合理使用抗生素山西醫(yī)科大學一醫(yī)院朱新宇

1、合理使用抗生素病例20062006年年3 3月，北京一知名醫(yī)院收治了一名普通的咳嗽患者，盡管醫(yī)生給他用了多種類型的月，北京一知名醫(yī)院收治了一名普通的咳嗽患者，盡管醫(yī)生給他用了多種類型的抗生素，仍然沒能挽回他年輕的生命?？股?，仍然沒能挽回他年輕的生命。 細菌培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，病人體內感染的病菌對各種抗生素均耐藥。醫(yī)生分析，這是由于長期不細菌培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，病人體內感染的病菌對各種抗生素均耐藥。醫(yī)生分析，這是由于長期不合理使用抗生素造成的后果合理使用抗生素造成的后果因為他有一個特別的生活習慣。因為他有一個特別的生活習慣。病例 患者每天在單位食堂吃飯，顧慮單位食堂不干凈，可能會有一些細菌在里面，所以每次吃完飯都

2、要吃兩患者每天在單位食堂吃飯，顧慮單位食堂不干凈，可能會有一些細菌在里面，所以每次吃完飯都要吃兩?？股?，天天吃，日積月累，最后就出了問題。?？股兀焯斐?，日積月累，最后就出了問題。思考：思考： 1 1、誰應當為他的死亡負責？、誰應當為他的死亡負責？ 2 2、為什么沒有人指導他合理使用抗生素？、為什么沒有人指導他合理使用抗生素？現(xiàn)狀 抗菌藥物耐藥成為全球性問題?？咕幬锬退幊蔀槿蛐詥栴}。20112011年，年，WHOWHO確定的世界確定的世界衛(wèi)生日的主題是衛(wèi)生日的主題是“抗菌素耐藥性：今天不采取行動，明天就無抗菌素耐藥性：今天不采取行動，明天就無藥可用藥可用”。 媒體關注中國抗菌藥物使用情

3、況。媒體關注中國抗菌藥物使用情況。20102010年，一篇題為年，一篇題為國人吃抗生素是美國人的十倍國人吃抗生素是美國人的十倍的報道被媒體瘋狂轉載，引的報道被媒體瘋狂轉載，引起中央領導高度重視；英國起中央領導高度重視；英國每日電訊報每日電訊報曾報道曾報道“中國醫(yī)院中國醫(yī)院6 6成住院病人都發(fā)抗生素成住院病人都發(fā)抗生素” 。一、概念一、概念 抗生素 抗菌藥物 抗生素（antibiotics） 以前被稱為抗菌素，是由微生物（包括細菌、真菌、放線菌屬）或高等動植物在生活過程中所產生的具有抗病原體或其它活性的一類次級代謝產物，能干擾其他生活細胞發(fā)育功能的化學物質?，F(xiàn)臨床常用的抗生素有微生物培養(yǎng)液液中提

4、取物以及用化學方法合成或半合成的化合物。通俗地講，抗生素就是用于治療各種細菌感染或抑制致病微生物感染的藥物。目前已知天然抗生素不下萬種。 抗菌藥物 指具有殺菌或抑菌活性的藥物，包括各種抗生素、磺胺類、咪唑類、硝基咪唑類、喹諾酮類等化學合成藥物?？咕幬镌谝欢舛认聦Σ≡w有抑制和殺滅作用。 二、抗菌藥分類及機制簡介 天然PG、PV 青霉素類 半合成 耐酶：MET、OXA 廣譜：AMO、PIP 強有效抗革蘭氏陰性桿菌青霉素 一代:頭孢唑啉-內酰胺類 頭孢菌素 二代:頭孢呋辛 三代:頭孢噻肟、曲松、哌酮、他啶 四代:頭孢匹羅 頭霉素類:頭孢西丁 非典型 碳青霉烯類:亞胺培南 -內酰胺類 單環(huán)類:氨

5、曲南 氧頭孢烯類：噻嗎靈 與酶抑制劑的復合劑（一)-內酰胺類細菌細胞細胞膜細胞壁細胞漿細胞漿PBPPBP3PBPPBP4PBP512細菌細胞壁的合成有賴于PBP(青霉素結合蛋白)的存在5 細胞壁細胞漿細胞漿PBPPBPPBP- lactamPBP細胞壁被破壞抑制PBPs-lactam-lactam-lactam-lactam細胞膜-內酰胺類抗生素-lactam =-內酰胺類抗生素1、青霉素類、青霉素類 天然青霉素(1940年) 耐酶青霉素(甲氧青霉素 苯唑青霉素) 廣譜青霉素(氨芐青霉素、阿莫西林、替卡西林、哌拉西林、 阿洛西林) 抗革蘭氏陰性桿菌青霉素(福米西林、替莫西林)第一代頭孢菌素類第

