anca相關(guān)小血管炎的診治策略和研究進(jìn)展

1、ANCA相關(guān)小血管炎的診治策略相關(guān)小血管炎的診治策略和研究進(jìn)展和研究進(jìn)展解放軍昆明總醫(yī)院腎臟風(fēng)濕病內(nèi)科解放軍昆明總醫(yī)院腎臟風(fēng)濕病內(nèi)科云南省血液凈化中心云南省血液凈化中心 余月明余月明 在臨床上，幾乎沒(méi)有什么疾病比系統(tǒng)性血管炎的診斷和治療更具有挑戰(zhàn)性。Kelleys textbook of rheumatology內(nèi)容血管炎概念和歷史背景血管炎流行病學(xué)血管炎發(fā)病機(jī)制ANCA相關(guān)性血管炎（AAV）AAV的共同特征ANCA的致病機(jī)制ANCA的臨床意義AAV的診斷AAV的治療概概 念念系統(tǒng)性血管炎系統(tǒng)性血管炎（Systemic Vasculitis）是一組原發(fā)于血管壁是一組原發(fā)于血管壁的免疫炎癥和壞死

2、為主要病理改變的炎性疾病。臨床表現(xiàn)的免疫炎癥和壞死為主要病理改變的炎性疾病。臨床表現(xiàn)因受累血管的類型、大小、部位及病理特點(diǎn)不同而表現(xiàn)各因受累血管的類型、大小、部位及病理特點(diǎn)不同而表現(xiàn)各異。其常累及全身多個(gè)系統(tǒng)，引起多系統(tǒng)多臟器功能障礙，異。其常累及全身多個(gè)系統(tǒng)，引起多系統(tǒng)多臟器功能障礙，但也可局限于某一臟器。但也可局限于某一臟器。本組疾病臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，變化多端，大多數(shù)屬疑難雜本組疾病臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，變化多端，大多數(shù)屬疑難雜癥。癥。歷史背景歷史背景1866年，年，Kssmaul和和Maier描述了一例描述了一例 具有發(fā)熱、厭食、具有發(fā)熱、厭食、感覺(jué)異常、肌無(wú)力、肌痛、腹痛以及少尿的患者，血

3、管感覺(jué)異常、肌無(wú)力、肌痛、腹痛以及少尿的患者，血管病理顯示為全身中到小動(dòng)脈的結(jié)節(jié)性炎性損害，命名為病理顯示為全身中到小動(dòng)脈的結(jié)節(jié)性炎性損害，命名為結(jié)節(jié)性動(dòng)脈周圍炎結(jié)節(jié)性動(dòng)脈周圍炎 (periarteritis nodosa)。1903年，年，F(xiàn)errari在報(bào)道類似病例時(shí)稱之為在報(bào)道類似病例時(shí)稱之為結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎炎 (polyarteritis nodosa)，后來(lái)被稱為，后來(lái)被稱為“經(jīng)典的結(jié)節(jié)性經(jīng)典的結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎多動(dòng)脈炎”。歷史背景歷史背景1936年，年，德國(guó)病理學(xué)家德國(guó)病理學(xué)家Wegener系統(tǒng)描述了系統(tǒng)描述了Wegeners granulomatosis, WG1948年，

4、年，Davson提及的提及的“顯微鏡下的動(dòng)脈周圍炎顯微鏡下的動(dòng)脈周圍炎 (microscopic form of polyarteritis nodosa)1951年年, Churg和和Strauss描述了伴有嗜酸性粒細(xì)胞增多的描述了伴有嗜酸性粒細(xì)胞增多的變變應(yīng)性肉芽腫性血管炎應(yīng)性肉芽腫性血管炎 (Churg-Strauss syndrome)。歷史背景歷史背景1952年年, Zeek在綜述結(jié)節(jié)性動(dòng)脈周圍炎后在綜述結(jié)節(jié)性動(dòng)脈周圍炎后首次對(duì)首次對(duì)5種血種血管炎進(jìn)行了分類管炎進(jìn)行了分類，即超敏性血管炎、變應(yīng)性肉芽腫性血管，即超敏性血管炎、變應(yīng)性肉芽腫性血管炎、風(fēng)濕性動(dòng)脈炎、結(jié)節(jié)性動(dòng)脈周圍炎和顳動(dòng)脈

5、炎，此分炎、風(fēng)濕性動(dòng)脈炎、結(jié)節(jié)性動(dòng)脈周圍炎和顳動(dòng)脈炎，此分類中類中未包括韋格納肉芽腫以及大動(dòng)脈炎未包括韋格納肉芽腫以及大動(dòng)脈炎 (Takayasu arteritis)。 1964年年Alarcn-Segovia分類標(biāo)準(zhǔn)分類標(biāo)準(zhǔn)1975年年de shazo分類標(biāo)準(zhǔn)分類標(biāo)準(zhǔn)1978年年Fauci分類分類1988年年Scott分類標(biāo)準(zhǔn)。分類標(biāo)準(zhǔn)。歷史背景歷史背景1990年，年， 美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì) (ACR) 發(fā)表的發(fā)表的7中血管炎的中血管炎的分類標(biāo)準(zhǔn)：分類標(biāo)準(zhǔn)：結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、Churg-Strauss 綜合征、韋綜合征、韋格納肉芽腫、超敏性血管炎、過(guò)敏性紫癜格納肉芽腫

