全球大的MRSA肺炎研究ZEPHyR研究解讀幻燈

1、ZEPHyR研究的價(jià)值主要內(nèi)容 MRSA院內(nèi)肺炎臨床治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn) ZEPHyR研究設(shè)計(jì)中的進(jìn)步 ZEPHyR研究結(jié)果的解讀MRSA全球流行中國(guó)MRSA檢出率超過(guò)50% 全球數(shù)據(jù)來(lái)自19972009年間全球多個(gè)流行病學(xué)研究，中國(guó)數(shù)據(jù)來(lái)自2011年CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)結(jié)果1.Stefani S, et al. Int J Antimicrob Agents. 2012;39(4):273-282.2.胡付品, 等. 2011年中國(guó)CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè). 中國(guó)感染與化療雜志. 2012;12(05):321-329.MRSA是亞太地區(qū)HAP的主要病原菌之一來(lái)自于10個(gè)亞洲國(guó)家和地區(qū)的

2、臨床醫(yī)生組成的專(zhuān)家組，分別對(duì)各地HAP及VAP的流行病學(xué)、病原學(xué)及診斷的數(shù)據(jù)及已發(fā)表的相關(guān)文章進(jìn)行匯總分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在研究中所有國(guó)家和地區(qū)，MRSA是院內(nèi)肺炎的前四位病原菌檢出率(%)Chawla R. Am J Infect Control. 2008;36(4 Suppl):S93-100.MRSA是我國(guó)院內(nèi)肺炎的主要病原菌之一2008年8月至2010年12月間，在中國(guó)多個(gè)城市13所大型教學(xué)醫(yī)院中進(jìn)行的一項(xiàng)多中心、前瞻性調(diào)查研究。對(duì)呼吸科病房和呼吸科監(jiān)護(hù)病房所有確診為醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）的患者（共610例）臨床資料進(jìn)行分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)HAP患者中，79.8%檢測(cè)到病原體，其中金黃色葡萄球

3、菌所占比例為13.4%。金黃色葡萄球菌中MRSA占87.7%劉又寧, 等.中華結(jié)核和呼吸雜志. 2012;35(10):739-7466The Burden of MRSA Increase the median length of hospital stay nosocomial infections (12 days for MRSA versus 4 days for MSSA) surgical site infections (SSIs) (23 days for MRSA versus 14 days for MSSA) Increased cost MRSA infections

4、 increase per-patient hospital costs in New York City hospitals by approximately $2500 to $3700 (expressed in 1995 dollars) compared with MSSA Direct hospital cost from nosocomial MRSA bacteremia is 2.8 times greater than that for MSSA bacteremia MRSA SSIs increase median hospital cost by approximat

5、ely $40,000 compared with MSSA infections Increased mortality Nosocomial MRSA infections are associated with higher mortality compared with MSSA (21% versus 8%) MRSA SSIs are associated with a higher 90-day mortality rate (20.7% for MRSA versus 6.7% MSSA)Abramson MA, Sexton DJ. Infect Control Hosp E

6、pidemiol. 1999;20:408-411. Engemann JJ et al. Clin Infect Dis. 2003;36:592-598.Rubin RJ et al. Emerg Infect Dis. 1999;5:9-17.MRSA感染導(dǎo)致VAP患者死亡率增加，治療時(shí)間延長(zhǎng)MSSAMRSA無(wú)機(jī)械通氣天數(shù)ICU住院天數(shù)6.430.29.726.5P=0.04010203040天數(shù)住院死亡率32%49%15%29%P=0.001P=0.0128天死亡率0102030405060百分比(%)Combes A.et al. Am J Respir Crit Care Med

7、Vol.2004;170:786-792IDSA MRSA治療指南推薦意見(jiàn)利奈唑胺與萬(wàn)古霉素均為一線推薦用藥Catherine Liu et al. Clinical Infectious Diseases. 2011;52:138.疾病推薦等級(jí)利奈唑胺萬(wàn)古霉素肺炎A-IIA-IISSTI膿腫、癤、癰化膿性蜂窩織炎A-II非化膿性蜂窩織炎A-II復(fù)雜性皮膚軟組織感染A-I/A-IIA-I/A-II影響MRSA治療藥物選擇的因素 體外敏感性 組織分布 藥物安全性 循證醫(yī)學(xué)證據(jù)三種抗三種抗MRSAMRSA藥物的組織穿透性比較藥物的組織穿透性比較組織組織/體液體液組織組織/血清，血清，%萬(wàn)古霉素萬(wàn)古