6、一代頭孢菌素類 頭孢唑林（先鋒5號） 頭孢拉定（先鋒6號） 頭孢氨芐（先鋒4號、口服） 第二代頭孢菌素類 頭孢呋辛酯（西力欣，力復樂） 頭孢克洛 （?？藙冢筛罚?第三代第三代 敏感菌 排泄通道 半衰期頭孢噻肟 腸桿菌科、流感桿菌、淋球菌 腎（90%） 1.3h (凱福?。?頭孢他定 綠膿桿菌（最強） 腎（90%） 1.9h （復達欣） 頭孢哌酮 綠膿桿菌 膽道（70%） 2h（先鋒必） 頭孢曲松 流感桿菌、淋球菌、腦膜炎球菌 腎、膽道 6-9h（羅氏芬）第三代頭孢菌素第三代頭孢菌素促進巨噬細胞殺菌功能促進巨噬細胞殺菌功能體內殺菌活性強于體外體內殺菌活性強于體外( (細胞免疫細胞免疫 ) )

7、頭孢地嗪（莫敵）頭孢布烯（先力滕） 一日單劑（一日單劑（0.40.4），口服），口服 PAE(post-antibiotic effect)PAE(post-antibiotic effect)第四代頭孢菌素類第四代頭孢菌素類 頭孢匹羅 頭孢吡肟第一代 G+（金葡菌、鏈球菌、肺炎球菌） 不穩(wěn)定 部分G （流感桿菌、肺炎桿菌） 抗抗 菌菌 譜譜 酶穩(wěn)定性酶穩(wěn)定性第二代 G+ G 穩(wěn)定性 （流感桿菌、腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌）第三代 G 抗菌譜拓寬，某些假單胞菌有效 穩(wěn)定 G+ 第四代 G+ G 穩(wěn)定 3種-內酰胺酶抑制劑的區(qū)別 抑酶目標 他唑巴坦 克拉維酸 舒巴坦葡萄球菌產生青霉素酶 + + +轉移

8、性-內酰胺酶 + + +染色體介導頭孢菌素酶 + - -超廣譜酶（ESBLs） + + + 藥物 比例 主要針對致病菌 哌拉西林4 4、碳青酶烯類、碳青酶烯類 泰能（亞胺培南泰能（亞胺培南- -西司他?。┪魉舅。?帕尼培南（克倍寧）帕尼培南（克倍寧） 美羅培南美羅培南5 5、其它、其它- -內酰胺類內酰胺類頭霉素類（頭霉素類（頭孢西?。╊^孢西?。﹩苇h(huán)霉素類（氨曲南）單環(huán)霉素類（氨曲南）（二）多肽類（二）多肽類 強效、窄譜殺菌劑 耳、腎毒性突出 僅適用于難治性MRSA、MRSE、腸球菌 去甲萬古霉素、穩(wěn)可信、多粘菌素B 、替考拉寧穩(wěn)可信 抗菌作用機制PBP細胞膜糖轉肽交叉連結合成中的粘肽連萬古

9、霉素轉糖作用被阻止阻斷交叉連結（三）氨基糖苷類（三）氨基糖苷類 水溶性好，穩(wěn)定水溶性好，穩(wěn)定 抗菌譜廣，抗菌譜廣，PAEPAE明顯明顯 對厭氧菌天然耐藥對厭氧菌天然耐藥 療效療效毒性指數(shù)低，腎毒性和耳毒性毒性指數(shù)低，腎毒性和耳毒性 一般聯(lián)合用藥一般聯(lián)合用藥（三）氨基糖苷類（三）氨基糖苷類 鏈霉素，慶大霉素，卡那霉素，妥布霉素鏈霉素，慶大霉素，卡那霉素，妥布霉素 阿米卡星（丁胺卡那霉素）阿米卡星（丁胺卡那霉素） 奈替米星（力確新）奈替米星（力確新） 抑制蛋白質合成和釋放，細菌細胞膜通透性抑制蛋白質合成和釋放，細菌細胞膜通透性（四）大環(huán)內酯及林可酰胺類（四）大環(huán)內酯及林可酰胺類抗菌譜主要為 需氧G

10、+ 、 G-菌（流感嗜血桿菌等）組織濃度血藥濃度，胞內胞外對胞內繁殖病原體（支原體、軍團菌等）有良效有PAE其他非抗感染作用（四）大環(huán)內酯及林可酰胺類（四）大環(huán)內酯及林可酰胺類紅霉素、交沙霉素、阿奇霉素、羅紅霉素大多肝濃縮，由膽道排出作用于細菌核糖體50S亞單位，抑制蛋白質合成不宜與氯霉素、林可霉素合用（五）喹諾酮類（五）喹諾酮類口服吸收好，組織穿透力強、濃度高抗菌譜廣，尤其對G- 桿菌活力高衣原體、支原體、軍團菌和結核分支桿菌等有效半衰期相對較長，PAE明顯拮抗細菌DNA旋轉酶，阻斷DNA復制 喹諾酮類藥物分類及作用（五）喹諾酮類（五）喹諾酮類有些藥物神經系統(tǒng)、肝、心臟傳導系統(tǒng)等毒副反應較嚴

