地中海貧血全副本

1、 地地 中中 海海 貧貧 血血 ThalassemiaThalassemia 一、定義一、定義 地中海貧血（海洋性貧血、珠蛋白生成障礙性貧血）：由于遺傳性珠蛋白基因缺陷（突變、缺失等）引起一種或多種珠蛋白肽鏈生物合成減少或完全不能合成，因而珠蛋白肽鏈間的正常平衡不能維持，同時(shí)正常成人型Hb（HbA： 2 2）合成降低的一種遺傳性血紅蛋白病。二、歷史回顧二、歷史回顧 1925年，意大利醫(yī)生Cooley首次報(bào)道5例具有嚴(yán)重貧血、脾臟腫大、異常的骨骼病變以及外周血出現(xiàn)大量幼稚紅細(xì)胞的小兒病例, 由于所有病人均來(lái)自地中海之濱的意大利和希臘，Cooley將其稱之為“地中海貧血”（mediterranea

2、n anemia）。 1932年，Whipple和Brasford借用希臘語(yǔ)thalassa（, 意為“海洋”）將地中海貧血定義為海洋性貧血 （Thalassemia）。 1940年，美國(guó)血液學(xué)家Wintrobe報(bào)道Cooley貧血患者的家族中存在輕型地中海貧血的患者，指出地中海貧血系常染色體不完全性顯性遺傳，有純合子與雜合子之分。 在我國(guó)，長(zhǎng)期以來(lái)多數(shù)學(xué)者一直將海洋性貧血的原文Thalassemia譯為“地中海貧血”.三、地中海貧血的分布三、地中海貧血的分布 地中海沿岸國(guó)家：如意大利、希臘、塞浦路斯。 非洲：主要在北非國(guó)家，阿爾及利亞及利比亞北部、埃及、蘇丹和索馬里北部 亞洲：中東國(guó)家（沙特

3、阿拉伯、伊朗、伊拉克）、中國(guó)、東南亞各國(guó)（印度、巴基斯坦、泰國(guó)、印度尼西亞、馬來(lái)西亞等）。 中國(guó)：長(zhǎng)江以南省份，尤其以廣東、廣西、海南、四川、云南、臺(tái)灣等省份為多發(fā)。 不同種族的人群中地中海貧血基因頻率及發(fā)病率：在意大利卡拉布里奇地區(qū)、西西里島人群中， -地中海貧血雜合子約為10%。意大利撒丁島 地貧基因攜帶率約為1/81/8，夫婦雙方均為攜帶者機(jī)率1/641/64，重型 地貧發(fā)生率為1/2581/258。希臘7.0%, 7.0%, 塞浦路斯15.0%15.0%。 東南亞：印度3.7%3.7%，巴基斯坦4.0%4.0%，泰國(guó)4.8%4.8%。 中國(guó)：云南4.8%4.8%、四川2.37%, 2.

4、37%, 貴州2.21%, 2.21%, 福建1.83%1.83%，廣西1.52%1.52%、廣東：1.08%1.08%。四、四、HbHb的結(jié)構(gòu)和功能的結(jié)構(gòu)和功能結(jié)構(gòu)： Hb =血紅素 + 珠蛋白 血紅素=原卟啉 + Fe+ 珠蛋白=1對(duì) 類 肽鏈 + 1對(duì)非 類 肽鏈 每一條珠蛋白肽鏈結(jié)合一個(gè)血紅素分子，構(gòu) 成一個(gè)血紅蛋白單體，血紅蛋白是由兩種（ 類 和非 類）共4個(gè)血紅蛋白單體構(gòu)成的四聚體。只有由兩條 類肽鏈和兩條非 鏈組成的四聚體才是最穩(wěn)定的。 功能：攜帶O2和CO2血紅蛋白結(jié)構(gòu)示意圖 珠蛋白肽鏈基因 人類及各種動(dòng)物的Hb其血紅素部分都是相同的，不同的只是珠蛋白。珠蛋白肽鏈可分為兩大類：

