率與質量 項目：性狀，外觀，平均片重片重（g20片），片重差異（g片），硬度，

32、崩解時限，含量，收率等。 收率（片重量粒重量）100（六）包衣（薄膜包衣）（）工藝條件 項目：進風溫度，排風溫度，裝量罐，轉速，霧化狀況，霧化時間等。（）物料消耗 項目：包衣粉，包衣溶劑，其它，收率等。 計算收率（糖衣片重平均片重）（素片量平均片重）100（）包衣片質量 項目：性狀，外觀，片重（g10片），水分，崩解時限，其它等。（七）內包裝（鋁塑泡罩包裝）（）工藝條件 項目：成型溫度，熱封溫度，壓力，運行速度，規(guī)格（片板）等。（）物料消耗 項目：PVC，PTP，鋁塑板數量，收率等。 計算收率實際產量（板）（糖衣片量沒板規(guī)格片數）100（）內包質量 項目：裝量（片板），密封性，濕熱試驗，批號，

33、邊距規(guī)格，異物碎片，其它等。（八）外包裝（包括裝小盒，熱封收縮膜，裝箱）（）工藝條件 項目：規(guī)格小盒（板盒），縮封（盒包），大箱（包箱）mg片板盒包箱批（）物料消耗 項目：小盒，說明書，縮封膜，封口簽，裝箱單，大箱，封箱膠帶，產量等。 成品率（實際產量理論產量）100（）外包裝質量 項目：包裝規(guī)格，縮封質量，批號，說明書，封口，裝箱單，封箱等。（九）成品綜合質量（按法定標準全項檢測） 項目：性狀，鑒別，片重差異，崩解時限，水分，含量，細菌總數，霉菌數，大腸桿菌等。 三、綜合分析與總體評價（包括偏差分析與漏項說明） 四、結論 五、再驗證計劃 六、確立文件（有無修改內容） 七、審批意見 八、驗證證

34、書第二節(jié)常用數理統(tǒng)計方法 數理統(tǒng)計與概率論是研究隨機現象統(tǒng)計規(guī)律的一門數學分科，這門學科已被廣泛應用到質量管理中，本節(jié)將選擇地介紹幾種常用的數理統(tǒng)計方法，一般常見應用的有： 工藝試驗：正交試驗等 工藝驗證： 統(tǒng)計檢驗t 、CV(RSD) 等； 統(tǒng)計分析控制圖、 直方圖、 相關與回歸、 方差分析等。 一、概述（一）基本概念 .數理統(tǒng)計是以概率論為基礎建立的應用數學； .產品質量的波動遵循一定的統(tǒng)計規(guī)律； .質量控制的重點是控制系統(tǒng)原因所造成的波動。概率論是在隨機現象的一般數學模型的基礎上研究隨機事件、概率和隨機變量的基本規(guī)律，數理統(tǒng)計直接從隨機試驗的觀測值去研究隨機現象的總體規(guī)律，以提出解決問題

35、的方法。（二）特點 .由局部推斷總體通過從總體中抽取一部分樣品，進行觀測和試驗，對它提供的信息進行分析，以推斷總體的某些性質，掌握總體的分布規(guī)律。 .以概率的大小作出推斷 局部是總體的一部分，所以局部的某些特征在某種程度上可以反映出總體的特征，但以樣本推斷總體不可能完全精確無誤的反映出總體的特征，總會有一定的不確定性，這種不確定性就用概率來表示。（三）基本內容 數理統(tǒng)計的基本內容歸納為以下三項 .統(tǒng)計觀察方法的設計結合統(tǒng)計分析對象，選用適合的統(tǒng)計方法，調查、收集、整理數據； .統(tǒng)計資料的分析按統(tǒng)計工具規(guī)定的步驟，對數據分析，研究它們的統(tǒng)計規(guī)律； .統(tǒng)計規(guī)律的實際應用作出圖表，結合實際，按照規(guī)律

