關(guān)于固體脂質(zhì)納米粒的調(diào)研報(bào)告

1、關(guān)于納米藥物系統(tǒng)的行業(yè)調(diào)研報(bào)告前言隨著現(xiàn)代給藥系統(tǒng)理論的研究不斷深入，高分子科學(xué)的不斷發(fā)展，藥物系統(tǒng)的研究品種和劑型也在不斷變化和增多。新興的科技也在不斷應(yīng)用于藥物制劑領(lǐng)域，納米技術(shù)就是其中較為成熟的一種技術(shù)，已經(jīng)被普遍應(yīng)用于各個(gè)領(lǐng)域和醫(yī)藥衛(wèi)生行業(yè)。尤其在藥物制劑方面作用更突出。研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)物質(zhì)一旦達(dá)到納米的尺度時(shí)，其物質(zhì)的性能就很可能發(fā)生突變，出現(xiàn)一些不同于其宏觀形式與分子形式的特殊性能這些特點(diǎn)都可以作為新型藥物開發(fā)的基礎(chǔ)，標(biāo)志著藥物研發(fā)進(jìn)人一個(gè)全新的時(shí)代。因?yàn)楝F(xiàn)代藥學(xué)制劑的研究就是利用新型高科技的手段，制造新型藥物，摒棄傳統(tǒng)藥物的束縛，使藥物具有更多的優(yōu)點(diǎn)，納米藥物就具有這些優(yōu)點(diǎn)。為人們

2、更好的戰(zhàn)勝疾病提供了可能和幫助。一、發(fā)展歷史與背景1.1什么是納米技術(shù)納米，作為一種長(zhǎng)度單位，符號(hào)為nm。1納米相當(dāng)于1毫微米，也就是十億分之一米，大約10個(gè)原子的總長(zhǎng)度。納米科學(xué)與技術(shù)，有時(shí)簡(jiǎn)稱為納米技術(shù)，是研究結(jié)構(gòu)尺寸在0.1一100nm范圍內(nèi)電子、原子以及分子內(nèi)的一般運(yùn)動(dòng)規(guī)律和特性的一項(xiàng)嶄新的技術(shù)，也就是納米級(jí)的制造技術(shù)?？茖W(xué)家們?cè)诓粩嗟难芯浚l(fā)現(xiàn)在物質(zhì)構(gòu)成的過(guò)程中，納米尺度下隔離出來(lái)的可數(shù)原子或分子，可以顯著地表現(xiàn)出許多新的特性，合理的利用這些特性制造具有特定功能 的設(shè)備的技術(shù)，就是所謂的納米技術(shù)。納米技術(shù)其實(shí)就是一種用單個(gè)原子、分子射程物質(zhì)的技術(shù)。據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，迄今為止，納米技術(shù)經(jīng)歷了

3、三種概念，具體分別為：首先是1986年由美國(guó)的科學(xué)家德雷克斯勒博士提出的分子納米技術(shù)，主要是在創(chuàng)造的機(jī)器一書中進(jìn)行了描述。通過(guò)這一描述我們可以得到，納米技術(shù)可以使分子組合的機(jī)器實(shí)現(xiàn)實(shí)用化，因此可以將所有不同類型的分子進(jìn)行重新組合，就可以得到各種各樣的分子結(jié)構(gòu)，可惜當(dāng)時(shí)的研究并未將這一概念推廣，也就是說(shuō)分子納米技術(shù)學(xué)說(shuō)未取得重大進(jìn)展；其次是把納米技術(shù)的概念定位為微加工技術(shù)的極限。換句話說(shuō)就是通過(guò)在納米精度層面的“加工”來(lái)人工形成納米大小的結(jié)構(gòu)物質(zhì)的一種技術(shù)。這種極限納米級(jí)的加工技術(shù)，理論上講發(fā)展終會(huì)達(dá)到極限，也就說(shuō)發(fā)展會(huì)受到限制。最后一種概念是科學(xué)家從生物的角度出發(fā)而提出來(lái)的，因?yàn)樯镌诩?xì)胞和生