5、 類肽鏈: 基因定位于16號(hào)染色體 、 非 類肽鏈：基因定位于11號(hào)染色體 ， ， ， 血紅蛋白種類： 成人HbHb：HbA： 2 2 HbA2： 2 2 胎兒Hb：HbF： 2 2 胚胎Hb: Gower1 ： 2 2 Gower2： 2 2 Potland： 2 2 - 6m -3m Birth 3m 6m201008060400 Relative rates of synthesis of different globin chains during embryonic, fetal and neonatal life.Percent of globin chains present 正

6、常人血紅蛋白組成的演變 血紅蛋白 肽鏈組成 合成部位 出現(xiàn)時(shí)間胚胎 Hb Gower1 2 2 卵黃囊 胚胎56周 Hb Gower2 2 2 卵黃囊 胚胎413周 Hb Potland 2 2 卵黃囊 胚胎56周胎兒 Hb F 2 2 肝 胎兒全程生后25周成人 Hb A 2 2 骨髓 胚胎 9 周以后終生 Hb A2 2 2 骨髓 出生后 22五、地中海貧血的分型五、地中海貧血的分型 、 和 肽鏈見(jiàn)于成人正常的Hb HbA（ 2 2）；HbA2（ 2 2） 根據(jù)肽鏈合成障礙的不同，將地中海貧血分為 -地貧； -地貧； -地貧； -地貧. 基因缺陷 -地貧主要由 基因的缺失（deletion

7、）引起 地貧則主要由 基因的點(diǎn)突變所致。 六、地中海貧血的病理生理六、地中海貧血的病理生理一種或多種珠蛋白基因缺陷一種或多種珠蛋白基因缺陷一種或多種珠蛋白肽鏈合成減少或缺如一種或多種珠蛋白肽鏈合成減少或缺如其他類型珠蛋白肽鏈相對(duì)過(guò)多其他類型珠蛋白肽鏈相對(duì)過(guò)多珠珠蛋白肽鏈合成間的平衡異常蛋白肽鏈合成間的平衡異常正常正常Hb的生物的生物合成降低合成降低- -貧血貧血過(guò)剩的珠蛋白肽鏈沉積于過(guò)剩的珠蛋白肽鏈沉積于RBC，RBC被破壞被破壞 無(wú)效造血和溶血無(wú)效造血和溶血骨髓造血代償性增強(qiáng)，腸道鐵吸收增加，骨髓造血代償性增強(qiáng)，腸道鐵吸收增加，輸血輸血- -繼發(fā)性鐵負(fù)荷增多癥繼發(fā)性鐵負(fù)荷增多癥 - -地地

8、中中 海海 貧貧 血血 定義：定義： - -珠蛋白基因缺失導(dǎo)致 鏈合成障礙( (減少或缺如) )所致的遺傳性溶血性貧血。 分型：分型：根據(jù) 珠蛋白基因缺失程度的不同，分成4 4種類型： Hb Barts 胎兒水腫綜合征胎兒水腫綜合征 HbH病病 標(biāo)準(zhǔn)型標(biāo)準(zhǔn)型 地中海貧血地中海貧血 靜止型靜止型 地中海貧血地中海貧血分子生物學(xué)特征分子生物學(xué)特征 珠蛋白基因位于16號(hào)染色體上。 每條16號(hào)染色體上有2個(gè) 珠蛋白基因，一對(duì)16號(hào)染色體上有4個(gè)珠蛋白基因。 0地貧：一條染色體上2個(gè) 基因都缺失。 +地貧：一條染色體上只1個(gè) 基因缺失，另1個(gè)正常。 -地中海貧血基因型 鏈基因示意 基 因 型 基 因型