6、、超敏性血管炎、過(guò)敏性紫癜 (Henoch-Schnlein purpura)、顳動(dòng)脈炎以及大動(dòng)脈炎。、顳動(dòng)脈炎以及大動(dòng)脈炎。 1948年就被提及的年就被提及的“顯微鏡下的動(dòng)脈周圍炎顯微鏡下的動(dòng)脈周圍炎 (microscopic form of polyarteritis nodosa)”，即，即顯微鏡下顯微鏡下多血管炎多血管炎 (microscopic polyangiitis) 并未包括在并未包括在ACR的分的分類中。類中。歷史背景歷史背景 1994年年Chapel Hill會(huì)議會(huì)議（Chapel Hill Consensus Conference, CHCC） 主要根據(jù)主要根據(jù)受累血管的

7、大小對(duì)系統(tǒng)性血管炎進(jìn)行了命名受累血管的大小對(duì)系統(tǒng)性血管炎進(jìn)行了命名和定義和定義。此次會(huì)議首次提及并建議使用顯微鏡下多血管炎。此次會(huì)議首次提及并建議使用顯微鏡下多血管炎(microscopic polyangitis)這一命名，而非顯微鏡下多動(dòng)脈這一命名，而非顯微鏡下多動(dòng)脈炎炎 (microscopic polyarteritis)，因?yàn)轱@微鏡下多血管炎主，因?yàn)轱@微鏡下多血管炎主要累及微動(dòng)脈、靜脈和毛細(xì)血管，可無(wú)動(dòng)脈受累。根據(jù)要累及微動(dòng)脈、靜脈和毛細(xì)血管，可無(wú)動(dòng)脈受累。根據(jù)Chapel Hill會(huì)議的定義，顯微鏡下多血管炎的發(fā)病遠(yuǎn)多于會(huì)議的定義，顯微鏡下多血管炎的發(fā)病遠(yuǎn)多于結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎的發(fā)病。

8、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎的發(fā)病。確定了主要血管炎性疾病的分類確定了主要血管炎性疾病的分類診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn) 。系統(tǒng)性血管炎的分類和定義（系統(tǒng)性血管炎的分類和定義（Chapel Hill, 1994）名 稱 特 征大血管炎巨細(xì)胞（顳）動(dòng)脈炎主動(dòng)脈及其主要分支的肉芽腫性血管炎，常累及頸動(dòng)脈的顱外分支尤其顳動(dòng)（giant cell (temporal) arteritis)脈，好發(fā)年齡50歲，常伴風(fēng)濕性肌痛多發(fā)性大動(dòng)脈炎主動(dòng)脈及其主要分支的肉芽腫性炎癥，發(fā)病年齡通常50歲（Takayasu artiritis）中血管炎結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎中或小動(dòng)脈的 壞死性炎癥，無(wú)腎小球腎炎，不累及細(xì)動(dòng)脈，毛細(xì)血管或靜脈（class

9、ic polyarteritis nodosa)累及中小動(dòng)脈，伴皮膚-粘膜-淋巴綜合征，常累及冠狀動(dòng)脈，也可累計(jì)主動(dòng)脈和靜 KawasaKi 病 （川崎?。┟}，多見(jiàn)于兒童小血管炎 Wegener 肉芽腫累及呼吸道的肉芽腫性血管炎，伴小，中血管（如毛細(xì)血管，靜脈和細(xì)動(dòng)脈）的壞( Wegener granulomatosis)死性血管炎，常有壞死性腎小球腎炎Churg-Strauss 綜合征 (Churg- 累及呼吸道的嗜酸細(xì)胞肉芽腫性炎癥和累及中小血管的壞死性血管炎，伴哮喘Strauss syndrome） 和嗜酸細(xì)胞增多癥微型多血管炎累及毛細(xì)血管，靜脈和動(dòng)脈的壞死性血管炎，無(wú)或少量免疫沉積物，

10、壞死性腎（microscopic polyangiitis)小球腎炎最常見(jiàn)，常伴肺毛細(xì)血管炎?？衫奂靶』蛑袆?dòng)脈過(guò)敏性紫癜以IgA沉積為主的小血管炎，累及毛細(xì)血管、靜脈和細(xì)動(dòng)脈，典型者累及皮膚、(Henoch-Schonlein purpnra)胃腸道和腎小球，伴關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎原發(fā)性冷球蛋白血癥性血管炎血管炎伴冷冷球蛋白沉積，累及小血管如毛細(xì)血管、靜脈和細(xì)動(dòng)脈，伴冷球蛋(essential cryonglobulinemic va Seulitis)白血癥，常累及皮膚和腎小球皮膚白細(xì)胞破碎性血管炎孤立性皮膚白細(xì)胞破碎性血管炎，不伴系統(tǒng)性血管炎或腎小球腎炎(cutaneous leukocytoc

