糖尿病新藥先鋒GLP-1：基于腸促胰素的治療

1、糖尿病新藥先鋒(GLPf :基于腸促胰素的治療2021年9月7-11日，第44屆歐洲糖尿病研究學(xué)會(EASD)年會在意大利古都羅馬召開，各國的知名專家和參會代表紛紛云集于此，共同探討糖尿病的發(fā)病機(jī)制，總結(jié)新的降糖方案，并展望新靶點(diǎn)降糖藥物的治療前景。在會上，英國伯明翰大學(xué)的巴尼特(Barnett)教授及意大利比薩大學(xué)的馬爾凱蒂(Marchetti)教授回憶了2型糖尿病的兩大主要致病機(jī)制一一3細(xì)胞功能 缺陷與胰島素抵抗，并介紹了針對上述致病機(jī)制降糖藥物的開展史，引起了參會者的熱烈討論。在眾多降糖藥物中，大家對一類改善3細(xì)胞功能的抗糖尿病新藥胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物的治療前景表現(xiàn)出高

2、度的認(rèn)同，現(xiàn)擷取討論的局部精彩內(nèi)容與讀者共享。GLP-1是何種物質(zhì)？如何被發(fā)現(xiàn)的？早在上世紀(jì)60年代，麥金太爾(McIntyre)和埃爾里克(Elrick)等人就發(fā)現(xiàn)，口服葡萄糖對胰島素分泌的促進(jìn)作用明顯高于靜脈注射，這種額外的效應(yīng)被稱為“腸促胰素效應(yīng)(見上圖)，而珀利(Perley)等人進(jìn)一步研究證實(shí)，這種腸促胰素效應(yīng)所產(chǎn)生的胰島素占進(jìn)食 后胰島素總量的50帥上。1986年，瑙克(Nauck)等人發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者腸促胰素作用減 退，這提示，腸促胰素系統(tǒng)異?？赡苁?型糖尿病的發(fā)病機(jī)制之一。隨著細(xì)胞和分子生物學(xué)的開展，腸促胰素這層神秘的面紗被慢慢揭開，研究證實(shí)，腸促胰素是人體內(nèi)一種腸源性激素

3、， 在進(jìn)食后， 該類激素可促進(jìn)胰島素分泌， 發(fā)揮葡萄糖濃度依賴性 降糖作用。腸促胰素主要由GLP-1和糖依賴性胰島素釋放肽(GIP)組成，其中GLP-1在2型糖 尿病的發(fā)生開展中起著更為重要的作用。GLP-1由胰高血糖素原基因表達(dá)，在胰島a細(xì)胞中，胰高血糖素原基因的主要表達(dá)產(chǎn)物 是胰高血糖素，而在腸黏膜的L細(xì)胞中，前激素轉(zhuǎn)換酶(PC1)將胰高血糖素原剪切為其愈基端 的肽鏈序列，即GLP-1。GLP-1有2種生物活性形式，分別為GLP-1(7-37)和GLP-1 (7-36)酰胺，這兩者僅有一個(gè)氨基酸序列不同，GLP-1約80唯勺循環(huán)活性來自GLP-1(7-36)酰胺1,2GLP-1生物學(xué)特性如

4、何？怎樣發(fā)揮降糖效應(yīng)？研究已證實(shí)，腸促胰素以葡萄糖濃度依賴性方式促進(jìn)胰島島a細(xì)胞分泌胰高血糖素(glucagon),從而降低血糖。正常人在進(jìn)餐后,腸促胰素開始分泌,進(jìn)而促進(jìn)胰島素分泌，以減少餐后血糖的波動。但對于2型糖尿病患者，其“腸促胰素效應(yīng)受損,主要表現(xiàn)為進(jìn)餐后GLP-1濃度升高幅度較正常人有所減小，但其促進(jìn)胰島素分泌以及降血糖的作用并無明顯受損,因此GLP-1及其類似物可以作為2型糖尿病治療的一個(gè)重要靶點(diǎn)3,4。GLP-1主要通過以下幾方面發(fā)揮降糖作用。GLP-1具有保護(hù)3細(xì)胞的作用GLP-1可作用于胰島3細(xì)胞，促進(jìn)胰島素基因的轉(zhuǎn)錄、 胰島素的合成和分泌1,并可刺激胰島6細(xì)胞的增殖和分化