9、描 述 疾 病 狀 態(tài) / 0/ 0 地中海貧血純合子 Hb Barts胎兒水腫 / 0 地貧/ + 地貧雜合子 HbH病 / 0 地中海貧血雜合子 標(biāo)準(zhǔn)型地中海貧血 / + 地中海貧血純合子 標(biāo)準(zhǔn)型地中海貧血 / + 地中海貧血雜合子 靜止型地中海貧血 / 正 常 無(wú) - -地貧病理生理地貧病理生理 珠蛋白基因缺陷珠蛋白基因缺陷 珠蛋白肽鏈合成減少或缺如珠蛋白肽鏈合成減少或缺如胎兒期：胎兒期： 肽鏈相對(duì)過(guò)多肽鏈相對(duì)過(guò)多Hb Barts ( 4) 與非與非 肽鏈合成之間的平衡異常，肽鏈合成之間的平衡異常，過(guò)剩的非過(guò)剩的非 肽鏈形成異常肽鏈形成異常Hb正常正常Hb生物合成降低生物合成降低HbH沉

10、積于沉積于RBC形成包涵體形成包涵體 溶血溶血生后：生后： 鏈相對(duì)過(guò)多鏈相對(duì)過(guò)多 HbH（ 4）宮內(nèi)缺氧、宮內(nèi)缺氧、水腫、死胎水腫、死胎造血代償性增強(qiáng)，造血代償性增強(qiáng)，肝脾腫大、骨骼病變肝脾腫大、骨骼病變 貧血貧血腸道鐵吸收增加，輸血腸道鐵吸收增加，輸血- -繼發(fā)性鐵負(fù)荷增多癥繼發(fā)性鐵負(fù)荷增多癥 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) Hb Barts胎兒水腫 （重型 地貧） 發(fā)病機(jī)理缺失4個(gè) 肽鏈基因， 鏈完全不能合成。胎兒期合成的 鏈因缺乏 鏈，不能形成HbF ( 2 2 )，大量的 鏈聚合成Hb Barts ( 4)。Hb Barts與氧親和力高，造成胎兒組織嚴(yán)重缺氧。Hb Barts結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，以致紅細(xì)胞壽

11、命縮短，發(fā)生溶血性貧血，胎兒發(fā)育不良。臨床表現(xiàn)早產(chǎn)、死產(chǎn)或生后不久死亡。嚴(yán)重貧血（蒼白）、可有黃疸，肝、脾腫大。心臟擴(kuò)大，水腫、胸腔、心包、腹腔積液。低體重、發(fā)育不良。實(shí)驗(yàn)室檢查小細(xì)胞低色素貧血，有核紅細(xì)胞和網(wǎng)織紅細(xì)胞明顯升高紅細(xì)胞滲透脆性明顯降低Hb電泳：大量Hb brats、少量 HbH, 無(wú) HbA、 HbF - 6m -3m Birth 3m 6m201008060400 Relative rates of synthesis of different globin chains during embryonic, fetal and neonatal life.Percent of

12、globin chains presentHbH病?。ㄖ虚g型）（中間型） 發(fā)病機(jī)理3個(gè) 肽鏈基因缺失或缺陷，僅有少量 鏈合成。胎兒期少量 鏈與 鏈形成HbF ( 2 2 ) ，故能存活至出生。出生后隨年齡增長(zhǎng)， 鏈合成迅速增加，由于 鏈合成不足，僅有少量的HbA( 2 2), 過(guò)剩的 鏈聚合成HbH( 4).HbH與氧親和力高，失去運(yùn)氧功能，導(dǎo)致組織缺氧。HbH結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，易變性形成包涵體，紅細(xì)胞變僵硬，變形能力差，不能通過(guò)脾竇，致紅細(xì)胞壽命縮短，發(fā)生溶血性貧血。臨床表現(xiàn) 出生時(shí)一般無(wú)明顯癥狀，肝脾不腫大，但紅細(xì)胞形態(tài)異常. 多在嬰兒期以后出現(xiàn)溶血性貧血，一般為輕中度貧血，肝、脾腫大，以脾大為

13、主。 可出現(xiàn)黃疸，膽結(jié)石。 繼發(fā)感染或服用氧化性藥物可使溶血性貧血加重。 年齡較大患者可以出現(xiàn)類似 -地貧的特殊面容。 實(shí)驗(yàn)室檢查 血象：小細(xì)胞低色素貧血，網(wǎng)織紅細(xì)胞升高 骨髓象：增生性貧血骨髓象 紅細(xì)胞滲透脆性降低 Heinz小體（變性珠蛋白小體）（+） 異丙醇試驗(yàn)（+）。 Hb電泳： 初生： Hb Barts約25%， HbH很少 隨年齡增長(zhǎng)： Hb Barts ， HbH 。 年長(zhǎng)兒： Hb Barts 微量， HbH 0.0240.44 - 6m -3m Birth 3m 6m201008060400 Relative rates of synthesis of different g