11、lastic angiitis疾病分布疾病分布 流行病學(xué)調(diào)查的主要資料都是來(lái)源于歐洲，流行病學(xué)調(diào)查的主要資料都是來(lái)源于歐洲，各地總的年發(fā)病率為各地總的年發(fā)病率為39百萬(wàn)成年人口百萬(wàn)成年人口 。血管炎疾病的相對(duì)構(gòu)成比血管炎疾病的相對(duì)構(gòu)成比 巨細(xì)胞動(dòng)脈炎占巨細(xì)胞動(dòng)脈炎占21.4%結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎（包括經(jīng)典型結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎（包括經(jīng)典型PAN和和MPA）占）占11.8%過(guò)敏性紫癜占過(guò)敏性紫癜占韋格納肉芽腫和白細(xì)胞碎裂性血管炎各占韋格納肉芽腫和白細(xì)胞碎裂性血管炎各占多發(fā)性大動(dòng)脈炎占多發(fā)性大動(dòng)脈炎占川崎病占川崎病占變應(yīng)性肉芽腫性血管炎占變應(yīng)性肉芽腫性血管炎占其他（其他類型血管炎和未分類的血管炎）占其他（其他

12、類型血管炎和未分類的血管炎）占 年齡、性別分布年齡、性別分布 系統(tǒng)性血管炎性別分布隨疾病不同而不同，系統(tǒng)性血管炎性別分布隨疾病不同而不同，總規(guī)律是除多發(fā)性大動(dòng)脈炎和巨細(xì)胞動(dòng)脈炎總規(guī)律是除多發(fā)性大動(dòng)脈炎和巨細(xì)胞動(dòng)脈炎以女性多見(jiàn)外，其他疾病均為男性略多于女以女性多見(jiàn)外，其他疾病均為男性略多于女性，或無(wú)明顯性別差異。性，或無(wú)明顯性別差異。 總的分布是總的分布是50歲以上的患者患病率為歲以上的患者患病率為50歲以歲以下患者的下患者的5倍。倍。年齡、性別分布年齡、性別分布川崎病則均發(fā)生于兒童期；川崎病則均發(fā)生于兒童期；過(guò)敏性紫癜絕大多數(shù)發(fā)生于過(guò)敏性紫癜絕大多數(shù)發(fā)生于47歲的兒童，成年發(fā)病的歲的兒童，成年

13、發(fā)病的較少；較少；多發(fā)性大動(dòng)脈炎以青年發(fā)病為主，多發(fā)性大動(dòng)脈炎以青年發(fā)病為主，40歲以上很少發(fā)??；歲以上很少發(fā)??；結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、變應(yīng)性肉芽腫性血管炎、韋格納肉芽結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、變應(yīng)性肉芽腫性血管炎、韋格納肉芽腫及超敏性血管炎等發(fā)病高峰期在腫及超敏性血管炎等發(fā)病高峰期在50多歲；多歲；巨細(xì)胞動(dòng)脈炎（又稱顳動(dòng)脈炎，巨細(xì)胞動(dòng)脈炎（又稱顳動(dòng)脈炎，TA）均發(fā)生于）均發(fā)生于60歲以歲以上的老年人中，隨年齡的增高發(fā)病率亦增加，上的老年人中，隨年齡的增高發(fā)病率亦增加，80歲以上歲以上TA發(fā)病率是發(fā)病率是60歲的歲的630倍。倍。 病因與發(fā)病機(jī)制病因與發(fā)病機(jī)制大多數(shù)血管炎的病因至今不明，其發(fā)病機(jī)理大多數(shù)血管炎

14、的病因至今不明，其發(fā)病機(jī)理也多不清楚。目前認(rèn)為血管炎的發(fā)病機(jī)制主也多不清楚。目前認(rèn)為血管炎的發(fā)病機(jī)制主要是在基因易感性基礎(chǔ)上，感染、藥物、環(huán)要是在基因易感性基礎(chǔ)上，感染、藥物、環(huán)境等因素對(duì)血管的直接損害和免疫異常介導(dǎo)境等因素對(duì)血管的直接損害和免疫異常介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。的炎癥反應(yīng)。臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)一般癥狀：發(fā)熱、體重下降、乏力、疲倦、厭食。一般癥狀：發(fā)熱、體重下降、乏力、疲倦、厭食。肌肉骨骼：肌痛、關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、肢體的間歇性跛行。肌肉骨骼：肌痛、關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、肢體的間歇性跛行。皮膚：網(wǎng)狀青斑、紫癜、結(jié)節(jié)紅斑、蕁麻疹等。皮膚：網(wǎng)狀青斑、紫癜、結(jié)節(jié)紅斑、蕁麻疹等。神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、中風(fēng)、視力改變、單

15、或多外周神經(jīng)炎。神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、中風(fēng)、視力改變、單或多外周神經(jīng)炎。呼吸系統(tǒng)：副鼻竇炎、咯血、哮喘、肺泡炎、肺內(nèi)結(jié)節(jié)、肺呼吸系統(tǒng)：副鼻竇炎、咯血、哮喘、肺泡炎、肺內(nèi)結(jié)節(jié)、肺侵潤(rùn)病變。侵潤(rùn)病變。腎臟：腎性高血壓、蛋白尿、壞死性腎小球腎炎腎臟：腎性高血壓、蛋白尿、壞死性腎小球腎炎消化系統(tǒng)：腹瀉、腹痛、消化道出血、肝酶升高。消化系統(tǒng)：腹瀉、腹痛、消化道出血、肝酶升高。化驗(yàn)異常：血化驗(yàn)異常：血Cr及及BUN升高、貧血、升高、貧血、WBC升高、血小板減升高、血小板減少、低補(bǔ)體血癥、高少、低補(bǔ)體血癥、高-球蛋白、血沉增快、球蛋白、血沉增快、CRP增高。增高。ANCA陽(yáng)性，抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體陽(yáng)性。陽(yáng)性，抗內(nèi)皮細(xì)胞