8、霉素替考拉寧替考拉寧利奈唑胺利奈唑胺骨骨7-13%50-60%60%腦脊液腦脊液0-18%10%70%肺泡上皮襯液肺泡上皮襯液 11-17%132%（48-332%）450%炎性滲出液炎性滲出液-77%104%肌肉肌肉30%40%94%腹透液腹透液20%40%61%汗液汗液-55%1. Graziani 1988; 2. Matzke 1986; 3. Albanese 2000; 4. Georges 1997; 5. Lamer 1993; 6. Daschner 1987; 7. Blevins 1984; 8. Wilson 2000; 9. Stahl 1987; 10. Olivi

9、er et al., 2006 11. Wise 1986; 12. Frank 1997; 13. Lovering 2002; 14. SmPC; 15. Gee 2001; 16. Gendjar 2001. 利奈唑胺在肺上皮細(xì)胞襯液（ELF）中快速達(dá)到并維持高濃度 在12h給藥期間，利奈唑胺在肺組織中濃度始終高于對(duì)金葡菌MIC90一項(xiàng)由25名健康志愿者參加的前瞻性、開(kāi)放性研究，給予斯沃600mg，po，q12h, 給藥5次后測(cè)定受試者血漿及肺上皮襯液中藥物濃度 給藥后時(shí)間(小時(shí))肺上皮細(xì)胞襯液濃度血漿濃度平均濃度(ug/mL)金葡菌MIC Conte JE Jr et al. Anti

10、microb Agents Chemother.2002 ;46 :1475-1480.中國(guó)：萬(wàn)古霉素對(duì)MRSA出現(xiàn)明顯MIC漂移 2006-2011年間，中國(guó)衛(wèi)生部國(guó)家抗菌藥物耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)（ Mohnarin）6家醫(yī)院收集的1411株MRSA對(duì)萬(wàn)古霉素的平均MIC總體呈上升趨勢(shì)P0.0001Zhuo C, et al. Int J Antimicrob Agents. Apr 3 2013.MIC幾何平均值萬(wàn)古霉素MIC值升高增加了MRSA 感染的治療難度(%)平均時(shí)間(天)24/664/2612/663/26P=0.049P=0.5P=0.02萬(wàn)古霉素MIC值升高顯著延長(zhǎng)患者住院時(shí)間，同時(shí)亦

11、顯著增加患者死亡率一項(xiàng)對(duì)自2005年至2007年接受萬(wàn)古霉素治療的MRSA菌血癥患者進(jìn)行的回顧性隊(duì)列研究，目的在于評(píng)價(jià)萬(wàn)古霉素MIC值與其療效之前的關(guān)系。Lodise TP et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2008;52(9):3315-3320.0.5 1 2 5 10治療組治療組死亡危險(xiǎn)死亡危險(xiǎn) （OR 95% CI）P值值萬(wàn)古霉素萬(wàn)古霉素MIC=11萬(wàn)古霉素萬(wàn)古霉素MIC=1.52.86 (0.87, 9.35)0.08萬(wàn)古霉素萬(wàn)古霉素MIC=26.39 (1.68, 24.3)0.001不充分的治療不充分的治療*3.62 (1

12、.20, 10.9)17.4 g/mL本組患者總數(shù)35373333治愈患者數(shù)17171515PP人群臨床治愈率(%)Wunderink RG, et al. Clin Infect Dis. 2012;54(5):621-629.萬(wàn)古霉素谷濃度（ g/mL) ZEPHyR研究超過(guò)90%的MRSA菌株萬(wàn)古霉素MIC 1 g/mL，萬(wàn)古霉素敏感性優(yōu)于我國(guó)耐藥性調(diào)查研究中呈現(xiàn)的萬(wàn)古霉素MIC趨勢(shì) 且利奈唑胺與萬(wàn)古霉素組分布平衡，排除了萬(wàn)古霉素MIC對(duì)研究結(jié)果的影響ZEPHyR研究中:MRSA菌株對(duì)萬(wàn)古霉素敏感性優(yōu)于流行病調(diào)查結(jié)果 百分率（%）1.Wunderink RG, et al. Clin I