4、物膜內(nèi)本身就存在納米層面的結(jié)構(gòu)，也就是說(shuō)納米粒子與納米結(jié)構(gòu)與生 物體息息相關(guān)，有著密切的聯(lián)系。舉例說(shuō)明：核糖核酸蛋 白質(zhì)復(fù)合體是生物體內(nèi)構(gòu)成生命的要素之一，其粒度大小為15一20nm之間，也相當(dāng)于一種納米微粒；還有存在于生物體內(nèi)的各種各樣的病毒也屬于納米粒子的范疇；同時(shí)納米技術(shù)已經(jīng)應(yīng)用于生命科學(xué)研究領(lǐng)域，SiO2的納米級(jí)微?？蓱?yīng)用于進(jìn)行細(xì)胞分離，金的納米粒子被應(yīng)用于進(jìn)行定位病變的臨床治療，使不良反應(yīng) 大大減少等。研究納米生物學(xué)技術(shù)，可以在納米層面上了解生物生命大分子的精細(xì)結(jié)構(gòu)與功 能特性的關(guān)系，獲取生命信息，尤其是制造納米藥物制劑，通過(guò)納米層面吞噬病毒、細(xì)菌、疏通血管血栓，清除大動(dòng)脈脂肪沉積物

5、、甚至殺死癌細(xì)胞等。1.2生物制藥在生產(chǎn)和商業(yè)模式上，生物制藥業(yè)與傳統(tǒng)制藥業(yè)有很大的不同。利用基因工程、DNA重組技術(shù)、蛋白質(zhì)工程、基因治療并且結(jié)合新興技術(shù)，如研制開發(fā)和生產(chǎn)生物芯片等，都是生物制藥的研究范疇。單克隆體、干擾素、蛋白、疫苗、酶、多肽、激素和細(xì)胞生長(zhǎng)因子等都是生物制品涉及的藥物類型。癌癥、免疫系統(tǒng)疾病、糖尿病、艾滋病、冠心病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、貧血、血友病、囊性纖維變性和一些罕見的遺傳性疾病都已經(jīng)廣泛地被生物制藥藥物進(jìn)行有效治療。國(guó)際生物制藥產(chǎn)業(yè)，目前主要集中在美國(guó)日本和歐洲，其中又以現(xiàn)代生物技術(shù)發(fā)源地的美國(guó)為重要的發(fā)明和生產(chǎn)地。近年來(lái)，中國(guó)開發(fā)出了一大批新的生物制藥特效藥物，解決了

6、過(guò)去用常規(guī)方法不能生產(chǎn)或者生產(chǎn)成本特別昂貴的藥品生產(chǎn)技術(shù)問(wèn)題。1.3納米生物制藥美國(guó)商業(yè)周刊指出:21世紀(jì)可能取得重大突破的三個(gè)領(lǐng)域有納米技術(shù)領(lǐng)域信、息科學(xué)與技術(shù)和生命科學(xué)與生物技術(shù)，這一觀點(diǎn)獲得各個(gè)國(guó)家和科研人員的贊成。當(dāng)前，納米科學(xué)與技術(shù)正在快速地向前發(fā)展，并不斷與各個(gè)學(xué)科交叉、融合，創(chuàng)造出新的研究領(lǐng)域和新的學(xué)科生長(zhǎng)點(diǎn)。特別是近幾年來(lái)，納米技術(shù)快速向生物制藥領(lǐng)域滲透，產(chǎn)生了一門嶄新的研究領(lǐng)域“納米生物制藥”領(lǐng)域，該領(lǐng)域的進(jìn)步與發(fā)展為現(xiàn)代納米技術(shù)、生物學(xué)和制藥的研究提供了新技術(shù)和新視角。“納米生物制藥”是一門結(jié)合“納米科學(xué)”與“生物制藥”的重大高新技術(shù)領(lǐng)域。納米技術(shù)與生物制藥技術(shù)的結(jié)合，使得