16、抗體陽(yáng)性。 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)系統(tǒng)性血管炎無(wú)特異性的臨床表現(xiàn)系統(tǒng)性血管炎無(wú)特異性的臨床表現(xiàn)上述表現(xiàn)也可見(jiàn)與感染、腫瘤等疾病，但用上述表現(xiàn)也可見(jiàn)與感染、腫瘤等疾病，但用常見(jiàn)疾病無(wú)法解釋的情況下，尤其是多個(gè)系常見(jiàn)疾病無(wú)法解釋的情況下，尤其是多個(gè)系統(tǒng)受累，反應(yīng)急性期炎癥反映的指標(biāo)（血統(tǒng)受累，反應(yīng)急性期炎癥反映的指標(biāo)（血沉沉,CRP等）異常時(shí)，應(yīng)高度懷疑血管炎的存等）異常時(shí)，應(yīng)高度懷疑血管炎的存在，進(jìn)一步做相應(yīng)的檢查以確診。在，進(jìn)一步做相應(yīng)的檢查以確診?？怪行粤＜?xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)小血管炎(ANCA-associated vasculitis, AAV) Wegeners granulomatosis，WG

17、Microscopic polyantritis，MPAChurg-Strauss syndrome，CSSRenal limited vasculitis，RLV（特發(fā)性特發(fā)性壞死性新月體腎小球腎炎）壞死性新月體腎小球腎炎）于2000年由Watts首次命名ANCA相關(guān)血管炎共性相關(guān)血管炎共性這些疾病的組織學(xué)特點(diǎn)都是小血管（如小靜脈、這些疾病的組織學(xué)特點(diǎn)都是小血管（如小靜脈、毛細(xì)血管和小動(dòng)脈）易受累；毛細(xì)血管和小動(dòng)脈）易受累；均合并的肺組織和腎小球損傷（如纖維素樣壞死、均合并的肺組織和腎小球損傷（如纖維素樣壞死、新月體形成、無(wú)或寡免疫球蛋白）；新月體形成、無(wú)或寡免疫球蛋白）；有相似的臨床表現(xiàn)，

18、如肺腎綜合征。有相似的臨床表現(xiàn)，如肺腎綜合征。最重要的是，它們都是最重要的是，它們都是ANCA陽(yáng)性。陽(yáng)性。 AAV臨床特征臨床特征全身癥狀：發(fā)熱、乏力、肌痛或關(guān)節(jié)痛、體重下降。腎臟損害：明顯血尿、蛋白尿伴進(jìn)行性腎功能損害。肺及呼吸系統(tǒng)損害：肺出血、肺間質(zhì)纖維化、肉芽腫、哮喘、慢性鼻竇炎。多種類型皮疹：紫癜、紅斑、潰瘍、結(jié)節(jié)、網(wǎng)狀青斑。ANCA在在AAV的作用的作用AAV中陽(yáng)性率明顯升高抗-MPO和抗-PR3復(fù)制小血管炎動(dòng)物模型ANCA陽(yáng)性患者復(fù)發(fā)率較高ANCA的靶抗原的靶抗原蛋白水解酶蛋白水解酶3（Proteinase-3, PR3）髓過(guò)氧化物酶（髓過(guò)氧化物酶（Myeloperoxidase，

19、MPO）彈性蛋白酶（彈性蛋白酶（Elastase） 乳鐵蛋白（乳鐵蛋白（Lactoferria，LF）組織蛋白酶組織蛋白酶G（Cathepsin G）溶酶體（溶酶體（Lysozyme）、）、-烯醇酶（烯醇酶（-enolase）-葡萄糖醛酸酶葡萄糖醛酸酶(-glucuronidase)殺菌殺菌/滲透滲透-增加蛋白）增加蛋白）Baxtericidal/permeability-increasing protein,BPI）人溶酶體相關(guān)膜蛋白人溶酶體相關(guān)膜蛋白2（Human lysosomal-asocited membrane protein2，HLAMP2）防御素（防御素（Defensin）天青

20、殺素（天青殺素（Azurocidin）過(guò)氧化氫酶（過(guò)氧化氫酶（catalase)ANCA的致病機(jī)制的致病機(jī)制ANCA靶抗原誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生，參與組織損傷：靶抗原誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生，參與組織損傷：MPO-ANCA活化活化MPO產(chǎn)生次氯酸導(dǎo)致血管內(nèi)皮溶解。產(chǎn)生次氯酸導(dǎo)致血管內(nèi)皮溶解。ANCA激活中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞：誘導(dǎo)炎性細(xì)胞局激活中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞：誘導(dǎo)炎性細(xì)胞局部浸潤(rùn)，釋放細(xì)胞因子、氧化酶、彈性蛋白酶，引起部浸潤(rùn)，釋放細(xì)胞因子、氧化酶、彈性蛋白酶，引起血管炎癥和組織損傷。血管炎癥和組織損傷。ANCA激活內(nèi)皮細(xì)胞：內(nèi)皮細(xì)胞具備細(xì)胞趨化作用。激活內(nèi)皮細(xì)胞：內(nèi)皮細(xì)胞具備細(xì)胞趨化作用。ANCA分型分型熒光檢