36、估計對總體作出科學的判斷，提出改進措施。 數理統(tǒng)計就是對樣本的分析來估計和推斷總體。（四）有關詞 .名詞：（）總體（母體） 指所要研究對象的全體。總體指一道工序時，稱無限總體，為；總體指一批產品時，稱有限總體，為一個批量。（）個體（樣品） 指組成總體的每一個基本單位。個體可以是一個，也可以是幾個成一組。（）樣本（子樣） 從總體中隨機抽出的一部分樣品。指對它進行觀測、試驗的一部分。樣本中所含個體的個數多少，稱樣本的大小。 .抽樣 從總體中獲得樣本的過程叫抽樣抽樣需符合以下三點要求：（）隨機性即每個個體都有同等概率被抽取；（）獨立性即每個個體必需是獨立的隨機變量；（）代表性樣本與總體必需有相同的分

37、布。 .抽樣方法：常用的抽樣方法有以下四種（）單存隨機抽樣數據編號或按隨機數表等抽樣；（）系統(tǒng)隨機抽樣機械隨機抽樣，按一定次序抽樣；（）分層隨機抽樣先歸類分組，再從各組中按比例隨機抽取；如不同批號、不同設備、不同人員、不同班次、不同時間等；（）整群隨機抽樣不直接抽個體，先抽一群體，再從群體中抽個體。 正確的措施來源于正確的判斷，正確的判斷必需有正確的數據，正確的數據必須符合抽樣要求，不正確的數據或假數據比沒有數據更壞，提供假情報、假信息，造成工作中的失誤。 .分布 常見的概率分布有正態(tài)分布、二項分布、泊松分布等，其中最常用的是正態(tài)分布。（）正態(tài)分布的性質： 正態(tài)分布的平均值 、曲線達最大值；

38、曲線與橫坐標圍成的區(qū)域總面積為； 對的正、負偏差絕對值相等時的概率相等； 近的概率越大，遠離的概率越小。（）正態(tài)分布的要領 正態(tài)分布的位置由平均值決定（見附圖）； 標準偏差 決定正態(tài)分布形狀（見附圖）； 特性值落在 的概率為.。1231131 二、統(tǒng)計量 統(tǒng)計量是統(tǒng)計學中極其重要的概念，統(tǒng)計學中的中心問題之一就是尋找一個適當的統(tǒng)計量去“代表”或“估計”總體中的未知參數。 統(tǒng)計量簡單說就是樣本的函數，它不包括任何未知的參數。（一）表示中心趨向的統(tǒng)計量 .平均值（）各個測量值之和除以測量次數的商； 1 .中位數（ ）數據大小順序排列的中間數（二）表示離散程度的統(tǒng)計量 .極差（） 一組數值中最大測量

39、值與最小測量值之差 maxXminXXXinX1.標準偏差（）所有數據對平均值的平均偏離程度。.標準偏差的性質（）標準偏差的大小，與坐標原點的位置無關；（）標準偏差不取負值，數值大小，可衡量數據的離散程度；（）標準偏差的單位與數據測量單位一致；（）曲線在=1處的幾何意義是，上部曲線向下凹，下部曲線向上凹；（） 值越大，數據越分散， 值越小，數據越集中；（）標準偏差比極差反映離散程度更精確，它利用了全部數據提供的信息。 1)(2nXXiS2 三、統(tǒng)計檢驗（一）基本概念 .誤差生產或試驗中會有以下兩種不同性質的誤差； 隨機誤差受偶然因素影響或測試不準造成； 條件誤差工藝條件改變造成。 .自由度（f

40、 or )指對平均值獨立的數據個數。 F=n1 如 、 、 、 、數據間的關系式為（），若已知其中任意四數，則第五個數完全被這四個數所約束，這四個數對平均值是獨立的，所以數學上稱自由度， f ，或 n1。 .置信度（a) 概率判斷的可靠程度，也稱顯著性水平，一般取值0.050.01nn （二）變異系數（CV）或稱相對標準偏差（RSD） .3 反映數據的相對波動大小 示例三檢驗員技術考核 對氣相層析的實驗人員進行技術考核，進樣10次，每次0.5ul，得色譜峰高為：142.1，147.0，146.2，145.2，143.8，146.2，147.3，150.3，149.9，151.8（） 計算得X1

