201x急性移植物抗宿主病的防治 (2)

1、精選ppt急性移植物抗宿主病的防治急性移植物抗宿主病的防治2013年9月精選ppt急性GVHD的防治n一般概念及發(fā)病機制n影響因素n診斷與鑒別診斷n預防n一線治療及療效判定n二線治療精選pptHLA配型與急性配型與急性GVHD的發(fā)生的發(fā)生020406080100% Grades 2-4 GVHDHLA-identical related1-Ag-mismatchedrelated2/3-Ag-mismatchedrelatedHLA-matchedunrelated1-Ag-mismatchedunrelatedAdapted from Szydlo R, J Clin Oncol 1997精

2、選pptInfection (16%)Other (29%)OrganFailure (6%)Primary Disease(33%)New Malignancy (1%)GVHD (15%)Infection (12%)Other (21%)Primary Disease (47%)GVHD (14%)Organ Failure (4%)New Malignancy (1%)精選pptGVHD發(fā)生的條件發(fā)生的條件移植物必須含有免疫活性細胞移植物必須含有免疫活性細胞受者必須表達供者沒有的組織相容性抗原受者必須表達供者沒有的組織相容性抗原( (主主要或次要要或次要) )受者必須無力發(fā)動摧毀植入細

3、胞的相關反應受者必須無力發(fā)動摧毀植入細胞的相關反應 （Billingham，1966）精選pptGVHD的遺傳學基礎的遺傳學基礎 n主要組織相容性抗原（主要組織相容性抗原（MHC） n次要組織相容性抗原次要組織相容性抗原 （MiHA）n其它非其它非HLA基因基因 qKIR遺傳多態(tài)性遺傳多態(tài)性 q細胞因子基因多態(tài)性細胞因子基因多態(tài)性 精選pptGVHD病理生理學的病理生理學的三個動因三個動因qGVHD是供者淋巴細胞對所遇到的來自宿主的是供者淋巴細胞對所遇到的來自宿主的“異物異物”作出的正常反應，是一種過度的生理炎癥反應作出的正常反應，是一種過度的生理炎癥反應q在在Allo-HSCT中，供者淋巴細

4、胞被輸入一個已有嚴重損中，供者淋巴細胞被輸入一個已有嚴重損害的宿主體內?；A疾病、移植前感染、預處理，均使害的宿主體內?；A疾病、移植前感染、預處理，均使內皮細胞、上皮細胞發(fā)生了炎癥前改變內皮細胞、上皮細胞發(fā)生了炎癥前改變qGVHD的靶器官皮膚、腸道和肝臟（肺、骨髓、的靶器官皮膚、腸道和肝臟（肺、骨髓、）均）均廣泛暴露在細菌內毒素和細胞炎性分子之中，這些物質廣泛暴露在細菌內毒素和細胞炎性分子之中，這些物質可觸發(fā)并放大局部炎癥可觸發(fā)并放大局部炎癥 精選ppt 急性急性GVHD病理生理學：病理生理學：三個階段三個階段n細胞因子網絡失調學說細胞因子網絡失調學說q組織損傷組織損傷 宿主細胞分泌炎性因子

5、宿主細胞分泌炎性因子q抗原遞呈抗原遞呈 供者供者T T細胞激活、增殖、分泌細胞激活、增殖、分泌 “細胞因子風暴細胞因子風暴” q效應階段效應階段 急性急性GVHDGVHD靶器官和組織損害靶器官和組織損害精選pptPathophysiology of acute graft-versus-host disease精選ppt主要靶器官n經典靶器官q皮膚q肝臟q腸道n其他靶器官？q肺q骨髓q精選ppt精選pptnHSC, HPC?nCytokines?nNiche?qOsteoblastsqvascular endothelial precucers qOtherBone Marrow aGVHDS

6、hono et al. Blood, 2010 115: 5401-5411Suppression of HematopoiesisCytopenia Delayed Immune recovery AnemiaSever infectionBleeding ComplicationsGVHD Targets: Bone marrow?精選ppt 重度重度aGVHD患者多出現(xiàn)一系、兩系甚至全血細胞減少，對造血刺激因子治患者多出現(xiàn)一系、兩系甚至全血細胞減少，對造血刺激因子治療反應欠佳，治療上依賴成分輸血。療反應欠佳，治療上依賴成分輸血。 aGVHD是造血功能低下的主要危險因素，血小板減少是影響預

7、后的因素之是造血功能低下的主要危險因素，血小板減少是影響預后的因素之一。一。aGVHD合并造血抑制者預后差合并造血抑制者預后差No GVHDGVHDBicytopeniaPancytopeniaCytopenia(one lineage)11.25%32.43%39.28%68.93%35.62%Non Relapse Mortality % GVHDCytopenia(one lineage)Bicytopenia PancytopeniaIncidence %36.5%27%11.2%LeukocytesPlateletsNon Relapse Mortality %15.3%42.6%精