7、納米材料在生物制藥領(lǐng)域有了廣泛的應(yīng)用前景，為它在生物制藥領(lǐng)域開辟了巨大的市場(chǎng)潛力。納米技術(shù)將使生物制藥的藥物生產(chǎn)實(shí)現(xiàn)低成本、高效率、自動(dòng)化、大規(guī)?；Ｌ貏e是納米技術(shù)將使得生物制藥產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)器官靶向化，這將成為最熱門的課題。納米級(jí)生物制藥的藥物顆?；蚍肿涌梢灾苯佑糜谥委熂膊?，由于它們自身的結(jié)構(gòu)具備獨(dú)特的生物效果，從而區(qū)別于傳統(tǒng)的化療藥物，實(shí)現(xiàn)傳統(tǒng)的給藥方式不能達(dá)到的微量、高效、穩(wěn)定、靶向定位等目標(biāo)。而利用納米粒子作為藥物和基因輸送載體，可延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間; 可達(dá)到器官靶向定位目的; 可提高藥物的效果，減少毒性和副作用; 可產(chǎn)生一些新的給藥途徑。目前，世界各國(guó)在納米生物制藥技術(shù)研究方面都處于起步階段

8、，日本、以色列等國(guó)都明確將納米生物制藥技術(shù)作為其納米科學(xué)技術(shù)重點(diǎn)發(fā)展的戰(zhàn)略方向，其他國(guó)家在這一領(lǐng)域也必然會(huì)展開激烈的科技競(jìng)爭(zhēng)。中國(guó)納米生物制藥技術(shù)研究目前還處于起步階段，因此，采用科學(xué)的方法分析納米生物制藥相關(guān)技術(shù)發(fā)展?fàn)顩r，分析各國(guó)在納米生物制藥研究上的實(shí)力，明確我國(guó)納米生物制藥技術(shù)在國(guó)際上的地位，從宏觀層面可以對(duì)納米生物制藥發(fā)展戰(zhàn)略研究、納米生物制藥科研項(xiàng)目規(guī)劃、納米生物制藥的產(chǎn)業(yè)化策略研究提供依據(jù)，從微觀層面可以為其科學(xué)研究項(xiàng)目的具體實(shí)施路線及企業(yè)發(fā)展策略提供指導(dǎo)。二、技術(shù)知識(shí)2.1納米藥物制劑在藥劑學(xué)領(lǐng)域一般納米范圍包括了大小在100nm以上的亞微米粒子，正是由于物質(zhì)的物理空間發(fā)生了改變

9、，才使得物質(zhì)的理化特性、生物學(xué)特性等發(fā)生了巨大變化。納米技術(shù)在藥學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用，已成為一種前沿科學(xué)不斷被研究。近幾年，納米技術(shù)已經(jīng)廣泛被用于藥物的制備，并且研究發(fā)現(xiàn)納米技術(shù)可以使藥物的穩(wěn)定性更強(qiáng)、對(duì)胃腸道的刺激會(huì)減少很多、不良反應(yīng)少以及藥物利用度較高等優(yōu)點(diǎn)。一般藥劑學(xué)中所指的納米粒是：納米載體和納米藥物，其中納米載體指的是指可以溶解和分散各種藥物的多種納米粒，具體包括：納米球、聚合物納米囊、納米脂質(zhì)體以及聚合物膠囊等；而納米藥物則是指利用納米技術(shù)將原料藥直接加工成納米粒，納米粒的實(shí)質(zhì)其實(shí)就是微粉化技術(shù)、超細(xì)粉技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展。納米藥物制劑相比于傳統(tǒng)的藥物制劑，具有顯著的優(yōu)越性，下面具體介紹用納