41、46.98S3.00CV2.04 有經驗的（自動進樣器）色譜工作人員很容易將CV控制在1以內，而 該檢驗員的CV2.04，說明數據的相對波動較大，可認為該檢驗員的技術還不夠穩(wěn)定，操作不夠熟練。 在檢驗方法驗證時，可用來消除檢驗人員的操作誤差。XSCV/（三）假設檢驗 .基本概念 假設“總體”具有某種特征，抽取樣本，統(tǒng)計分析，分析結果依據“小概率事件”原理進行檢驗判斷，若樣本的分析結果是小概率事件，則拒絕假設，否則，接受假設。 “小概率事件”是在一次觀察中可認為基本上不會發(fā)生，通常概率不超過0.050.01的事件。 .步驟（）根據問題要求提出原假設（）選擇統(tǒng)計量根據的內容，選擇合適的統(tǒng)計量或（）

42、確定統(tǒng)計量的分布（）由樣本值計算出統(tǒng)計量值（）給定顯著性水平（）作出統(tǒng)計推斷（接受或拒絕）X .t檢驗 （）t分布接近正態(tài)分布，常用于樣本平均值的檢驗，一般有樣本平均值與總體平均值的檢驗和兩個樣本平均值的檢驗，在工藝驗證中用于分次混合定批量效果較好。本節(jié)示例二混合工序是樣本平均值與總體平均值的檢驗，確認無顯著性差異后，再進行兩次混合的兩個樣本平均值的檢驗，無顯著性差異方可定為一批。 注意：不能以兩次混合的含量符合要求作為驗證可接受標準，兩個符合要求的含量，數據之間的差異不一定符合要求，只有經過檢驗，證實數據無顯著性差異，才能證明混合是均勻的。 （）t 值、值與差別的意義（見附表）附表 t 值與

43、概率值的關系 （1）示例 示例四樣本平均值與總體平均值的檢驗 某藥片標準重為100毫克，抽25片分別稱重，檢查壓片機工作是否正常？ 計算得樣本均數為98.4毫克，標準偏差為4.5毫克98.44.5 100n25 t 值值差別的意義t0.05().無顯著意義 t0.05().有顯著意義 t0.01().有非常顯著意義Xnnn檢驗假設： 計算統(tǒng)計量: 4確定概率： =25=25 1=241=24查查t t 值表 t0.05(24)=2.046, 1.1780.05判斷結果:樣本均數98.4毫克與總體均數100毫克沒有顯著性差別,壓片機工做正常。SnXt/0778. 15 . 4/51004 .98

44、tn 兩個樣本平均值的比較同一品種,不同產地的藥材提取浸膏的比較在規(guī)定的相對密度條件下測得兩組數據:A 46,40,38,48,48,60,46,36,58,46,48,44(kg)(1組）B 54,46,50,52,52,58,64,56,54,54,58,36(kg)(2組）檢驗假設: 1= 2計算: 5 t=2.19( 1=46.5 2=52.8 S1=7.09 S2=6.95 n1=12 n2=12)確定概率： n = n1+ n2-2=22 t0.05 (22)=2.07 t=2.20 t0.05 (22)=2.07, P0.05判斷結果:兩地藥材出膏率有顯著性差別，應根據工藝規(guī)定出

45、膏量,指定產地。XX12222121/nnSSXXt 四、控制圖 (一)概述 隨著GMP工作的普及與深入，藥品生產驗證工作也在逐步完善和提高，許多企業(yè)對老產品進行同步驗證和回顧性驗證時，常常用歷史數據進行統(tǒng)計分析，運用數理統(tǒng)計手段，從抽取的樣本中得到信息，以此來反映和推斷總體,如整個藥品生產全過程的工藝條件是否受控，最終產品質量是否穩(wěn)定、可靠等，只要運用準確，都能得到較滿意的結果。在眾多的數理統(tǒng)計方法中，一般較為普遍應用的是控制圖，因為控制圖最能體現GMP的核心內容，即過程控制，它較為科學地反映出產品的質量動態(tài)和趨勢。能正確用好控制圖，不僅能對歷史生產情況有一個系統(tǒng)的了解，而且通過圖形的分析與

