俞作仁東方醫(yī)院

1、公示內(nèi)容：一、 高等學(xué)校科學(xué)研究優(yōu)秀成果獎（科學(xué)技術(shù)）自然科學(xué)獎、技術(shù)發(fā)明 獎、技術(shù)發(fā)明獎（專利類） 、科技進(jìn)步獎、科技進(jìn)步獎（推廣類） 、科技進(jìn)步獎 （科普類）推薦項(xiàng)目：1. 推薦獎種：高等學(xué)?？茖W(xué)研究優(yōu)秀成果獎（科學(xué)技術(shù)）自然科學(xué)獎2. 項(xiàng)目名稱：微小RNA抗乳腺腫瘤研究及其特異抑制劑的研發(fā)3. 推薦單位或推薦科學(xué)家：同濟(jì)大學(xué)4. 推薦意見： 同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心俞作仁教授團(tuán)隊完成的項(xiàng)目“微小RNA抗乳腺腫瘤研究及其特異抑制劑的研發(fā)”，是在科技部973計劃、國家自 然科學(xué)基金委項(xiàng)目以及同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院科研啟動經(jīng)費(fèi)的聯(lián)合資助下完成 的。該項(xiàng)目利用生命科學(xué)領(lǐng)域的國際前沿技術(shù)

2、，切合臨床患者需求，證實(shí)了兩個調(diào)控乳腺癌細(xì)胞增殖、遷移以及耐藥性的微小RNA集群：miR-17/92和miR-221/222，為臨床惡性乳腺癌患者提供了新的潛在基因治療靶點(diǎn)；該項(xiàng)目原創(chuàng)性設(shè)計了抑制微小 RNA勺一項(xiàng)RNA拉鏈新技術(shù)，申報了中國發(fā)明專利。由東 方醫(yī)院委托的第三方知識產(chǎn)權(quán)評估機(jī)構(gòu)對該技術(shù)進(jìn)行了價值和市場分析及評 估，認(rèn)為具有一定的市場前景，建議申請國際專利PCT該技術(shù)可作為靶向致病微小RNA基因的生物治療工具，用于惡性腫瘤等疾病的防治，具備臨床應(yīng)用 潛力。同意推薦申報高等學(xué)?？茖W(xué)研究優(yōu)秀成果獎（科學(xué)技術(shù)）自然科學(xué)獎。5. 項(xiàng)目簡介：本項(xiàng)目是生命科學(xué)領(lǐng)域基礎(chǔ)和應(yīng)用相結(jié)合的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究

3、。微小RNA（包括miRNA, siRNA等）對多種人類疾病，尤其是惡性腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移、耐藥等 具有重要的調(diào)控功能。本項(xiàng)目旨在發(fā)現(xiàn)治療惡性乳腺腫瘤的微小RNA新靶點(diǎn)，并研發(fā)可以敲低微小 RNAS因的新方法，作為靶向致病微小RNA基因的生物治療工具。本項(xiàng)目通過對乳腺癌細(xì)胞、動物模型、臨床患者多層次的研究，證實(shí) 了兩個調(diào)控乳腺癌細(xì)胞增殖、遷移以及耐藥性的微小RNA集群（miR-17/20和miR-221/222 ），并原創(chuàng)性設(shè)計了鎖定和抑制微小 RNA的新技術(shù)。利用該技術(shù)能夠有效抑制乳腺癌細(xì)胞的惡變、提高癌細(xì)胞對化療藥的敏感性。本項(xiàng)目證實(shí)了 調(diào)控乳腺癌發(fā)生和發(fā)展的兩個重要微小RNA集群（miR-

4、17/20和miR-221/222 ）,為臨床惡性乳腺癌患者提供了新的潛在基因治療靶點(diǎn)。相關(guān)成果已發(fā)表SCI 論文10篇。本項(xiàng)目原創(chuàng)性設(shè)計了新型微小 RNA拉鏈抑制劑，論文發(fā)表在 Nature Communications（2016.12 接收） ，并通過專業(yè)的技術(shù)價值評估和市場應(yīng)用評估， 可作為微小RNA基因敲低的工具，用于微小 RNA功能的探索和驗(yàn)證。同時，該 技術(shù)可作為靶向致病微小 RNA基因的生物治療工具，用于惡性腫瘤等疾病的防 治，具備臨床應(yīng)用的巨大潛力。6. 客觀評價：本項(xiàng)目研究，原創(chuàng)性發(fā)明了一種新型的微小 RNA抑制劑（微小RNA拉鏈）。 該成果論文發(fā)表在自然子刊（ Nature