21、測(cè)分型：熒光檢測(cè)分型：細(xì)胞漿型細(xì)胞漿型 (c-ANCA) 細(xì)胞核周型細(xì)胞核周型 (p-ANCA)1.不典型（不典型（a-ANCA）C-ANCA靶抗原靶抗原蛋白水解酶蛋白水解酶3（Proteinase-3, PR3）增加痛透性殺菌蛋白增加痛透性殺菌蛋白（Baxtericidal/permeability-increasing protein, BPI） 彈性蛋白酶（彈性蛋白酶（Elastase） 組織蛋白酶組織蛋白酶G（Cathepsin G）天青殺素（天青殺素（Azurocidin）P-ANCA靶抗原靶抗原髓過(guò)氧化物酶（髓過(guò)氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO） 溶酶體（溶酶體（

22、Lysozyme）乳鐵蛋白（乳鐵蛋白（Lactoferria，LF）天青殺素（天青殺素（Azurocidin）a-ANCA靶抗原靶抗原乳鐵蛋白（乳鐵蛋白（Lactoferria，LF）組織蛋白酶組織蛋白酶G（Cathepsin G）溶酶體（溶酶體（ Lysozyme）殺菌殺菌/滲透滲透-增加蛋白）增加蛋白）Baxtericidal/permeability-increasing protein,BPI）ANCAANCA臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用ANCAANCA的檢測(cè)的方法的檢測(cè)的方法ANCAANCA在臨床中的意義在臨床中的意義ANCAANCA的檢測(cè)的方法的檢測(cè)的方法間接免疫熒光法間接免疫熒光法ELISA

23、ELISA檢測(cè)法檢測(cè)法ANCAANCA的檢測(cè)的方法的檢測(cè)的方法方法：將正常人白細(xì)胞乙醇固定與載玻片與待測(cè)血清方法：將正常人白細(xì)胞乙醇固定與載玻片與待測(cè)血清 和熒光標(biāo)記的抗人和熒光標(biāo)記的抗人IgGIgG反應(yīng)。反應(yīng)。分型：分型：胞質(zhì)型（胞質(zhì)型（C-ANCAC-ANCA）：熒光在胞質(zhì)內(nèi)呈顆粒狀均勻分布。）：熒光在胞質(zhì)內(nèi)呈顆粒狀均勻分布。核周型（核周型（p-ANCAp-ANCA）：熒光沿核周呈）：熒光沿核周呈“花瓣樣花瓣樣”分布。分布。1.1.不典型（不典型（a-ANCAa-ANCA）：熒光分布無(wú)明確規(guī)律。）：熒光分布無(wú)明確規(guī)律。間接免疫熒光法間接免疫熒光法ANCAANCA的檢測(cè)的方法的檢測(cè)的方法方法

24、：將純化的方法：將純化的ANCAANCA抗原包被于酶標(biāo)板，采抗原包被于酶標(biāo)板，采 用用ELISAELISA測(cè)定特異的測(cè)定特異的ANVAANVA類型。類型。分型：分型：MPO-ANVA：Myeloperoxidasep-ANCA 。1.PR3-ANCA：Proteinase-3c-ANCA。ELISA檢測(cè)檢測(cè)ANCAANCA的臨床判讀的臨床判讀間接免疫熒光法特異性較低，可見(jiàn)于其他結(jié)締組間接免疫熒光法特異性較低，可見(jiàn)于其他結(jié)締組織疾病?？椉膊?。單純單純p-ANCAp-ANCA易見(jiàn)于易見(jiàn)于SLESLE和潰瘍性結(jié)腸炎。和潰瘍性結(jié)腸炎。ANCAANCA陰性不能排除血管炎，尤其輕型和單純下呼陰性不能排除血

25、管炎，尤其輕型和單純下呼吸道肉芽腫病人、吸道肉芽腫病人、RLVRLV，組織病檢有利于確診。，組織病檢有利于確診。間接免疫熒光法結(jié)合間接免疫熒光法結(jié)合ELISAELISA檢測(cè)法的標(biāo)準(zhǔn)方法：檢測(cè)法的標(biāo)準(zhǔn)方法： C-ANCAC-ANCA與與PR3PR3陽(yáng)性、陽(yáng)性、p-ANCAp-ANCA與與MPOMPO陽(yáng)性診斷陽(yáng)性診斷AAVAAV的的特異性特異性99%99%。Hagen EC, Daha M, Hermans J. Kidney Int, 1998;53:74353.ANCA類型與疾病關(guān)系熒光類型抗原種類常見(jiàn)疾病C-ANCA單一PR3Wegener granulomatosis 8090%Micro

26、scopic polyangiitis 2040%Churg-Strauss syndrome 35%Renal limited vasculitis 2040%不典型C-ANCA多種抗原成分炎癥性腸病原發(fā)性硬化性膽管炎類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎P-ANCA單一MPOMicroscopic polyangiitis 50%Renal limited vasculitis 50%Churg-Strauss syndrome 35%多種抗原成分炎癥性腸病類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎自身免疫性肝炎藥物誘導(dǎo)的系統(tǒng)性血管炎不典型ANCA多種抗原成分藥物誘導(dǎo)的系統(tǒng)性血管炎炎癥性腸病類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎ANCA檢測(cè)的臨床判讀檢測(cè)的臨床判讀