14、lobin chains during embryonic, fetal and neonatal life.Percent of globin chains present 標(biāo)準(zhǔn)型標(biāo)準(zhǔn)型 地中海貧血地中海貧血（Standard thalassemia) 發(fā)病機(jī)理 2個(gè) 肽鏈基因缺失（ 0 地中海貧血雜合子 ， + 地中海貧血純合子）， 鏈合成仍有相當(dāng)數(shù)量。 臨床表現(xiàn) 臨床無(wú)癥狀或癥狀輕微，無(wú)或僅有輕度貧血和血常規(guī)改變，易誤診為低色素性營(yíng)養(yǎng)性貧血。實(shí)驗(yàn)室檢查 紅細(xì)胞小細(xì)胞低色素、滲透脆性降低 變性珠蛋白小體陽(yáng)性 臍血Barts含量 （0.0340.14)，生后6月時(shí)完全消失。 HbA2和HbF

15、正?；蛏缘挽o止型靜止型 地中海貧血地中海貧血（Silent thalassemia ） 發(fā)病機(jī)理 只缺乏1個(gè) 肽鏈基因, 鏈合成輕微受影響。臨床表現(xiàn) 沒(méi)有任何臨床癥狀及血常規(guī)改變，僅在進(jìn)行家系調(diào)查或臍帶血的血紅蛋白普查中才發(fā)現(xiàn)（臍血中有少量13%HbBarts)。 地地 中中 海海 貧貧 血血分子生物學(xué)特征分子生物學(xué)特征 0 地貧： 基因突變導(dǎo)致 鏈完全不能合成。 + 地貧： 基因突變導(dǎo)致 鏈部分不能合成。 點(diǎn)突變編碼區(qū)的移碼突變、起始密碼突變： 形成無(wú)功能mRNA，不能合成正常 鏈，產(chǎn)生 0地貧。非編碼區(qū)突變：影響mRNA的剪切加工過(guò)程，形成異常mRNA ,不能合成正常 鏈或合成減少，導(dǎo)致

16、0或 + 地貧。影響轉(zhuǎn)錄的突變：使轉(zhuǎn)錄速率降低，mRNA生成減少，產(chǎn)生 +地貧。 珠蛋白基因缺失 珠蛋白基因缺失，產(chǎn)生 0地貧。由于 、 、 基因連鎖在一起，根據(jù)基因缺失長(zhǎng)短的不同，產(chǎn)生 、 地貧。 基因的突變已發(fā)現(xiàn)有100多種，國(guó)內(nèi)已報(bào)道28種，常見(jiàn)有6種： 41-42（-TCTT）：占45%，缺失4個(gè)鹼基，造成框架突變，使終止密碼提前出現(xiàn)，幾乎無(wú) -鏈合成（ 0地貧） IVS-II 654（C T）：約占24%，內(nèi)含子II中654位點(diǎn)C T鹼基替換，導(dǎo)致潛在拼接位點(diǎn)活化，mRNA加工異常，不能翻譯成正常的 鏈（ 0地貧）。 17（A T）：約占14%，導(dǎo)致終止密碼TAG形成， 鏈不能合成（

17、 0地貧）。 TATA盒-28（A T）：約9%，突變位于起始位點(diǎn)上游的啟動(dòng)子TATA盒，使轉(zhuǎn)錄效率降低，mRNA生成量減少（+地貧）。 71-72（+A）：約2%，在71和72位插入1個(gè)鹼基A，造成閱讀框架改變， mRNA不能翻譯為正常 鏈（ 0地貧）。 26（G A）：占2%， 鏈26密碼子由G變A（HbE），影響了mRNA加工， E mRNA合成減少， 鏈減少（+地貧）。 地中海貧血基因型地中海貧血基因型基因型 基因型描述 疾病 0/ 0 0地貧純合子 重型 地貧 0/ + 0地貧和 +地貧雙重雜合子 重型 地貧 +/ + +地貧純合子 中間型 地貧 0/ 0地貧雜合子 輕型 地貧 +/