13、nfect Dis. 2012;54(5):621-629.2.Zhuo C, et al. Int J Antimicrob Agents. Apr 3 2013.百分率（%）中國(guó)20062011：萬(wàn)古霉素對(duì)MRSA的MICZEPHyR研究：萬(wàn)古霉素對(duì)MRSA的MICZEPHyR研究設(shè)計(jì)改進(jìn)：適當(dāng)?shù)某跏加盟?，合理的治療療程既往用藥：研究?2 h接受過(guò)利奈唑胺、萬(wàn)古霉素或替考拉寧治療者，且治療時(shí)間48 h者排除如果考慮患者曾用這些藥物中的任何一種治療失敗者，予以排除既往接受過(guò)任意其他抗MRSA藥物（48 h，但在研究前72 h內(nèi)使用）的患者，予以排除藥物劑量：利奈唑胺600 mg q12h，

14、萬(wàn)古霉素15 mg/kg q12h（根據(jù)體重、腎功能和血漿谷濃度調(diào)整）治療療程:連續(xù)714天若證實(shí)為菌血癥，則治療21天G-菌治療：所有患者均接受一種對(duì)MRSA無(wú)活性的抗G-抗菌藥物若G-病原菌未能檢出則停用若G-菌感染為主或G-菌對(duì)治療藥物耐藥，則中止研究 避免了既往抗菌藥物的感染、排除了早期治療失敗患者的納入 采用指南推薦的適宜劑量，并行治療藥物監(jiān)測(cè)，保證治療充分適當(dāng) 充足的治療療程，避免了分析復(fù)發(fā)和持續(xù)菌血癥病例的偏倚 G-菌感染得到了充分的治療，排除了對(duì)MRSA治療療效評(píng)估的影響Wunderink RG, et al. Clin Infect Dis. 2012;54(5):621-6

15、29.ZEPHyR研究設(shè)計(jì)的改進(jìn)確保萬(wàn)古霉素方案得到最大優(yōu)化綜合考慮抗菌療效和綜合考慮抗菌療效和安全性的安全性的劑量?jī)?yōu)化方劑量?jī)?yōu)化方案案檢測(cè)檢測(cè)MIC值值，排除萬(wàn)，排除萬(wàn)古霉素敏感性對(duì)療效古霉素敏感性對(duì)療效的影響的影響早起充分早起充分的治療、合理的的治療、合理的療程、療程、全面覆蓋全面覆蓋G+/G-菌方菌方案案在研究設(shè)計(jì)的最優(yōu)化狀態(tài)下在研究設(shè)計(jì)的最優(yōu)化狀態(tài)下萬(wàn)古霉素萬(wàn)古霉素 vs. 利奈唑胺利奈唑胺結(jié)果如何？結(jié)果如何？主要內(nèi)容 MRSA院內(nèi)肺炎臨床治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn) ZEPHyR研究設(shè)計(jì)中的進(jìn)步 ZEPHyR研究結(jié)果的解讀95/16581/174患者百分比P=0.042P=0.002P=0.04

16、9P=0.004150/180130/186102/18692/205161/201145/214PP人群EOS時(shí)aPP人群EOT時(shí)bmITT人群EOS時(shí)cmITT人群EOT時(shí)dpp人群：符合方案人群mITT人群：改良意向治療人群EOS時(shí)：研究結(jié)束時(shí)EOT時(shí)：治療結(jié)束時(shí)利奈唑胺治療MRSA院內(nèi)肺炎臨床治愈率更高Wunderink RG, et al. Clin Infect Dis. 2012;54(5):621-629.主要終點(diǎn)次要終點(diǎn)ZEPHyR主要終點(diǎn)結(jié)果：在PP人群中的臨床療效 PP人群EOS和EOT時(shí)，利奈唑胺組微生物學(xué)療效更佳獲得微生物學(xué)療效患者比例(%)95%CI 0.4-21.