8、選ppt精選ppt15The role of donor derived CD4 + and CD8 + cells in the development of cGVHDncGVHD in murine models is more donor T cell dose and survival time dependent nHD donor CD4+ cells are more potent in induction of aGVHD, LD donor CD8+ T cells are more potent in induction of cGVHD nDonor CD8+ cell

9、s in transplants are sufficient to induce aGVHD, the subsequent development of cGVHD requires help from de novo-generated donor-derived T cells developing in the GVHD damaged thymus nde novo-generated donor-derived CD4+ T cells but not CD8+ T cells can mediate thymic damage and cGVHD development nDa

10、mage to mTECs by donor CD8+ T cells leads to defective negative selection of de novo-generated autoreactive T cells early after HCTWu Tao, et al. JI 2013精選ppt急性GVHD的危險因素 供者方面因素受者方面因素精選ppt供者方面因素nHLA相合的程度（親緣/無關）：主要組織相容性抗原不合，且差異越大，急性GVHD的發(fā)生率越高。n性別不同（女性男性）：H-y抗原差異性可能是女性供者男性受者移植后多見較嚴重GVHD的主要原因。n有妊娠(流產)史或

11、輸血的女供男性，急性GVHD發(fā)生率較高，妊娠或輸血通過異基因抗原使女性供者致敏。n干細胞來源：急性GVHD發(fā)生程度從強至弱： 外周血移植骨髓移植臍血移植。精選ppt受者方面因素n年齡因素：受者年齡(包括供者年齡)越大，GVHD的發(fā)生率增加n感染因素：感染可觸發(fā)GVHD，細菌和皰疹類病毒(尤其是CMV)抗原和HLA可能有交叉反應，受感染細胞可更強地表達HLA抗原n輸血因素：受者移植前反復多次輸血，急性GVHD風險增加n預處理方案：增強預處理的強度(特別是TBI)，急性GVHD發(fā)生率增高nGVHD的預防：預防方案、藥物種類及用藥劑量均對GVHD有影響精選ppt精選ppt預防GVHDn清髓性預處理q

12、標準預防: CsA +短程MTX, 他克莫司+ MTX與其等效qATG可包括在無關供者移植的預防方案中，可減少無關供者移植的cGVHD發(fā)生率、提高QOLEBMTELN recommendations， 2013精選ppt預防GVHDRICn標準預防方案為CsA和MMF。qATG可減少無關供者移植后cGVHD、提高QOL。故可列入其預防方案，劑量和用法同清髓性預處理nCsA：可予靜注或口服，劑量與清髓性移植相同?？诜┝繛?12mg/kg/day，1d開始，分2次, 1/12h。其余與清髓移植相同。nMMF：劑量為30mg/kg/d，分兩次口服，+1d起，劑量據毒性調整。同胞移植應用1月，無關的

13、或不匹配供體移植應用3個月。難治復發(fā)者可提早減量停藥。EBMTELN recommendations， 2013精選ppt22預防GVHD的免疫抑制藥物APCT naiveAgIL-1, TNFApoptosis Ag processing/presentationThalidomide, Chloroquine, Tresperimus T-cell receptorATG, OKT3， Visilizumab Co-stimulationATG, CTLA4-Ig, anti-CD40/CD40L Early activationCyclosporine, Tacrolimus Late

14、activationSirolimus, Leflunomide IL-2 receptorDaclizumab, Basiliximab Cell cycleMethotrexate, Mycophenolate Cytokines Methotrexate, Mycophenolate, anti-TNF Apoptosis ATG, Campath-1（anti-CD52）IL-2rIL-2 精選ppt體外或體內T細胞去除（TCD）n體外TCD：成熟的T淋巴細胞在急性GVHD的發(fā)生中起重要作用，采用不同的方法去除T細胞后能有效地預防GVHD，但要注意在降低了GVHD的同時移植物排斥率和白

15、血病復發(fā)率上升。n體內TCD：使用ATG或抗CD25單克隆抗體，通常用于無關供體移植或HLA單倍體相合移植GVHD的預防。但要注意免疫抑制劑有時可導致嚴重感染的發(fā)生。精選ppt診斷與預后標志物1、IL2R、TNFR1、 HGF、IL82、彈力素（Elafin），一種有抗菌作用的蛋白酶，可以作為皮膚GVHD的血漿標志物3、再生胰島衍生蛋白3(REG3)，小腸內一種抗細菌蛋白，可作為腸道GVHD的標志物，可鑒別感染、預處理毒副作用，并且可以預測對激素的治療反應，血漿濃度高提示激素耐藥。 . British J of Haematology. 160, 288302 (2013) 精選pptPlas