11、重孕婦與兒童不宜使用，老年和腎功減退者減量不良藥物相互作用，如血茶堿濃度增高對生態(tài)環(huán)境的影響（直接阻斷DNA，隨尿排除）存在問題：存在問題：惡唑烷酮類惡唑烷酮類 利奈唑胺利奈唑胺 窄譜，抑菌劑，可透過血腦屏障窄譜，抑菌劑，可透過血腦屏障 。 環(huán)酯肽類環(huán)酯肽類 達托霉素達托霉素 窄譜，殺菌劑窄譜，殺菌劑, , 適應癥：適應癥：G+G+菌血流感染、菌血流感染、SSSISSSI甘酰胺菌素類甘酰胺菌素類 替加環(huán)素替加環(huán)素 廣譜，殺菌劑，肺炎、腹腔感染、廣譜，殺菌劑，肺炎、腹腔感染、SSSISSSI鏈陽菌素類鏈陽菌素類 Synercid(Synercid(奎奴普丁奎奴普丁- -達福普汀達福普汀) ) 窄

12、譜，抑菌劑（耐萬古霉素腸球菌）窄譜，抑菌劑（耐萬古霉素腸球菌）幾種較新的抗菌藥物幾種較新的抗菌藥物（六）抗真菌類（六）抗真菌類 機制是直接損傷真菌的細胞壁及細胞膜，使其通透性發(fā)生改變機制是直接損傷真菌的細胞壁及細胞膜，使其通透性發(fā)生改變Kartsonis NA. Presented at the 12th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. April 24-27, 2002. Milan, Italy. 細胞核細胞核抗真菌藥的作用機制 抗真菌藥的研發(fā)、上市抗真菌藥的研發(fā)、上市024681012

13、141618195019551960196519701975198019851990199520002005ABCD 96L-AmB 97ABLC 95特比奈芬特比奈芬制霉菌素制霉菌素兩性霉素兩性霉素 B 58灰黃霉素灰黃霉素氟胞嘧啶氟胞嘧啶 72咪康唑咪康唑酮康唑酮康唑Year氟康唑氟康唑 9090伊曲康唑伊曲康唑 9292卡泊芬凈卡泊芬凈0101伏立康唑伏立康唑0202阿尼芬凈阿尼芬凈 06米卡芬凈米卡芬凈02J 05US泊沙康唑泊沙康唑 06臨床常用抗真菌藥物特比萘芬丙烯胺類卡泊芬凈、米卡芬凈棘白菌素類氟胞嘧啶嘧啶類伏立康唑泊沙康唑新一代氟康唑 伊曲康唑第三代酮康唑第二代三唑類咪康唑第一

14、代咪唑類吡咯類合成抗真菌藥兩性霉素B及其含脂復合制劑多烯類抗真菌抗生素代表藥物分類抗菌藥物及作用機制抗菌藥物及作用機制如b-內酰胺類、萬古、替考拉寧DNA的合成喹諾酮類、利福平如多粘菌素、兩性霉素和制霉菌素、氟康唑如磺胺類、異菸肼、阿糖胞苷、新生霉素如氨基糖苷類、四環(huán)素、紅和氯霉素、乙胺丁醇三、細菌耐藥三、細菌耐藥-全球性難題全球性難題19201960年 G+菌 葡萄球菌鏈球菌19601970年 G-菌 銅綠假單胞等70年代末今 G+，G-菌l MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌l VRE 耐萬古霉素腸球菌 l PRP 耐青霉素肺炎鏈球菌 l ESBLs 超廣譜 -內酰胺酶（G-） l AmpC 誘

15、導性 -內酰胺酶（G-）四、抗菌藥的合理使用四、抗菌藥的合理使用1、應用適應證 確定的細菌或真菌感染，避免“保駕”2、藥物選擇和配伍 敏感、活力強；耐藥特點 避免同類作用機制藥連用 避免快效抑菌劑與繁殖期殺菌劑合用四、抗菌藥的合理使用四、抗菌藥的合理使用3、設計給藥方案和劑量 血半衰期、PAE、殺菌作用特點 多數(shù)-內酰胺類最好給藥每68h一次 氨基糖苷類全日一次靜滴，耳腎毒性低 喹諾酮類多12h給藥一次 藥物毒性作用與血藥濃度四、抗菌藥的合理使用四、抗菌藥的合理使用 致病菌明確 致病菌不明確 依據感染部位 重癥感染 全面覆蓋原則 重癥耐藥菌感染 降階梯治療策略4、具體方案 病原學治療 起始經驗