27、PR3-ANCA和和MPO-ANCA只能只能WG、MPA、CSS和和RLV檢檢出。出。一項(xiàng)大型多中心合作的歐洲實(shí)驗(yàn)結(jié)果：強(qiáng)調(diào)大量原發(fā)性小血一項(xiàng)大型多中心合作的歐洲實(shí)驗(yàn)結(jié)果：強(qiáng)調(diào)大量原發(fā)性小血管炎的病人管炎的病人ANCA陰性。陰性。RA、SLE 、CTD、肌炎和感染，可出現(xiàn)酷似血管炎的癥狀，、肌炎和感染，可出現(xiàn)酷似血管炎的癥狀，偶可表現(xiàn)出偶可表現(xiàn)出ANCA陽(yáng)性，但大多是非陽(yáng)性，但大多是非MPO-ANCA, 和非和非PR3ANCA。炎癥性腸?。ㄑ装Y性腸?。↖BD)可出現(xiàn)可出現(xiàn) ANCA陽(yáng)性，潰瘍性結(jié)腸炎比克陽(yáng)性，潰瘍性結(jié)腸炎比克隆病常見(jiàn)。抗原靶點(diǎn)可能是組織蛋白酶隆病常見(jiàn)。抗原靶點(diǎn)可能是組織蛋白酶G

28、、乳鐵蛋白、彈性、乳鐵蛋白、彈性溶菌酶和溶菌酶和BPI，但大部分還不明確。，但大部分還不明確。其它消化系統(tǒng)疾病（其它消化系統(tǒng)疾?。℅I）如硬化性膽管炎和自身免疫性肝炎，）如硬化性膽管炎和自身免疫性肝炎，有報(bào)道有報(bào)道ANCA陽(yáng)性（多種非陽(yáng)性（多種非PR3-ANCA,非非MPO-ANCA）。）。藥物可導(dǎo)致藥物可導(dǎo)致ANCA假陽(yáng)性，特別是異煙肼、丙基硫氧嘧啶、假陽(yáng)性，特別是異煙肼、丙基硫氧嘧啶、D-penacillamine、二甲胺四環(huán)素可引起高滴度、二甲胺四環(huán)素可引起高滴度 MPO-ANCA陽(yáng)性，相關(guān)的血管炎癥狀可有可無(wú)。陽(yáng)性，相關(guān)的血管炎癥狀可有可無(wú)。ANCA只在臨床綜合分析的前提下有價(jià)值只在臨

29、床綜合分析的前提下有價(jià)值抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體 (Antiendothelial cell antibodies, AECA)抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體 (Antiendothelial cell antibodies, AECA) 可見(jiàn)于可見(jiàn)于WGWG、MPAMPA、大動(dòng)脈炎、川崎病，以及、大動(dòng)脈炎、川崎病，以及伴有血管炎的系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎伴有血管炎的系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎. .AECA的檢出率約在的檢出率約在59% 87%之間，其中以川崎之間，其中以川崎病的檢出率最高。而動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病卻病的檢出率最高。而動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病卻很少檢測(cè)出此抗體。很少檢

30、測(cè)出此抗體?？箖?nèi)皮細(xì)胞抗體（抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體（AECA）免疫損傷機(jī)制主要有免疫損傷機(jī)制主要有: 抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體（抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體（AECA）和）和ANCA損傷內(nèi)皮細(xì)胞。損傷內(nèi)皮細(xì)胞。AECA通過(guò)補(bǔ)體介導(dǎo)或細(xì)胞毒性反應(yīng)引起內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)補(bǔ)體介導(dǎo)或細(xì)胞毒性反應(yīng)引起內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和溶解。的損傷和溶解。 AECA的水平還與疾病的活動(dòng)性有關(guān)。的水平還與疾病的活動(dòng)性有關(guān)。血管炎的病理診斷血管炎的病理診斷 病病 理理血管炎可以累及體內(nèi)任何血管，根據(jù)侵潤(rùn)血管炎可以累及體內(nèi)任何血管，根據(jù)侵潤(rùn)細(xì)胞的種類與病理特點(diǎn)可分為：細(xì)胞的種類與病理特點(diǎn)可分為：壞死性血管炎；壞死性血管炎；淋巴細(xì)胞肉芽腫性動(dòng)脈炎；淋巴細(xì)胞肉芽腫性動(dòng)脈

31、炎；巨細(xì)胞血管炎；巨細(xì)胞血管炎；白細(xì)胞破碎性血管炎。白細(xì)胞破碎性血管炎。這些病變構(gòu)成血管狹窄或管壁瘤樣變，使這些病變構(gòu)成血管狹窄或管壁瘤樣變，使局部組織缺血。局部組織缺血。WG病理學(xué)特點(diǎn)病理學(xué)特點(diǎn) WG典型的炎性病變包括壞死、肉芽腫和血典型的炎性病變包括壞死、肉芽腫和血管炎。管炎。WG鼻和副鼻竇病理鼻和副鼻竇病理頭頸部可獲得的病理組織頭頸部可獲得的病理組織(多來(lái)自鼻和副鼻竇多來(lái)自鼻和副鼻竇)較少，較少，以此來(lái)表現(xiàn)以此來(lái)表現(xiàn)WG的所有病理學(xué)特點(diǎn)有困難。的所有病理學(xué)特點(diǎn)有困難。血管炎、壞死以及肉芽腫炎癥三者之間有所重疊只血管炎、壞死以及肉芽腫炎癥三者之間有所重疊只可見(jiàn)于三分之一到一半的病理標(biāo)本。可