46、判斷，對生產過程的隱患能提前引起重視，從而避免出現質量問題，并能對現場進行質量的動態(tài)監(jiān)控。所以控制圖是用以分析產品質量較為有效的方法，為廣大技術人員廣泛選用。 1.基本概念 在現代質量管理學科中，質量觀念的轉變，徹底改變了質量控制的內涵，即改變了僅僅把產品質量特征值與規(guī)格標準比較這種事后把關的判斷方法，而是辨證地認為產品質量是受一系列因素影響，并遵循一定的統(tǒng)計規(guī)律在不停的變化所表現出一定的波動規(guī)律。因此，質量控制的重點就是要根據產品質量的波動規(guī)律，利用數理統(tǒng)計方法，來判斷和控制系統(tǒng)原因造成的異常質量波動，保持工序處于受控狀態(tài)，從而保證產品質量的穩(wěn)定、可靠。 2.控制圖的來源 控制圖是由美國休哈

47、特博士在1924年首創(chuàng)，也有叫管理圖或休哈特圖，休哈特根據正態(tài)分布的特點：中間高，兩邊低,左右對稱， 表示分布中心， 表示分布狀態(tài),以數據落在各不同區(qū)間的概率等特點創(chuàng)制了控制圖，所以控制圖是由正態(tài)分布演變而來，將正態(tài)分布旋轉90，由于數學上的上正下負習慣，再翻轉180即成(見附圖6，7) 附圖正態(tài)分布圖附圖控制圖 SX3XSX3UTUCLLTCLLCL 3.控制圖原理 (1)產品質量的波動性 影響產品質量有多種因素,常歸納為人、機、料、法、環(huán)等五個方面，即使工序處于穩(wěn)定狀態(tài)下，其產品質量也不可能完全一樣，這中現象稱為產品質量的波動現象。產品質量波動分為兩中：一種是由于偶然原因產生的波動，這種波

48、動有程度微小、經常存在、不可避免等特點，在統(tǒng)計規(guī)律中屬正常波動，以規(guī)格標準中有一定的差異限度來滿足這種質量波動。如藥品制劑的重量差異、裝量差異、限度范圍等；另一種是系統(tǒng)原因造成的異常波動，這種波動對產品質量影響程度較大，必須查找原因，采取措施，加以消除。控制圖是具有區(qū)別正常波動和異常波動的功能，從而發(fā)現異常波動，找出問題原因，糾正差錯，使工序恢復到受控狀態(tài)。 (2) 3 原理 產品總體質量分布一般服從正態(tài)分布規(guī)律。由正態(tài)分布的特征可知,產品質量特征值在 3范圍內的概率為99.7%；落在 3以外的概率只有0.3%,統(tǒng)計規(guī)律中稱為“小概率事件”,可忽略不計,即認為發(fā)生的可能性很小,在工序處于控制狀

49、態(tài)時,產品的質量分布應該全部在 3以內,如發(fā)現某一隨機變量X在 3S以外,就可以判斷工序中出現異常,應找出造成異常的系統(tǒng)原因,采取措施,使工序恢復正常.實踐證明,把控制界限定在 3處,出現誤判的概率最小。 XX 3、控制圖的作用 (1)科學地反映產品的質量動態(tài)和趨勢； (2)對歷史生產情況的系統(tǒng)了解； (3)提前發(fā)現異常隱患,體現“預防為主”的原則； (4)可進行現場質量的動態(tài)監(jiān)控。 在控制圖判斷過程中，只要有點子落在警戒區(qū)，即 3S以外，見附圖8的d點，就判斷工序出現異常，即該樣本分布中心偏離，有出現不合格的可能。 d點有兩種情況：一種是在正常情況下，只有偶然因素影響，屬于中的一點，雖然發(fā)生