18、 +地貧雜合子 輕型 地貧 / 正 常 正常人 - -地貧病理生理地貧病理生理 -珠蛋白基因缺陷珠蛋白基因缺陷 珠蛋白肽鏈合成減少或缺如珠蛋白肽鏈合成減少或缺如HbF比例顯著增高比例顯著增高, HbA2增高增高珠珠蛋白肽鏈合成間的平衡異常蛋白肽鏈合成間的平衡異常正常正常Hb A生生物合成降低物合成降低溶血溶血(原位、外周）原位、外周）多余的多余的 鏈形成鏈形成包涵體沉積于包涵體沉積于RBC缺氧缺氧骨髓造血和髓外造血代償性增強(qiáng)骨髓造血和髓外造血代償性增強(qiáng)-骨骼病變、肝脾腫大骨骼病變、肝脾腫大 貧血貧血腸道鐵吸收增加，反復(fù)輸血腸道鐵吸收增加，反復(fù)輸血- -繼發(fā)性鐵負(fù)荷增多癥繼發(fā)性鐵負(fù)荷增多癥 地貧

19、發(fā)病機(jī)理地貧發(fā)病機(jī)理 珠蛋白基因缺陷， 鏈合成減少或不能合成， 、 鏈合成代償性增加， HbF( 2 2) 、HbA2 （ 2 2) 升高。 過(guò)剩的 鏈在紅細(xì)胞內(nèi)沉淀形成包涵體，使幼紅細(xì)胞膜受損而在骨髓內(nèi)破壞，產(chǎn)生無(wú)效紅細(xì)胞生成（原位溶血）。 含有包涵體的紅細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)，在脾臟破壞, 產(chǎn)生溶血性貧血。 溶血和貧血引起骨髓造血和髓外造血亢進(jìn)，骨骼改變和肝、脾腫大。 溶血和反復(fù)輸血導(dǎo)致含鐵血黃素沉著癥。重型重型 地中海貧血（地中海貧血（ Thalassemia Thalassemia major) major) 或或 Cooly anemiaCooly anemia 臨床表現(xiàn) 0地貧純合子或

20、0 / +地貧雜合子出生時(shí)正常，半歲左右（312月）發(fā)病慢性進(jìn)行性貧血：蒼白、輕度黃染、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩。肝脾進(jìn)行性腫大。特殊外貌鐵血黃素沉著于心、肝、胰腺、垂體引起相應(yīng)癥狀，心衰為主要致死原因。實(shí)驗(yàn)室檢查血象： Hb0.4），HbA2正常。X-ray：內(nèi)、外板變薄，髓腔增寬，骨小梁增粗（豎發(fā)征） 預(yù)后 需要終生輸血，如不治療，多于5歲前死亡。 中間型中間型 地中海貧血（地中海貧血（ Thalassemia intermedia)Thalassemia intermedia)臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) +地貧純合子 介于輕型和重型之間，中度貧血，肝、脾輕中度 腫大，可有黃疸，骨骼改變輕。實(shí)驗(yàn)室檢查 血象：小

21、細(xì)胞低色素貧血 骨髓象：增生性貧血骨髓象 紅細(xì)胞脆性降低 HbF升高（ 0.40.8)，HbA2正?；蛏哳A(yù)后 可能需要輸血，病人可活至成年甚至老年。輕型輕型 地中海貧血（地中海貧血（ thalassemia thalassemia minor)minor) 臨床表現(xiàn) 0地貧雜合子（ 0/ ）、 +地貧雜合子（ +/ ） 無(wú)癥狀或僅有輕度貧血，可有輕度脾大。 多在家系調(diào)查時(shí)發(fā)現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)室檢查 紅細(xì)胞形態(tài)正?；蜉p度改變， 紅細(xì)胞脆性正?；蚪档?HbA2升高（0.0350.06)，HbF正常。預(yù)后 壽命與正常人相似。 地中海貧血的診斷地中海貧血的診斷 家族遺傳史 典型的臨床表現(xiàn)（重型 地貧為例） 自