5、，抑制胰島6細(xì)胞凋亡，增加胰 島3細(xì)胞數(shù)量2-5。此外,GLP-1還可作用于胰島a細(xì)胞，強(qiáng)烈地抑制胰高血糖素的釋放,并作用于胰島a細(xì)胞， 促進(jìn)生長抑素的分泌， 生長抑素又可作為旁分泌激素參與抑制胰高血 糖素的分泌。研究證明,GLP-1可通過多種機(jī)制明顯地改善2型糖尿病動物模型或患者的血糖情況，其中促進(jìn)胰島6細(xì)胞的再生和修復(fù)，增加胰島6細(xì)胞數(shù)量的作用尤為顯著，這為2型糖尿病的 治療提供了一個(gè)非常好的前景。GLP-1具有葡萄糖濃度依賴性降糖作用作為一種腸源性激素,GLP-1是在營養(yǎng)物質(zhì)特別是碳水化合物的刺激下才釋放入血的，其促胰島素分泌作用呈葡萄糖濃度依賴性,Nauck等6對10例血糖控制不佳的2

6、型糖尿病患者進(jìn)行了研究，并在空腹?fàn)顟B(tài)下分別給予患者GLP-1或撫慰劑，結(jié)果顯示，患者在輸注GLP-1后，其胰島素和C肽水平顯著增加，胰高血糖素 水平顯著降低,空腹血糖水平在4小時(shí)后變?yōu)檎！Ｔ谘撬秸：?，雖然仍持續(xù)輸注GLP-1,患者的胰島素水平卻不會再升高，血糖水平也維持穩(wěn)定，不再進(jìn)一步下降。這說明GLP-1具有葡萄糖濃度依賴性降糖作用，即只有在血糖水平升高的情況下,GLP-1才發(fā)揮降糖作用，而在血糖水平正常時(shí)，那么不會使其進(jìn)一步降低。GLP-1的這種葡萄糖濃度依賴性降糖特性是其臨床應(yīng)用平安性的根底與保障， 從而免除了人們對現(xiàn)有糖尿病治療藥物及方案可能造 成患者嚴(yán)重低血糖的擔(dān)憂。3細(xì)胞分

7、泌胰島素，并減少胰GLP-1具有減輕體重的成效 燦德爾(Zander)等7研究顯示，在接受GLP-1治療6周后,參與研究的20例2型糖尿病患者的體重平均減輕了1.9 kg。研究者認(rèn)為，GLP-1是通過多種途徑產(chǎn)生降低體重的作用，包括抑制胃腸道蠕動和胃液分泌，抑制食欲及攝食，延緩胃內(nèi)容物排空。此外,GLP-1還可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(特別是下丘腦),從而使人體產(chǎn)生飽脹感和食 欲下降。除此之外,GLP-1還具有許多其他生物學(xué)特性及功能，例如,GLP-1可能發(fā)揮降脂、降壓作用,從而對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生保護(hù)作用；它還可通過作用于中樞增強(qiáng)學(xué)習(xí)和記憶功能，保護(hù)神經(jīng)。GLP-1面臨什么問題？未來開展方向如何？然而

8、，要將GLP-1應(yīng)用于臨床也面臨著問題，那就是人體自身產(chǎn)生的GLP-1極易被體內(nèi)的二肽基肽酶W (DPP - W)降解，其血漿半衰期缺乏2分鐘,必須持續(xù)靜脈滴注或持續(xù)皮下注 射才能產(chǎn)生療效，這大大限制了GLP-1的臨床應(yīng)用。為解決這一難題，學(xué)者們已經(jīng)提出兩種方案，一是開發(fā)GLP-1類似物，讓其既保有GLP-1的成效，又能抵抗降解；二是開發(fā)DPP-W抑制劑，使體內(nèi)自身分泌的GLP-1不被降解。目前，這兩方面研究都已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展。相信隨著人們對GLP-1信號系統(tǒng)研究的深入，會發(fā)現(xiàn)更多新的作用靶點(diǎn)，從而開發(fā)出更多治療糖尿病的新型藥物，以造福糖尿病患者。參考文獻(xiàn)1. Drucker D, Nau

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