17、595%CI 12.3-30.2 36.1%35/9731.7%26/8251.0%76/14951.8%59/11463.9%62/9768.3%56/8249.0%73/14948.2%55/11435/5726/5276/9259/10997/16782/174149/182114/188ZEPHyR結(jié)果：微生物學(xué)治愈率Wunderink RG, et al. Clin Infect Dis. 2012;54(5):621-629.利奈唑胺萬(wàn)古霉素利奈唑胺萬(wàn)古霉素利奈唑胺萬(wàn)古霉素利奈唑胺萬(wàn)古霉素EOTEOSEOTEOS有呼吸道分泌物培養(yǎng)患者所有患者ZEPHyR研究亞組分析利奈唑胺在各亞組

18、人群中顯示了良好的療效臨床治愈率Wunderink RG, et al. Clin Infect Dis. 2012;54(5):621-629.ZEPHyR研究：治療60天全因死亡率相似20406080100患者存活率(%)00206080時(shí)間(天)40100120利奈唑胺萬(wàn)古霉素利奈唑胺監(jiān)察員萬(wàn)古霉素監(jiān)察員 60天全因死亡率對(duì)比 利奈唑胺組, 15.7% vs 萬(wàn)古霉素組, 17.0% (ITT 人群) 利奈唑胺組, 28.1% vs 萬(wàn)古霉素組, 26.3% (MITT 人群)Wunderink RG, et al. Clin Infect Dis. 2012;54(5):621-629

19、.ZEPHyR研究治療組間死亡率沒(méi)有不同可能與多種因素相關(guān) 在ZEPHyR研究中，兩組患者30天死亡率均 1 萬(wàn)古霉素治療失敗后允許采用利奈唑胺進(jìn)行補(bǔ)救治療 允許研究前48小時(shí)治療(既往研究為24小時(shí)) ZEPHyR研究設(shè)計(jì)與數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)因素1 ZEPHyR研究比較的是全因死亡率，未分析感染歸因死亡率 ZEPHyR研究中死亡率并不是研究主要終點(diǎn)，可能不具有檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)效能1.Wunderink RG, et al. Clin Infect Dis. 2012;54(5):621-629.2.Wunderink et al. Chest 2003;124:1789-1797ZEPHyR進(jìn)一步完善并驗(yàn)證

20、了利奈唑胺治療MRSA院內(nèi)肺炎臨床療效優(yōu)于糖肽類(lèi)2012年的一項(xiàng)meta分析研究，納入了包括ZEPHyR研究在內(nèi)的6項(xiàng)RCT研究數(shù)據(jù)，總計(jì)639例MRSA培養(yǎng)陽(yáng)性的院內(nèi)肺炎患者，分析結(jié)果表明利奈唑胺治療MRSA院內(nèi)肺炎，總體臨床治療成功率優(yōu)于糖肽類(lèi)抗菌藥物研究或研究亞組治療成功例數(shù)/總例數(shù)隨機(jī)效應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)比（RR，95% CI）RR（95% CI）利奈唑胺糖肽類(lèi)Stevens et al. 200212/2314/260.97 057; 1.64Wunderink et al. 200336/6122/621.66 1.12; 2.47Cepeda et al. 20049/179/160.94

21、0.50; 1.75Kohno et al. 200711/346/191.02 0.45; 2.33Wunderink et al. 200813/239/191.19 0.66; 2.16Wunderink et al. 201295/16581/1741.24 1.01; 1.52總MRSA院內(nèi)肺炎臨床治療成功率176/323141/3161.23 1.06; 1.450.75 11.5利奈唑胺更優(yōu)糖肽類(lèi)更優(yōu)ZEPHyR研究與既往RCT研究共同印證利奈唑胺治療MRSA感染療效優(yōu)于萬(wàn)古霉素An MM, et al. Int J Antimicrob Agents. 2013;41(5):4

22、26-433.TOC臨床療效TOC微生物學(xué)療效有關(guān)ZEPHyR研究的爭(zhēng)議 Medical comorbidities were unequally more bacteremic patients in vancomycin group more patients with mechanical ventilation in vancomycin group Vancomycin failed to achieve trough concentration 15 g/mL on days 3 and 6 Excluding participants from the analysis dest

23、roys the unbiased comparison afforded by randomization 60-day mortality was equivalent Treatment duration should be not less than 1015 days Accurate assessment for hVISA appears to be a potential “blind spot” A very wide 95% confidence interval (0.5% 21.6%)CID,2012;54(5):6302CID 2012;55(1):15960CID,