10、米技術(shù)制備的納米新型藥物的幾種形式：納米乳液：是一類通過(guò)納米微乳化技術(shù)制成的微粒直徑在納米級(jí)且熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的膠體分散體系。微乳液主要是由水相、油相、表面活性劑以及助表面活性劑構(gòu)成，形成外觀透明或半透明的液狀穩(wěn)定體系。微乳液是通過(guò)微乳化技術(shù)形成的制劑，使藥物或者物質(zhì)更有利于穿透生物膜而被吸收。納米乳液主要是促進(jìn)藥物的經(jīng)皮吸收，使藥物的消除半衰期延長(zhǎng)，生物利用度提高。納米凝膠：其主要是一種新型的通過(guò)納米技術(shù)載藥系統(tǒng)，使納米級(jí)聚合物在結(jié)構(gòu)上網(wǎng)絡(luò)組成一種水凝膠顆粒，主要包括物理凝膠和化學(xué)凝膠兩種。由非共價(jià)鍵形成物理凝膠；由交聯(lián)共價(jià)鍵形成化學(xué)凝膠，使其具有較強(qiáng)的負(fù)載能力以及良好的穩(wěn)定性能，達(dá)到靶向

11、治療的目的，效果好，生物利用度較高。固體脂質(zhì)納米粒(SLN)：一般是指物質(zhì)粒徑在10一1000nm之間，呈固態(tài)膠體顆粒狀，主要是以常溫下固態(tài)的天然或合成類脂為載體的一種新型給藥系統(tǒng)。研究發(fā)現(xiàn)SLN不但可以控制藥物的釋放 速度還可以避免藥物的泄漏或者藥物的降解，具有良好的靶向治療的優(yōu)點(diǎn)等。SLN還是一種抗腫瘤藥物的載體，可以更好地將癌細(xì)胞殺死，抗癌有效性高。聚合物納米粒：分人工合成與天然形成兩種，一般粒徑為介于10一1000nm之間的固態(tài)膠體顆粒，是一種具有高效、低毒的靶向藥物載體。聚合物納米粒已被成功應(yīng)用于人工化學(xué)合成藥物以及蛋白類藥物等領(lǐng)域，具有很好的發(fā)展前景。納米藥物結(jié)晶：主要是利用各種不

12、一樣的技術(shù)將藥物轉(zhuǎn)變?yōu)榧{米微粒，一般粒徑<1000nm，分散形成所謂的納米晶體。其具有容易未定性能，毒性較低等特點(diǎn)。但納米藥物結(jié)晶可以適用于幾乎所有的藥物種類，甚至是對(duì)水有高度敏感的藥物也可以制備成納米結(jié)晶。2 . 2 載體材料由于藥物的作用對(duì)象是人體，所以首先要求載藥材料必須是無(wú)毒；其次，生物相容性好，且可生物降解，不與藥物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)以致失去藥效；最后，載體材料需有一定的強(qiáng)度，與藥物結(jié)合后穩(wěn)定，同時(shí)給藥后能以一定的速度釋藥。 載體材料可分為天然高分子和人工合成高分子材料兩大類。天然材料有脂類、糖類、蛋白質(zhì)等；合成的高分子材料最主要的有聚氰基丙烯酸烷酯(PACA) (包括甲酯、乙酯、丁

13、酯、異丁酯、已酯及異已酯、十六烷基酯)和聚酯(包括聚乳酸、聚丙交酯、聚已內(nèi)酯、聚已醇酸、聚羥丁酸、聚羥戊酸、癸酸等)及其衍生物和共聚物，這是因?yàn)樗鼈兙哂腥缦聝?yōu)點(diǎn)：有高度的親水性，便于制備，制得 N P 大小均勻，與血漿的聚結(jié)趨勢(shì)小，能生物降解，毒性小等 。2 . 3 制備方法納米微粒有高吸附性，載體和藥物主要是通過(guò)溶解包裹作用使藥物位于粒子內(nèi)部或吸附附著作用以及分子上活性基團(tuán)使藥物位于粒子表面。主要制備方法有2 .3 . 1 萃取及揮發(fā)法 一般是先將藥物加入到高分子載體的有機(jī)溶劑中，再加入乳化劑攪拌或其它方法 ( 如超聲) 進(jìn)行乳化，得到 W/ O 的乳狀液，之后使有機(jī)溶劑自然揮發(fā)或在一定溫度