5、 Communications 自然通訊），并申報了中 國發(fā)明專利（申請?zhí)?01610570758.8）和 PCT國際專利（申請?zhí)?PCT/CN2017/093548）。該技術(shù)發(fā)明經(jīng)上海盛知華知識產(chǎn)權(quán)服務(wù)有限公司的專業(yè)評估，得出評估結(jié) 論：“本發(fā)明是一種敲低小 RNA表達(dá)的平臺技術(shù)，在一定范圍內(nèi)有獲得授權(quán)的 可能，可應(yīng)用于科研研究工具和潛在的基因治療藥物，具有一定的市場前景， 建議申請PCT并嘗試進(jìn)行市場推廣”。該評估報告有關(guān)對市場前景部分指出：“微小RNA調(diào)節(jié)大約30%的編碼基因，這些基因與腫瘤疾病和心血管疾病相關(guān)。隨著腫瘤和心血管疾病發(fā)病率日 益增加，小RNA的市場規(guī)模日益增大。其中 mi

6、RNA的市場規(guī)模在2015年達(dá)到 146,000,000 美元，在 2022 年將達(dá)到 620,000,000 美元。從 2016 到 2022 年， 年復(fù)合增長率達(dá)到 23.45%。微小 miRNA 抑制劑的總市場規(guī)模至少在 1.8 億元 人民幣左右”。該拉鏈抑制劑具有與微小 RNA高親和力、高特異性、高穩(wěn)定性結(jié)合的優(yōu)勢， 解決了現(xiàn)有微小RNA抑制劑靶向結(jié)合不穩(wěn)定、作用時間短等缺點(diǎn)。并且對靶基 因敲低的效率高于現(xiàn)有技術(shù)，對微小RNA抑制可以達(dá)到90%的效率；該技術(shù)合成方便，操作簡單，經(jīng)細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)證明無生物學(xué)毒性，在臨床上可作為靶向致 病微小RNAS因的生物治療工具，在基礎(chǔ)生物醫(yī)學(xué)研究上，可作

7、為一種微小RNA 基因敲低工具，研究其下游靶點(diǎn)、作用機(jī)制以及生物學(xué)功能。7. 推廣應(yīng)用情況：（1）本項(xiàng)目研究，原創(chuàng)性發(fā)明了一種新型的微小RNA 抑制劑（微小 RNA拉鏈）。該成果論文發(fā)表在自然子刊（ Nature Communications 自然通訊），并 申報了中國發(fā)明專利（申請?zhí)?01610570758.8 ）和 PCT 國際專利（申請?zhí)朠CT/CN2017/093548）。該技術(shù)發(fā)明經(jīng)上海盛知華知識產(chǎn)權(quán)服務(wù)有限公司的專業(yè)評估，得出評估結(jié) 論：“本發(fā)明是一種敲低小 RNA 表達(dá)的平臺技術(shù)，在一定范圍內(nèi)有獲得授權(quán)的 可能，可應(yīng)用于科研研究工具和潛在的基因治療藥物，具有一定的市場前景， 建議

8、申請PCT并嘗試進(jìn)行市場推廣”。該評估報告有關(guān)對市場前景部分指出：“微小RNA調(diào)節(jié)大約30%勺編碼基因，這些基因與腫瘤疾病和心血管疾病相關(guān)。隨著腫瘤和心血管疾病發(fā)病率日 益增加，小RNA的市場規(guī)模日益增大。其中 miRNA的市場規(guī)模在2015年達(dá)到 146,000,000 美元，在 2022 年將達(dá)到 620,000,000 美元。從 2016 到 2022 年， 年復(fù)合增長率達(dá)到 23.45%。微小 miRNA 抑制劑的總市場規(guī)模至少在 1.8 億元 人民幣左右”。該拉鏈抑制劑具有與微小 RNA高親和力、高特異性、高穩(wěn)定性結(jié)合的優(yōu)勢， 解決了現(xiàn)有微小RNA抑制劑靶向結(jié)合不穩(wěn)定、作用時間短等缺

9、點(diǎn)。并且對靶基 因敲低的效率高于現(xiàn)有技術(shù)，對微小RNA抑制可以達(dá)到90%的效率；該技術(shù)合成方便，操作簡單，經(jīng)細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)證明無生物學(xué)毒性，在臨床上可作為靶向致 病微小RNAS因的生物治療工具，在基礎(chǔ)生物醫(yī)學(xué)研究上，可作為一種微小RNA 基因敲低工具，研究其下游靶點(diǎn)、作用機(jī)制以及生物學(xué)功能。（2） 發(fā)表論文的引用情況：該項(xiàng)目產(chǎn)出SCI論文10篇，他引次數(shù)上百。成果（ 1）：微小 RNA miR-221/222 作為三陰性乳腺癌治療的新靶點(diǎn)。 miR-221/222 對三陰性乳腺癌細(xì)胞的遷移、侵襲、轉(zhuǎn)移、腫瘤干細(xì)胞再生腫瘤 等具有重要調(diào)控功能，靶向抑制miR-221/222，有可能成為臨床治療和預(yù)防