24、2012;55(1):1623CID.2012;55(1):161CID,2012;55(1):165總 結(jié) MRSA院內(nèi)肺炎危害日益嚴(yán)重，臨床治療面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn) 傳統(tǒng)糖肽類(lèi)抗G+菌藥物萬(wàn)古霉素面臨MIC漂移和腎毒性問(wèn)題 萬(wàn)古霉素治療藥物監(jiān)測(cè)與劑量?jī)?yōu)化勢(shì)在必行 ZEPHyR研究是MRSA院內(nèi)肺炎治療研究中非常有益的重要探索 質(zhì)量可靠、證據(jù)有力，是迄今為止全球最大規(guī)模院內(nèi)MRSA肺炎前瞻性臨床研究，是MRSA肺炎治療領(lǐng)域唯一的A-級(jí)循證證據(jù) 設(shè)計(jì)新穎、科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)，使萬(wàn)古霉素在最優(yōu)化狀態(tài)下與利奈唑胺進(jìn)行頭對(duì)頭比較 理論充實(shí)、相互印證，進(jìn)一步完善并驗(yàn)證了利奈唑胺治療MRSA院內(nèi)肺炎臨床療效優(yōu)于糖肽類(lèi) Z

25、EPHyR研究為院內(nèi)G+菌（尤其MRSA）肺炎臨床優(yōu)化治療提供了重要參考依據(jù)，同時(shí)也為未來(lái)相關(guān)研究奠定了很好的基礎(chǔ)、提供了很好的范例。IDSA MRSA治療指南推薦意見(jiàn)利奈唑胺與萬(wàn)古霉素均為一線推薦用藥Catherine Liu et al. Clinical Infectious Diseases. 2011;52:138.疾病推薦等級(jí)利奈唑胺萬(wàn)古霉素肺炎A-IIA-IISSTI膿腫、癤、癰化膿性蜂窩織炎A-II非化膿性蜂窩織炎A-II復(fù)雜性皮膚軟組織感染A-I/A-IIA-I/A-II利奈唑胺在肺上皮細(xì)胞襯液（ELF）中快速達(dá)到并維持高濃度 在12h給藥期間，利奈唑胺在肺組織中濃度始終高于

26、對(duì)金葡菌MIC90一項(xiàng)由25名健康志愿者參加的前瞻性、開(kāi)放性研究，給予斯沃600mg，po，q12h, 給藥5次后測(cè)定受試者血漿及肺上皮襯液中藥物濃度 給藥后時(shí)間(小時(shí))肺上皮細(xì)胞襯液濃度血漿濃度平均濃度(ug/mL)金葡菌MIC Conte JE Jr et al. Antimicrob Agents Chemother.2002 ;46 :1475-1480.主要內(nèi)容 MRSA院內(nèi)肺炎臨床治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn) ZEPHyR研究在設(shè)計(jì)中的進(jìn)步 雙盲、隨機(jī)、對(duì)照、多中心設(shè)計(jì)：A-I級(jí)證據(jù) 最大程度優(yōu)化萬(wàn)古霉素療效 嚴(yán)格限定MRSA肺炎，改善入組病例的異質(zhì)性 監(jiān)測(cè)萬(wàn)古霉素對(duì)MRSA菌株的MIC值，充

27、分考慮MIC變化對(duì)療效的影響 充分考慮了合并G-菌感染的可能及其影響 ZEPHyR研究臨床實(shí)踐指導(dǎo)價(jià)值深入解讀ZEPHyR研究發(fā)表于感染病學(xué)領(lǐng)域權(quán)威學(xué)術(shù)雜志CIDClinical Infectious Diseases (CID)由美國(guó)感染性疾病協(xié)會(huì)(IDSA)發(fā)行，是感染性疾病和微生物領(lǐng)域最為權(quán)威的雜志之一影響因子(IF)=8.186影響因子(Impact Factor,IF)是美國(guó)ISI(科學(xué)信息研究所)的JCR(期刊引證報(bào)告)中的一項(xiàng)數(shù)據(jù)。 即某期刊前兩年發(fā)表的論文在統(tǒng)計(jì)當(dāng)年的被引用總次數(shù)除以該期刊在前兩年內(nèi)發(fā)表的論文總數(shù)。這是一個(gè)國(guó)際上通行的期刊評(píng)價(jià)指標(biāo)CID雜志，2012年3月第5期Wunderink RG, et al. Clin Infect Dis. 2012;54(5):621-629.ZEPHyR研究是在MRSA感染治療領(lǐng)域利奈唑胺vs.萬(wàn)古霉素質(zhì)量