16、ma protein精選ppt急性GVHD臨床表現(xiàn)發(fā)生率：約40%（10%-80%）發(fā)生時間：通常在移植后100天內發(fā)生主要靶器官：皮膚（81%）、肝臟（54%） 、胃腸道（50%）其他表現(xiàn)：發(fā)熱和造血功能不良等精選ppt 累及的靶器官主要為皮膚、腸道和肝臟皮膚GVHD(斑丘疹)：最常見和最早發(fā)生, HLA相合同胞移植發(fā)生中位天數20天腸道GVHD（腹瀉）：往往出現(xiàn)在皮膚 GVHD之后，常在1個月之內發(fā)生 肝臟GVHD（黃疸）：出現(xiàn)相對較晚， 常在移植后30-40天之后出現(xiàn)主要靶器官表現(xiàn)精選ppt主要靶器官aGVHD的分期分期皮 膚肝臟腸道斑丘疹體表面積斑丘疹體表面積25%25%膽紅素：膽紅素

17、：343450mol/L50mol/L腹瀉量腹瀉量500 ml/500 ml/日日斑丘疹體表面積斑丘疹體表面積50%50%膽紅素：膽紅素：5151102mol/L102mol/L腹瀉量腹瀉量1000 ml/1000 ml/日日全身廣泛紅斑丘疹全身廣泛紅斑丘疹體表面積體表面積50%50%膽紅素：膽紅素：103103255mol/L255mol/L腹瀉量腹瀉量1500 ml/1500 ml/日日全身廣泛紅斑丘疹全身廣泛紅斑丘疹伴伴水皰或皮膚剝脫水皰或皮膚剝脫 膽紅素：膽紅素：255 mol/Lmol/L 大量腹瀉大量腹瀉伴腹痛，腸梗阻伴腹痛，腸梗阻精選ppt五、急性GVHD診斷及分度分度 皮膚 腸

18、道 肝臟生活能力(輕度)-0 00 0正常(中度)-輕度降低(重度)- -明顯降低(極重度) - -極度降低精選ppt急性GVHD的鑒別診斷n藥物副作用n感染性疾病精選ppt精選ppt急性GVHD的治療n急性GVHD的治療指征: 常定為度GVHD，但需全面考慮病情；通常認為當皮疹面積50%，或有肝臟、胃腸損害持續(xù)48小時或在24h內迅速進展，就應開始GVHD治療。精選pptn甲基強的松龍甲基強的松龍(MP):(MP): MP MP是治療急性是治療急性GVHDGVHD的常用藥物，治的常用藥物，治療劑量從療劑量從1mg-20mg(kg1mg-20mg(kgd)d)均有使用均有使用，臨床多采用，臨床

19、多采用2mg(kg2mg(kgd)d)劑量并分劑量并分次次(1(1次次/6h-12h)/6h-12h)給予；通常與給予；通常與CsACsA聯(lián)用。聯(lián)用。一線治療精選pptMP 2mg/kg/d與與 MP 10mg/kg/d治療治療aGVHD，兩，兩者實際生存率無明顯差異者實際生存率無明顯差異精選ppt一線治療MP如何減藥H. Joachim Deeg. BLOOD, 2007,109:4119-4226治療有反應：治療有反應：5天后劑量減半至1mg/kg；1mg/kg之后減藥：10-30天減半治療無反應：治療無反應：二線治療精選ppt一線治療激素如何減量n用多長時間可以完成減量？n一項研究：30

20、例aGVHD經強的松60mg/m2治療14天，隨機分配到“短”或“長”周期減量組q短者用86天完成減量，強的松總量2,275 mg/m2 q長者用147天完成減量 ，總劑量為6300 mg/m2n二組GVHD緩解的中位時間分為42天和30天（P0.01)n二組在減量中GVHD加重比率、cGVHD、感染和非感染性激素相關并發(fā)癥、前6個月住院天數及6個月生存率均相似ASBMT recommendations，2012精選ppt一線治療激素如何減量n激素減量的最佳速率尚未確定q減量過快aGVHD癥狀可能加重或復發(fā)q減量過慢可能增加激素相關毒副作用q在一個近3倍范圍的總激素劑量并未影響結果n減量應在G

21、VHD表現(xiàn)明顯改善后盡快開始n最初減量速率推薦為每3到5天減量0.2 mg/kg/dayn當強的松劑量已減到20-30 mg/day后，減量應放緩n最佳的減量策略有待于aGVHD的多中心臨床試驗，目前正在進行BMT CTN 0302和0802ASBMT recommendations，2012精選ppt一線治療合并用藥n甲強龍或強的松單獨使用，仍然是aGVHD標準的一線治療n激素結合其他免疫抑制劑的應用，生存和療效數據均不支持需要合并用藥n多藥聯(lián)合治療應限于精心設計的II期或III期研究n目前缺乏可靠的預后因素，無法準確地識別高風險的需要合并用藥的aGVHD病人ASBMT recommendations，2012精選ppt二線治療 n一線治療失敗定義： 激素治療3d后GVHD仍進展； 7d后臨床癥狀無改善； 14d治療后僅見部分反應。 精選