14、下?lián)]發(fā)。也可以先把乳化液加入到穩(wěn)定劑( 如聚乙烯醇、吐溫、司盤等) 水溶液中，得 W/ O/ W 的復(fù)合乳液，再使有機(jī)溶劑揮發(fā)，制得納米藥物。該法應(yīng)用最為廣泛，主要分兩步進(jìn)行，即乳液的制備和溶劑的除去。通常根據(jù)包載液的性質(zhì)可制成 O/ W、W/ O、W/ O/ W 或 O/W/ O 型乳狀液。2 . 3 . 2 乳液聚合法是先將高分子單體和引發(fā)劑溶于水相，加入乳化劑形成乳化膠束，在引發(fā)劑的作用下使單體聚合，把藥物裹于聚合體內(nèi)。如氰基丙烯酸酯 ( ACA) 加入藥物和右旋糖苷或非離子表面活性劑中持續(xù)攪拌即可得 PACA - NC。2 . 3 . 3 界面聚合法 單體從一側(cè)向界面擴(kuò)散，催化劑從另一

15、側(cè)向界面擴(kuò)散，藥物位于中間的液體分散相內(nèi)，利用界面處發(fā)生的聚合反應(yīng)制成藥物包囊。如脂肪及 ACA 溶于無(wú)水乙醇中制成油相，將表面活性劑溶于水中形成水相，在連續(xù)攪拌下將油相慢慢地加入水相中，即可制得 PACA - N S。2 . 3 . 4 界面沉淀法 該法先讓藥物和高分子或小分子化合物作用形成藥物的鹽形式 ( 或讓鹽再轉(zhuǎn)化成自由酸或自由堿)，使藥物的水溶性下降而穩(wěn)定性提高；其次把高分子載體溶于有機(jī)相，而藥物溶于油相；再把此兩相體系注入含有表面活性劑的水溶液中。有機(jī)溶劑迅速地穿透界面，顯著地降低了界面張力，自發(fā)地形成納米微粒，使得逐漸不溶的高分子向界面遷移、沉淀，最終形成納米級(jí)藥粒。2 . 3

16、. 5 等電臨界法 等電臨界法是制備納米藥物微粒的新方法。 常律用該法制備出0 - 氧羧甲基甲殼胺( O - CMC) 甲氨喋呤( M TX) 毫微粒。過(guò)程是：將一定量的O - CMC水溶液與表面活性劑 Plu2conic F - 68 及一定量的 M TX 混勻，加入等電點(diǎn)調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)劑 N H4O H，用分光光度計(jì)控制體系的等電臨界點(diǎn)，加入戊二醛水溶液，交聯(lián) l h 后加入反應(yīng)終止劑。2 . 3 . 6 凝聚法 有單相凝聚和復(fù)合凝聚之分，由相分離所生成的高分子濃溶液的微小液滴即所謂凝膠層在核物質(zhì)周圍圍附著形成包膜。該過(guò)程在水溶液介質(zhì)中進(jìn)行，凝聚混合物有水相與凝聚相之分，該法用于與水凝膠層在核