50、的可能性很小，但不能完全排除，所以這是正常分布的一點，如附圖中的分布。另一種是生產過程中出現了異常因素，即產品質量分布發(fā)生了偏離，屬另一個分布，如附圖中的分布，這種分布產生不合格品較多。由于第一種情況出現的可能性很小，所以只要點子出控制線，就判斷工序出現異常。X TL 上述兩種情況有一個共同點，即點子落入警戒區(qū)就引起注意，在生產中查找原因，采取措施，及時改進，使點子恢復到安全區(qū)。當點子落入警戒區(qū)時，并未出規(guī)格界限，還在合格范圍內，所以控制圖能在尚未出現廢品而有出現廢品傾向時，及時糾正，使廢品消滅在出現以前，這樣就起到了“預防為主”的作用。（二）控制圖分類 .分類一般按以下三種方法分（）按用途分

51、類按控制圖在工序質量控制中所起的作用和使用目的分類，有以下兩種： 分析用控制圖利用控制圖所提供的質量信息，配合直方圖或工序能力，分析工序對產品質量的保證程度。其用途一是對工序的控制能力進行調查和判斷；二是建立現場控制使用的控制圖。 控制用控制圖一般在上述分析用控制圖經分析、判斷工序穩(wěn)定后，延長控制線，作現場工序監(jiān)控用。（2）按質量特征值進行分類反映產品質量特征值的數據基本上分為計量值和計數值兩類，由此控制圖分為以下兩種： 計量值控制圖計量值的數據分布為連續(xù)型分布，它滿足于正態(tài)分布。 計數值控制圖計數值的數據分布為不連續(xù)型分布，根據計數值的不同，又分為能滿足二項分布的計數值控制圖和滿足泊松分布的

52、計點值控制圖。分類表見附表 附表控制圖分類表數值控制圖名稱控制圖計量值單值控制圖單值移動極差控制圖平均值極差控制圖平均值標準差控制圖中位數極差控制圖單值平均值極差控制圖圖圖圖圖圖圖計數值計數不良品率（頻率）控制圖不良品數（頻數）控制圖n圖圖計點單位缺陷數控制圖缺陷數控制圖圖圖XXXx 附表19圖和圖計算方法 注意：控制圖選定后，一定要按照計算公式計算，尤其是系數不能用錯，否則計算的控制線就不是3概率界線，會影響判斷，也會增加誤判概率X名稱符號控制圖與控制界線平均值極差控制圖 R圖 圖CLUCLLCL R圖CL=UCL=D4LCL=D3R單值移動極差控制圖x RS圖x圖CLUCL SLCL RS

53、RS圖CL=UCL=D4LCL=D3XXXXXRRXXRXRRXSRSRSR .各類控制圖的適用條件 （）圖 圖是控制圖中最簡單的一種，將隨時間變化的單個數據，點在圖上，直接用于工序控制。其優(yōu)點是作圖快，能很快判斷工序情況，缺點是精度較差。一般適用于以下情況： 需盡快發(fā)現生產中的問題，及時消除異常因素； 取樣較復雜，間隔時間較長，在工序中只能獲得一個測定值； 工序產品質量較均勻，不需多個測定值等。 （）圖 圖與圖基本相同，只是計算控制線時，利用值可查表獲得。一般用于在一定時間內，每次只能取得一個數據，即數據不能成組或不需要抽取多個試樣分析。 圖的優(yōu)點是能較快判斷工序情況，缺點是因為沒有組內極差

54、，精度較差。 （） 圖 圖是由平均值和極差兩圖組成，用于工序中的技術分析和工序能力的研究等。適用于批量較大、生產穩(wěn)定的工序中，由于其特點明顯，所以是工序控制中最常用的一種。XX 在 圖中，圖主要觀察和分析數據分布的平均值的變化，圖是觀察和分析散差的變化，把兩個重要參數同時反映出來，較全面的提供工序中的技術情況。而且，在作圖時，數據經合理的分組，所以反映問題的代表性強，精度高，檢出力好。 （） 圖 圖與 圖基本一樣，只是以中位數代替平均值，計算較簡便，但中位數未利用組內的全部數據，且散差較大，控制界線范圍較寬，所以精度稍差，異常問題的檢出力較弱。XxxX （） 圖 圖是把圖和 圖合起來用，一般用