10、三陰性乳腺癌的一種新的手段， 具有臨床應(yīng)用前景。 該研究系列成果于發(fā)表于 SCI 期刊 Molecules 2014 、 NatureCommunications 2016 。這兩篇研究論文已經(jīng)被 他引 21 次，包括 Nature Reviews Neuroscience 、 Nature communications 等著名雜志成果（ 2）：miR-17/20 對管腔型乳腺癌細(xì)胞增殖的特異抑制功能；并通過 腫瘤微環(huán)境，抑制乳腺癌細(xì)胞遷移和侵襲；還能提高乳腺癌細(xì)胞對放療和化療 藥物的敏感性。該研究前期工作以及最新成果相繼發(fā)表在 SCI 著名期刊美國細(xì) 胞生物學(xué)雜志（JCB）、美國科學(xué)院學(xué)報（

11、PNAS、自然通訊（Nature Communications ）以及 Oncotarget 。“miR-17/20 對管腔型乳腺癌細(xì)胞增殖的特異抑制功能”論文發(fā)表以來， Google Scholar 引用率超過 264 次，包括被頂尖雜志引用（ Nature Medicine 2011,17:1101-1108; Genes & Development 2010,24（1）:1-4; Cell Stem Cell 2010,7（3）:343-354 等引用或評述） ?！癿iR-17/20 通過腫瘤微環(huán)境，抑制乳腺癌細(xì)胞遷移和侵襲”論文發(fā)表當(dāng) 月歐洲Oncology News雜志主編D

12、enys Wheatley刊首點(diǎn)評癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移研究 最新進(jìn)展， 文中對該該研究發(fā)現(xiàn)做了重要評價： “和正常細(xì)胞相比， 腫瘤細(xì)胞因 為缺失 miR-17/20 而可能擴(kuò)散侵襲， 但其微環(huán)境通過細(xì)胞分泌的適當(dāng)信號分子， 能夠阻止這種擴(kuò)散的發(fā)生，這項(xiàng)研究工作證實(shí)了微環(huán)境在腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散轉(zhuǎn)移的 重要性，證實(shí)了基質(zhì)和微環(huán)境本身出現(xiàn)問題導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散” 。該論文發(fā)表一 年后，美國普林斯頓大學(xué)發(fā)表在 Nature Medicine 的研究成果進(jìn)一步證實(shí)了我 們發(fā)現(xiàn)的信號通路，并對我們的研究結(jié)果給予了高度評價： “ miR-17/20 研究工 作揭開了 miRNA同時調(diào)控腫瘤細(xì)胞內(nèi)在特征和外在特征的神秘面紗。m

13、iR-200家族及miR-17/20集群代表了一類 miRNA既影響腫瘤細(xì)胞內(nèi)調(diào)控機(jī)制，也影 響腫瘤細(xì)胞之間、 與間質(zhì)細(xì)胞之間的信號傳遞” 。論文發(fā)表五年 Google Scholar 引用率 158 次，包括 Nature Medicine, Cancer Research, Oncogene 等期刊 論文引用。“細(xì)胞周期蛋白D1通過Dicer和微小RNA調(diào)控乳腺癌新機(jī)制”論文發(fā)表以 來， SCI 引用率超過 19 次，包括被頂尖雜志引用（ Cancer Research 2016 ， 76：3916-3928；Nature Reviews Molecular Cell Biology 20

14、16, 17:280-292“miR-17/20 提高乳腺癌細(xì)胞對放療和化療藥物的敏感性”論文發(fā)表 2 年 以來， SCI 引用率超過 14 次，包括 Cancer Research 2015, 75:3980-3990;Molecular Cancer 2017, 16d 等。 miR-17/20 + 化療藥，有望成為乳腺癌治療 的一種新策略。成果（3）:新型高效的微小 RNA拉鏈抑制劑的研發(fā)。本研究彌補(bǔ)了現(xiàn)有微 小RNA抑制劑的缺點(diǎn)。并證明了miR-221拉鏈抑制劑能夠有效抑制內(nèi)源性miR-221 ，提高三陰性乳腺癌細(xì)胞對化療藥阿霉素的敏感性。 該成果發(fā)表在自然 雜志子刊（ Nature