17、物質(zhì)周圍不溶混的液體或不溶于水的固體包覆。三、前沿技術(shù)3.1市場(chǎng)新型納米顆粒藥物愛爾蘭 El a n 公司開發(fā)出一種叫做“NanoCrystal”的納米技術(shù), 能將難溶性藥物轉(zhuǎn)化成納米粒子, 從而促進(jìn)難溶性藥物的傳遞?！癗anoCrystal”是一種具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的高能濕磨技術(shù), 納米藥物粒子在選擇性的穩(wěn)定劑的表面吸附作用下保持穩(wěn)定, 藥物的水溶液也可保持穩(wěn)定的性質(zhì), 可以應(yīng)用到已經(jīng)成形的制劑中。El an 公司納米晶體技術(shù)所用的介質(zhì)是高度交聯(lián)的聚苯乙烯小球, 經(jīng)過(guò)加工后能夠承受極大的剪切力 , 因此在納米微粒制作過(guò)程中介質(zhì)的損耗極小。用這種方法制造出來(lái)的納米藥物微粒純度很高, 微粒大小十分

18、均勻且不同批次生產(chǎn)的微粒大小基本一致?；菔?- 強(qiáng)效免疫抑制劑 Rapamun e 片劑。 雷帕鳴: 作用機(jī)制獨(dú)特, 完全不同于鈣調(diào)磷酸酶抑制劑, 可明顯降低移植病人的腫瘤發(fā)生率。雷帕鳴是第一個(gè) 被FDA批準(zhǔn)的可以安全撤除環(huán)孢菌素 A 的基礎(chǔ)免疫抑制劑。默克 - 化療止吐藥 E mend 膠囊Emend ( Aprepitant ) - 阿瑞吡坦, 它是由 F D A批準(zhǔn)的第一種可幫助患者避免因化療引起惡心及嘔吐等癥狀持續(xù)發(fā)生的藥物。帕爾制藥-激素藥物 M e g a ce ES ( 甲地孕酮) : 2 00 5 年7月, 美國(guó) F D A 批準(zhǔn)的醋酸甲地孕酮納米結(jié)晶濃口服混懸劑上市, 采用禮

19、來(lái)公司的納米結(jié)晶技 術(shù)釋藥系統(tǒng)來(lái)改善原劑型的溶出度和生物利用度。經(jīng)過(guò)濕磨技術(shù)處理得到醋酸甲地孕酮納米晶體, 分散于水溶液中形成膠狀的口服藥。本品用于治療確診的艾 滋病患者厭食、 惡質(zhì)或無(wú)法解釋的體重明顯下降。雅培 - T ri cor( 非諾貝特) : 2 00 4 年 FDA 批準(zhǔn)采用納米技術(shù)的新劑型上市特征是有/ 無(wú)進(jìn)食均可服用。在本品上市前, 為了取得最佳吸收效果, 非諾貝特必須與食物同服, 非諾貝特與食物同服與單獨(dú)服用時(shí)的體內(nèi)吸收率相差約 35 % 。在新劑型中采用的納米技術(shù)使藥物在胃腸道內(nèi)溶解的更快、 更徹底,在體內(nèi)更易于吸收。普林斯頓大學(xué)宣布正在研發(fā)一種叫做“Flash Nano

20、Precipitation”的技術(shù)。研究小組用此技術(shù)獲得了100 300n m的粒子。這種類型的粒子能使吸入劑的效果 最大化, 同時(shí)還可以進(jìn)行無(wú)針頭接種疫 苗?！癗ano Precipitation”成功的最主要原因在于這些分子同時(shí)具有親水性及疏水性, 而不像許多藥物僅具有疏水性, 很難經(jīng)由血液傳輸而到達(dá)目標(biāo)區(qū)。賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員宣布 , 其正在利用柱狀載體將抗腫瘤藥物紫杉醇輸送到肺癌動(dòng)物模型中去, 該技術(shù)將比球形載體延長(zhǎng)10倍的給藥時(shí)間。該技術(shù)采用了膜圓柱狀納米粒組成的合成高分子聚合物來(lái)輸送紫杉醇進(jìn)入老鼠體內(nèi)的人肺癌細(xì)胞中。由于該圓柱狀載體能在注射后在循環(huán)中保持1 周之久, 能釋 放更