55、于從時間及費用上考慮不宜抽取多個試樣的工序，如時間較長的化學分析或破壞性分析試驗等，該圖除具有圖的優(yōu)點外，還可利用圖及早發(fā)現異常情況，缺點是計算、作圖較繁。 （）圖和n圖 計數值控制圖適用于全數檢驗，分析不合格情況，當產品質量指標項目較多時，一定要選擇重要項目作為控制對象。缺點是計算費時，精度不高。 （）圖和圖 主要用于每一單位上出現的缺陷數藥品制劑中較少用。XXX （三）作圖步驟 .內容控制圖作圖步驟一般包括以下兩部分 （）數據表 記入必要事項與數據包括生產車間、崗位、產品名稱、編號、批號、操作工、控制項目、測試方法、規(guī)格標準、測量單位、時間、測試人員以及計算等內容。 （）控制圖 縱坐標為樣

56、本質量特征，橫坐標為樣本號；平均值為中心線（實線），正負三倍標準偏差處為上下控制線（虛線）；注明相關內容和數據。 .步驟 （）選取控制對象的質量特征 根據質量特征性對象的重要性和穩(wěn)定等情況而定。如重量差異、水分、崩解時限、含量、微生物限度等，并明確最小測量單位。 （）收集數據不同控制圖需要數據數量不一，收集時注意技術條件較穩(wěn)定，便于分析（以 圖為例） 確定數據個數（）一般取100； 確定樣本組數（）將取樣時大致條件相同下的數據列為一組，一般取2025； 確定每組樣本大?。╪)確定每組數據的多少，一般取n35； 如20，n5，則205100 設計表格，數據填表根據事先選用的控制圖，設計好相應的表

57、格，取樣后數據直接填表。X（）計算各組的平均值 .6各組的極差 R=Xmax-Xmin .7樣本的總平均值 .8極差的總平均值 .9)(113211iniXXXXnXinX)(113211ikiiXXXXKXKX)(113211ikiiRRRRKRKR X圖的控制線 CL= UCL= +A2 LCL= A2 圖的控制線 CL= UCL= D4 LCL=D3XXXRRRRX系數A2、D4、D3見附表20 附表20 控制圖系數表注:系數取值由n決定 當n6時, D3系數太小,出現負值,所以n M數據離散程度TBT=B TB判斷質量分布較好,工序能力充分質量分布異常,工序能力不足結果產品質量合格出現

58、不合格品XXXXX (五)示例 _顆粒產品裝量規(guī)格標準為5.0g/袋7%,分裝崗位中間產品內控標準為5.0g/袋6%,分析其工序穩(wěn)定情況。 經查分裝崗位中間產品質量檢測數據齊全，符合回顧性驗證條件,隨機取樣后作控制圖分析。 1.控制對象質量特征值為裝量,測試后計算單位%,最小測量值0.05% 2.收集數據填表X-RS圖數據表(見附表23) 取樣方法:隨機取樣某月共生產25批,產品質量測試數據25個,作X-RS圖分析。附表23_顆粒 控制圖數據表顆粒劑車間分裝崗位X- RS圖數據表分裝設備 操作人作圖時間測試儀器產品名稱5.0g6%質量要求測試人 復核人K日XRSK日XRSK日XRS124.95

59、10125.050.1519234.950234.800.1511135.100.0520245.000.05345.050.2512144.950.1521255.050.05455.150.1013164.900.0522264.900.15564.850.3014175.050.1523274.850.05674.800.0515185.150.1024285.050.20794.850.0516195.050.1025305.0508104.950.1017205.050合計123.42.409114.900.0518214.950.10平均4.9761.103.計算(1)樣本平均值(

60、 )(2)樣本移動極差如(3)樣本移動平均值（）X976. 4)05. 580. 495. 4(251X1)(iiiSSXXRR15. 080. 495. 4211XXRS25. 005. 580. 4322XXRS005. 505. 5252424XXRSSR10. 0)() 1(12421SSSSRRRKR(4)計算控制線X圖控制線中心線（CL) 上控制線(UCL) 下控制線(LCL) RS圖控制線 中心線（CL) 上控制線(UCL) 下控制線(LCL)976. 4 XCL242. 510. 066. 2976. 42SREXUCL710. 410. 066. 2976. 42SREXLC