32、見(jiàn)于三分之一到一半的病理標(biāo)本。血管炎和壞死同時(shí)出現(xiàn)只見(jiàn)于五分之一的活檢標(biāo)本。血管炎和壞死同時(shí)出現(xiàn)只見(jiàn)于五分之一的活檢標(biāo)本。血管炎和肉芽腫炎癥同時(shí)出現(xiàn)的頻率也大約是五分血管炎和肉芽腫炎癥同時(shí)出現(xiàn)的頻率也大約是五分之一。之一。WG肺部病理肺部病理支氣管活檢很少能夠診斷支氣管活檢很少能夠診斷(不足不足7%)，而在開放性肺，而在開放性肺活檢的病例，約活檢的病例，約90%可見(jiàn)血管炎，肉芽腫、壞死三可見(jiàn)血管炎，肉芽腫、壞死三者的結(jié)合。盡管如此，支氣管鏡與支氣管活檢對(duì)于者的結(jié)合。盡管如此，支氣管鏡與支氣管活檢對(duì)于診斷以及排除細(xì)菌、分枝桿菌或真菌感染仍有價(jià)值，診斷以及排除細(xì)菌、分枝桿菌或真菌感染仍有價(jià)值，這些

33、感染可出現(xiàn)類似這些感染可出現(xiàn)類似WG的癥狀或使的癥狀或使WG惡化。惡化。WG肺部病理肺部病理外科活檢及尸檢中有報(bào)道外科活檢及尸檢中有報(bào)道35%至至40%的的WG病例可病例可出現(xiàn)毛細(xì)血管炎的病理表現(xiàn)。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)毛細(xì)血管炎的病理表現(xiàn)。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)11名出名出現(xiàn)彌漫性肺出血的現(xiàn)彌漫性肺出血的WG患者，全部有毛細(xì)血管炎?；颊撸坑忻?xì)血管炎。毛細(xì)血管炎并沒(méi)有診斷特異性毛細(xì)血管炎并沒(méi)有診斷特異性在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、免疫復(fù)合物相關(guān)性血管炎、皮在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、免疫復(fù)合物相關(guān)性血管炎、皮肌炎、肌炎、RA、過(guò)敏性紫癜甚至支氣管肺炎都有過(guò)對(duì)毛、過(guò)敏性紫癜甚至支氣管肺炎都有過(guò)對(duì)毛細(xì)管炎的描述。細(xì)管炎的描述。

34、 WG腎病理腎病理WG腎病以局灶性、節(jié)段性腎小球腎炎為特征。腎病以局灶性、節(jié)段性腎小球腎炎為特征?？梢钥吹讲煌潭鹊睦w維素樣壞死及增生性改變?？梢钥吹讲煌潭鹊睦w維素樣壞死及增生性改變。新月體和硬化性改變經(jīng)常見(jiàn)于不可逆的腎臟病變。新月體和硬化性改變經(jīng)常見(jiàn)于不可逆的腎臟病變。真正的中等大小腎血管炎只是偶爾可見(jiàn)真正的中等大小腎血管炎只是偶爾可見(jiàn) (3%至至5%)，肉芽腫同樣少見(jiàn)肉芽腫同樣少見(jiàn)(3%)。免疫病理一般為無(wú)或寡免疫球蛋白和補(bǔ)體沉積，部免疫病理一般為無(wú)或寡免疫球蛋白和補(bǔ)體沉積，部分可出現(xiàn)分可出現(xiàn)C3c沉積；也可發(fā)生于其他有免疫球蛋白沉積；也可發(fā)生于其他有免疫球蛋白和補(bǔ)體沉積病。和補(bǔ)體沉積病

35、。 血管炎的特殊表現(xiàn)血管炎的特殊表現(xiàn) 動(dòng)脈瘤動(dòng)脈瘤Takayasu ArteritisGiant cell arteritis/ Temporal arteritisClassic polyarteritis nodosaBechet disease血管炎的特殊表現(xiàn)血管炎的特殊表現(xiàn) 咯血咯血Takayasu ArteritisGiant cell arteritis/ Temporal arteritisWegener granulomatosisChurg-Strauss syndromeMicroscopic polyangiitisBechet disease血管炎的特殊表現(xiàn)血管炎的特殊

36、表現(xiàn)心梗心梗Takayasu ArteritisGiant cell arteritis/ Temporal arteritisWegener granulomatosisChurg-Strauss syndromeMicroscopic polyangiitisBechet disease血管炎的特殊表現(xiàn)血管炎的特殊表現(xiàn) 肺毛細(xì)血管炎和肺間質(zhì)纖維化肺毛細(xì)血管炎和肺間質(zhì)纖維化:Wegener granulomatosisChurg-Strauss syndromeMicroscopic polyangiitisANCA相關(guān)性血管炎診斷ACR韋格納肉芽腫分類標(biāo)準(zhǔn)（韋格納肉芽腫分類標(biāo)準(zhǔn)（1990）