15、Communications ）；該成果經(jīng)知識產(chǎn)權(quán)專業(yè)團(tuán)隊技術(shù)評估和 市場分析，稱其具備應(yīng)用和推廣價值；成果已申報了中國發(fā)明專利（申請?zhí)?201610570758.8 ）和 PCT國際專利（申請?zhí)?PCT/CN2017/093548）。該微小RNA拉鏈抑制劑不僅能夠用于抑制 miRNA也可以用于其他微小RNA, 包括piRNA和內(nèi)源性siRNA。微小RNA拉鏈抑制劑具有與微小 RNA高親和力、 高特異性、高穩(wěn)定性結(jié)合的優(yōu)勢，彌補(bǔ)了傳統(tǒng)微小RNA抑制劑靶向結(jié)合不穩(wěn)定、 作用時間短等缺點(diǎn)。本項(xiàng)目研發(fā)的微小RNAW制劑，對靶基因敲低的效率高于傳統(tǒng)技術(shù)，可以達(dá)到 90%的敲低效率；該技術(shù)合成方便，操作

16、簡單，經(jīng)實(shí)驗(yàn)證 明無生物學(xué)毒性，可作為靶向致病微小RNA基因的生物治療工具，具有廣泛的臨床應(yīng)用價值。8. 知識產(chǎn)權(quán)證明目錄1）中國發(fā)明專利， ZL201310178142.2， 2016-04-27 ，熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)?反應(yīng)384孔PCR板坐標(biāo)加樣盒，俞作仁9. 代表性論文目錄：1 ） Zuoren Yu, Wang L, Wang C, Ju X, Wang M, Chen K, Loro E, Li Z, Zhang Y, Wu K, Casimiro MC, Gormley M, Ertel A, Fortina P, Chen Y, Tozeren A, Liu Z, Pestell

17、 RG. Cyclin D1 induction of Dicer governs microRNA processing and expression in breast cancer. Nat Commun. 2013;4:2812. doi: 10.1038/ncomms3812.2）Zuoren Yu*,Zengguang Xu, Gabriele DiSante, Jennifer Wright, Min Wang, Yuan Li, Qian Zhao, Ellen Gutman, Guangxue Wang, Tao Ren, Xiaoming Ju, Tieyan Li, Zh

18、endong Xiang, Chenguang Wang, Xiongfei yang, Xiaolai Yang, Richard Pestell*. miR-17/20 sensitization of breast cancer cells to chemotherapy-induced apoptosis requires Akt1. Oncotarget, 2014.02, 5(4):1083-90.3) Yuan Li ?, Chunli Liang ?, Haizhong Ma ?, Qian Zhao , Ying Lu , Zhendong Xiang , Li Li , J

19、ie Qin , Yihan Chen , William C. Cho , Richard G. Pestell , Li Liang and Zuoren Yu *. miR-221/222 Promotes S-Phase Entry and Cellular Migration in Control of Basal-Like Breast Cancer. Molecules, 2014.05, 19(6):7122-370.4) Zuoren Yu* and Richard G. Pestell. Small Non-coding RNAs Govern Mammary Gland

20、Tumorigenesis. J Mammary Gland Biol Neoplasia, 2012.03, 17(1):59-64.5) Ma H, Liang C, Wang G, Jia S, Zhao Q, Xiang Z, Li Y, Cho WC, Pestell RG, Liang L*, Yu Z*. MicroRNA-Mediated Cancer Metastasis Regulation via Heterotypic Signals in the Microenvironment. Curr Pharm Biotechnol, 2014, 15(5):455-8.6)

21、 Pestell RG*, Yu Z*. Long and noncoding RNAs (lnc-RNAs) determine androgen receptor dependent gene expression in prostate cancer growth in vivo. Asian J Androl. 2014 Jan 7. doi: 10.4103/1008-682X.122364.7) Zuoren Yu*, Timothy Pestell, Michael Lisanti, Richard Pestell*. Cells in focus: Cancer Stem Ce

22、lls. Int J Biochem Cell Biol. 2012 Dec, 44(12):2144-51.8) Yu Z, Li Y, Fan H, Liu Z*, Pestell RG*.miRNAs regulate stem cellself-renewal and differentiation. Front Genet, 2012.09, 3:191.代表性論著目錄：9) Zuoren Yu*, Aydin Tozeren and Richard G. Pestell. 英文專著 MicroRNA inCancer第二章 “Function of miRNAs in Tumor Cell Proliferation ”. Springer, 2012.10) Zuoren Yu and Richard G. Pestell. 英文專著 MicroRNAs in CancerTranslational Research第十六章 “MicroRNAs and Cancer Stem” . Springer, 2011.1 0.完成人情況，包括姓名、排名、職稱、行政職務(wù)、工作單位、完成單位，對本項(xiàng)目的貢獻(xiàn)俞作仁：第一完成人，研究員，轉(zhuǎn)化