16、治療 青霉素頭孢霉素(1.2)新喹諾酮類大環(huán)內酯類肺炎球菌嗜血桿菌大腸、肺克綠膿桿菌厭氧菌支原體等嗜麥芽菌病 原 菌頭孢菌素喹諾酮類大環(huán)內酯2、3代頭孢氨基糖苷酶抑劑合劑復達興、特治星、先鋒必、特美丁、哌拉西林、 青霉素/復合 甲硝唑 林可霉素 碳青酶烯 四代喹諾酮 大環(huán)內酯 利福平 喹諾酮類 喹諾酮類 磺胺類 酶抑劑合劑 如特美丁五、不合理使用抗生素五、不合理使用抗生素對于臨床醫(yī)生的潛在威脅：病人治療失敗的可能性明顯增加病人病情的延誤、可能出現(xiàn)并發(fā)癥病程延長，導致經濟上的損失整體病房由于耐藥菌株的存在，抗生素敏感率下降，臨床治療的有效率下降藥敏監(jiān)測的耐藥數(shù)據增加，給臨床造成選擇的壓力不規(guī)范用

17、藥易所造成的醫(yī)療糾紛。合適的病人（right patients）合適的時機（right time）合適的藥物（right antibiotics）抗生素的合理應用抗生素的合理應用抗菌藥物合理使用目標抗菌藥物合理使用目標 safety 安全 efficacy 有效 economic 價廉 Convenience 方便 抗菌藥物的應用原則（一） 嚴格掌握抗菌藥物的使用指征，確立病原診斷；嚴格掌握抗菌藥物的使用指征，確立病原診斷； 未知病原學及藥敏結果時，根據經驗選藥，獲取藥敏未知病原學及藥敏結果時，根據經驗選藥，獲取藥敏結果出后根據臨床治療效果調整。結果出后根據臨床治療效果調整。確立病原學是合理應

18、用抗生素、取得滿意療效的最具意義的技術手段盡量用藥前做！盡量用藥前做！ 抗菌藥物的應用原則（二） 充分了解本醫(yī)療機構所處地域感染性疾病特點充分了解本醫(yī)療機構所處地域感染性疾病特點和流行趨勢，掌握本醫(yī)療機構內病原微生物分布及和流行趨勢，掌握本醫(yī)療機構內病原微生物分布及對抗生素敏感性特征；對抗生素敏感性特征； 作為經驗性使用抗生素的重要參考 抗菌藥物的應用原則（三） 注意明確基礎疾病的診斷，警惕常引起發(fā)注意明確基礎疾病的診斷，警惕常引起發(fā)熱的風濕免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病等。熱的風濕免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病等?！鞍l(fā)熱” “細菌感染” 抗生素避免“添油戰(zhàn)術” 或“地毯式轟炸” 抗菌藥物的應用原則（四）

19、 熟悉各種抗生素的適應癥、抗菌譜、毒副作用。熟悉各種抗生素的適應癥、抗菌譜、毒副作用。 嚴格把握聯(lián)合使用抗生素的指征適應證嚴格把握聯(lián)合使用抗生素的指征適應證 (1)(1)病原未明的嚴重感染（細菌真菌混合等）病原未明的嚴重感染（細菌真菌混合等） (2)(2)單一藥不能控制的嚴重感染和嚴重混合感染單一藥不能控制的嚴重感染和嚴重混合感染 （敗血癥，重癥胰腺炎）（敗血癥，重癥胰腺炎） (3)(3)需要長期用藥易產生耐藥者（結核）需要長期用藥易產生耐藥者（結核） (4)(4)減輕藥物的毒副作用（隱球菌腦膜炎）減輕藥物的毒副作用（隱球菌腦膜炎） 抗菌藥物的聯(lián)合應用必需是協(xié)同和累加抗菌藥物的聯(lián)合應用必需是協(xié)同和累加。病例20062006年年3 3月，北京一知名醫(yī)院收治了一名普通的咳嗽患者，盡管醫(yī)生給他用了多種類型的月，北京一知名醫(yī)院收治了一名普通的咳嗽患者，盡管醫(yī)生給他用了多種類型的抗生素，仍然沒能挽回他年輕的生命?？股?，仍然沒能挽回他年輕的生命。 細菌培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，病人體內感染的病菌對各種抗生素均耐藥。醫(yī)生分析，這是由于長期不細菌培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，病人體內感染的病菌對各種抗生素均耐藥。醫(yī)生分析，這是由于長期不合理使用抗生素造成的后果合理使用抗生素造成