37、1. 鼻或口腔炎癥痛性或無(wú)痛性口腔潰瘍，膿性或血性鼻腔分泌物2. 胸片異常胸片結(jié)節(jié)、固定浸潤(rùn)病灶或空洞3. 尿沉渣異常鏡下血尿或紅細(xì)胞管型4.病理為肉芽腫炎 動(dòng)脈壁或動(dòng)脈周圍或血管外周中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)C(jī)SS分類標(biāo)準(zhǔn)（分類標(biāo)準(zhǔn)（ACR，1990）1. 哮喘哮喘史2. 嗜酸性粒細(xì)胞增多嗜酸性粒細(xì)胞10%3. 單發(fā)或多發(fā)神經(jīng)病變由于血管炎導(dǎo)致的單神經(jīng)病變、多發(fā)單神經(jīng)或多神經(jīng)病變（手套/襪套樣分布）4. 非固定性非浸潤(rùn)胸片上遷移性或一過(guò)性肺浸潤(rùn)病變5. 附鼻竇炎急性或慢性附鼻竇疼痛或壓痛史，或影像學(xué)證據(jù)6. 血管周圍嗜酸性粒 細(xì)胞浸潤(rùn)病理示動(dòng)脈、微動(dòng)脈、靜脈外周嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)MPA無(wú)統(tǒng)一診斷分類標(biāo)準(zhǔn)中

38、老年，以男性多見(jiàn)；腎臟損害表現(xiàn)：血尿、蛋白尿、急進(jìn)性腎衰；伴有肺或肺腎綜合征的臨床表現(xiàn)；伴有關(guān)節(jié)、眼、耳、心臟、胃腸道等多器官受累表現(xiàn)；p-ANCA陽(yáng)性；肺、腎活檢病理表現(xiàn)。以下情況有助于MPA診斷：ANCA血管炎診斷要點(diǎn)血管炎診斷要點(diǎn)多系統(tǒng)病變是牢記多系統(tǒng)病變是牢記“一元論一元論”觀點(diǎn)觀點(diǎn)如出現(xiàn)無(wú)法解釋下列情況應(yīng)考慮血管炎的可能：如出現(xiàn)無(wú)法解釋下列情況應(yīng)考慮血管炎的可能：多系統(tǒng)損害；進(jìn)行性腎小球腎炎或腎功能損害；肺部多變陰影或固定陰影/空洞；多發(fā)性單神經(jīng)炎或多神經(jīng)炎；不明原因發(fā)熱；缺血性或淤血性癥狀和體征；紫癜性皮疹或網(wǎng)狀青斑；血沉增快，CRP升高；不明原因貧血；ANCA陽(yáng)性；抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體

39、陽(yáng)性。血管炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)只是分類標(biāo)準(zhǔn)血管炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)只是分類標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)性血管炎的診斷需根據(jù)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、系統(tǒng)性血管炎的診斷需根據(jù)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、病理活檢資料及影像學(xué)資料包括病理活檢資料及影像學(xué)資料包括X胸像、血管造影、胸像、血管造影、CT/MRI等綜合判斷，以確定血管炎的類型及病變范等綜合判斷，以確定血管炎的類型及病變范圍。圍。血管炎臨床表現(xiàn)共同點(diǎn)血管炎臨床表現(xiàn)共同點(diǎn)S表示皮膚（表示皮膚（skinskin） K 表示腎臟表示腎臟(kidneys)L 表示肺表示肺(lungs)E 表示耳鼻喉表示耳鼻喉(ears, nose, and throat),N表示神經(jīng)（表示神經(jīng)（nervene

40、rve）如有以上如有以上3 3個(gè)系統(tǒng)受累應(yīng)考慮血管炎診斷個(gè)系統(tǒng)受累應(yīng)考慮血管炎診斷SKLEN426 patients,：Wegeners granulomatosis，87 (20.4%) Microscopic polyangiitis，337 (79.1%) Churg-Strauss syndrome，2 (0.5%) All patients had multisystem involvement. kidney involvement，371 (87.1%) lung involvement，260 (61.0%) Renal involvement ： MPO-p-ANCAPR3-

41、c-ANCAThe one（ 13.1% ）and five year （22.4%）death ratesThe end stage renal disease at one（15.9%）and five years（27.1%） Conclusions: AAV is not a rare autoimmune disease in Chinese people. Kidney and lung were the most vulnerable organs. M Chen Postgraduate Medical Journal 2005;81:723-727Renal Division

42、 and Institute of Nephrology, Peking University First Hospital, Beijing，Characteristics of Chinese patients with ANCA-associated systemic vasculitides234 patients ：99（ 65 years),135 younger patientsThe older patients ：MPO-p-ANCA，94.9% The younger patients：MPO-p-ANCA，80.0%The older patients：MPA ,79.8

43、% ；WG,18.2% ； RLA,0% The younger patients: MPA,50.4%；WG,37.8%；RLA, 11.1%Pulmonary involvement： The older The youngerConclusion：compared with younger patients, older patients with AAV had more severe and more prevalent pulmonary lesions, which might contribute to subsequent pulmonary infections after

44、 the initiation of immunosuppressive therapy. Age and pulmonary infection were independent predictors of death.ANCA-associated vasculitis in older patientsM Chen；Department of Medicine, Peking University First Hospital, Beijing, China.500 Chinese patients with AAV. 89 WG: MPO-ANCA positive（60.7%) PR3-ANCA positive (38.2%) . Patients with MPO-ANCA had multisystem involvement. The prevalences of arthagia, skin rash, ophthalmic and ear inv