22、幼起?。?6月） 慢性進(jìn)行性貧血，面色蒼白，黃疸 肝脾腫大，腹部膨隆 地中海貧血面容：顴骨隆起，眼距增寬，鼻梁低平 體格發(fā)育落后，智力發(fā)育遲滯 實(shí)驗(yàn)室檢查 外周血象：小細(xì)胞低色素性貧血 骨髓象：紅系增生極度明顯，粒紅比例倒置 RBC滲透脆性降低 抗堿血紅蛋白HbF的測(cè)定 血紅蛋白電泳：檢測(cè)異常Hb條帶（HbH） 變性珠蛋白小體生成試驗(yàn)地中海貧血的治療地中海貧血的治療治療原則 輕型病例，無(wú)須治療。 中型及重型病例（ 地貧）：維持一定Hb濃度，保證患兒正常生長(zhǎng)發(fā)育，防治鐵負(fù)荷過(guò)重。 輸血療法(Blood Transfusion) 適應(yīng)癥：中、重型地貧 ，為替代療法，但不能根治。 低量輸血：僅在貧血

23、嚴(yán)重時(shí)才輸血，維持Hb6070g/L. 高量輸血：維持Hb100g/L，保證患兒生長(zhǎng)發(fā)育，減少骨骼損害。 采用 成分輸血： 輸注濃縮紅細(xì)胞（RBC Concentrate)，3ml/kg，提高Hb 10g/L。先反復(fù)輸注使Hb達(dá)120150g/L，然后1015ml/kg.次，34 周一次，維持Hb90100g/L。 危險(xiǎn)性：繼發(fā)性鐵負(fù)荷增多癥：1ml全血含 0.5mg鐵。 輸血相關(guān)性疾?。罕透窝住?ài)滋病 正規(guī)治療者壽命可接近正常健康人 11歲重歲重度地貧度地貧患兒，患兒，接受正接受正規(guī)高量規(guī)高量輸血，輸血，生長(zhǎng)發(fā)生長(zhǎng)發(fā)育接近育接近正常同正常同齡兒童齡兒童4歲重度地貧患兒，特殊歲重度地貧患兒，

24、特殊地貧面容，生長(zhǎng)發(fā)育障礙，地貧面容，生長(zhǎng)發(fā)育障礙，身高僅身高僅80公分公分 去鐵治療 適應(yīng)癥：年齡23歲,已接受1020次以上的輸血并有鐵負(fù)荷過(guò)重的指征：SF5001000ug/L, TS完全飽和或SI 35.8mmo/L。 去鐵胺（deferoxamine, DF) 商品名：得斯芬 與三價(jià)鐵離子結(jié)合形成大分子鐵胺復(fù)合物從尿及糞便中排泄。不能阻止腸道吸收鐵。 指征：SF1000ug/L 用法：2550mg/kg.d，皮下注射12h，57d/w。長(zhǎng)期。 2040mg/kg，靜點(diǎn)或加入血液中輸注。 加用維生素C（200mg/d)促進(jìn)鐵的排泄。 脾切除術(shù) 年齡： 56歲 適應(yīng)癥：脾亢；巨脾有壓迫癥

25、狀；需輸血量明顯增加者 地貧（HbH病）切脾效果良好，重型 地貧效果差。異基因造血干細(xì)胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation) 同種異基因骨髓移植(Allogenic Bone Marrow Transplantation, BMT) 臍血干細(xì)胞移植(Cord Blood Stem Cell Transplantation, CBSCT) 外周血干細(xì)胞移植(Peripheral Blood Stem Cell Transplantation, PBSCT 1998年國(guó)內(nèi)首例臍血干細(xì)胞移植治療重型 地中海貧血獲得成功。 基因活化治療 應(yīng)用化學(xué)藥物可以增加 基因的表達(dá)或減少 基因的表達(dá)，改善 地貧的癥狀。