21、多的藥物, 殺死更多的腫瘤細(xì)胞, 可使腫瘤大范圍縮小。我國(guó)科學(xué)家梁偉和他的團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)兩年多的努力成功發(fā)現(xiàn)了一種納米尺度的 輸送載體。載體就像“遠(yuǎn)程火箭”，藥物就是“彈頭”，經(jīng)過(guò)靜脈注射能夠直接命中并深入腫瘤細(xì)胞。3.2 研究前沿聚類分析顯示(圖5)，納米載體在靶向給藥、藥物緩控釋、提高難溶性藥物與多肽藥物的生物利用度、降低藥物毒副作用等方面顯示出良好的應(yīng)用前景，得到廣泛關(guān)注和重點(diǎn)研究。其中，有望成為藥物載體的功能性高分子材料及其制備技術(shù)是目前納米藥物領(lǐng)域的重要研究方向，關(guān)于納米凝膠(nanogel)、膠束(micelle)、樹枝狀大分子(dendrimer)三個(gè)材料的研究是發(fā)表研究論文最多的，是

22、目前的熱點(diǎn)研究方向之一；其他得到廣泛研究的材料包括納米乳(nanoemulsion)、脂質(zhì)納米粒(lipidic nanoparticle)、納米脂質(zhì)體(nanoliposomes)、乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)，另外，非高分子類的納米顆粒如SiO2、CaPO3等在生物醫(yī)藥研究方面也有其獨(dú)特和不可替代的優(yōu)勢(shì)，是值得重視的一個(gè)研究方向。四、產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀美國(guó)2004年宣布啟動(dòng)“腫瘤納米技術(shù)計(jì)劃”，并成立了“腫瘤納米技術(shù)聯(lián)合會(huì)”； 2005年，美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院(NIH)啟動(dòng)了納米醫(yī)學(xué)路線圖計(jì)劃(Nanomedicine Roadmap Initiative)，資助成立了8個(gè)研究中心專門從事納米醫(yī)學(xué)的

23、研究；同年美國(guó)宣布啟動(dòng)癌癥納米技術(shù)計(jì)劃(Cancer Nanotechnology Plan, CaNanoPlan)，并成立了腫瘤納米技術(shù)聯(lián)盟。與此同時(shí)，納米藥物研究也成為日本、德國(guó)、英國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家的研究熱點(diǎn)。我國(guó)“十五”期間通過(guò)“973”和“863”計(jì)劃，也部署了多個(gè)納米藥物研究項(xiàng)目。4.1納米藥物領(lǐng)域?qū)＠暾?qǐng)趨勢(shì)納米藥物領(lǐng)域的專利申請(qǐng)量總體上呈現(xiàn)出逐年增長(zhǎng)的態(tài)勢(shì)(圖1)。20世紀(jì)90年代的專利申請(qǐng)量基本穩(wěn)定在年均幾十件至200件。2000年之后，增速明顯加快，2006年全球?qū)＠暾?qǐng)量突破1 000件，2010年達(dá)到1 680件，成為申請(qǐng)量的高峰期。考慮到專利申請(qǐng)有18個(gè)月的公開滯后性，2

24、011年的數(shù)據(jù)并不完全，實(shí)際數(shù)據(jù)應(yīng)該大于圖1所示。從申請(qǐng)量的趨勢(shì)來(lái)看，該加速增長(zhǎng)的趨勢(shì)仍將持續(xù)。4.2 主要專利受理國(guó)家及受理數(shù)量19802011年，納米藥物領(lǐng)域?qū)＠芾砹颗琶谝晃坏膰?guó)家是中國(guó)，其次是美國(guó)、日本和韓國(guó)等(圖2)。其中，中國(guó)在該領(lǐng)域中的專利受理量為3 326件，美國(guó)為2 678件，日本為1 454件，韓國(guó)為529件，其余國(guó)家或地區(qū)的受理量均在500件以內(nèi)。4.3 納米藥物專利重要申請(qǐng)機(jī)構(gòu)圖3A和圖3B顯示出納米藥物領(lǐng)域?qū)＠暾?qǐng)量位居前列的研發(fā)機(jī)構(gòu)。從科研機(jī)構(gòu)和大學(xué)的研發(fā)能力來(lái)看(圖3A)，專利申請(qǐng)量排名第一位的是中國(guó)科學(xué)院，專利申請(qǐng)量為162件；其次為美國(guó)加州大學(xué)，專利申請(qǐng)量為

25、92件；排名第3位的是浙江大學(xué)，專利申請(qǐng)量為81件；美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院和麻省理工學(xué)院，專利申請(qǐng)量分別為74件和71件，分別位居第4和第5位。從企業(yè)研發(fā)能力看(圖3B)，法國(guó)歐萊雅在納米藥物領(lǐng)域的專利申請(qǐng)量為157件，排名第一位；美國(guó)默克公司的專利申請(qǐng)量為115件，排名第二；愛爾蘭Elan生物科技公司排名第三位，專利申請(qǐng)量93件；美國(guó)陶氏公司和日本三菱化學(xué)株式會(huì)社專利申請(qǐng)量分別為81件和70件，分別位列第四和第五位。另外，從上述10個(gè)重要研發(fā)機(jī)構(gòu)的來(lái)源國(guó)可以看出，美國(guó)在前10位研發(fā)機(jī)構(gòu)中占據(jù)5個(gè)席位；中國(guó)占據(jù)2個(gè)席位；法國(guó)、愛爾蘭和日本各占1個(gè)席位。同時(shí)，美國(guó)企業(yè)界在納米藥物領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì)地位值得重

26、點(diǎn)關(guān)注，而中國(guó)企業(yè)未進(jìn)入前10，在一定程度上反映出中國(guó)企業(yè)界在該領(lǐng)域的研發(fā)投入相對(duì)比較薄弱。另外，分析還發(fā)現(xiàn)企業(yè)的專利申請(qǐng)起步早于科研機(jī)構(gòu)和大學(xué)，其中，美國(guó)默克公司于20世紀(jì)80年代初即開始申請(qǐng)納米藥物相關(guān)專利；企業(yè)的專利申請(qǐng)高峰期一般在20022006年期間，而科研機(jī)構(gòu)和大學(xué)則在近幾年發(fā)展迅速，專利申請(qǐng)也在近期表現(xiàn)活躍。4.4 重要商業(yè)化納米藥物專利分析自2005年第一個(gè)商業(yè)化納米藥物獲得美國(guó)FDA審批和進(jìn)入臨床應(yīng)用以來(lái)，目前已有多個(gè)納米藥物上市，其中美國(guó)塞奎斯制藥公司(Sequus Pharmaceuticals)研制的脂質(zhì)體包裹阿霉素制劑Doxil、美國(guó)Abraxis生命科學(xué)公司開發(fā)的紫

27、杉醇人血清白蛋白納米粒注射劑Abraxane以及韓國(guó)Samyang公司近期開發(fā)的膠束化紫杉醇Genexol-PM被認(rèn)為具有重大里程碑式意義5。美國(guó)塞奎斯制藥公司研制的脂質(zhì)體包裹阿霉素制劑Doxil于1995年獲得美國(guó)FDA的許可用于治療HIV相關(guān)的卡波西氏肉瘤，隨后又被許可用于治療卵巢瘤以及多發(fā)性骨髓瘤。經(jīng)檢索分析發(fā)現(xiàn)該公司圍繞該藥物的研發(fā)和商業(yè)化形成了一個(gè)由2項(xiàng)核心專利加多項(xiàng)外圍專利組成的嚴(yán)密的專利保護(hù)網(wǎng)，這2項(xiàng)核心發(fā)明專利為，(1)專利號(hào)：WO9105546-A，專利名稱：Solid tumor treatment method and composition；(2)專利號(hào)：WO93037

28、37-A，專利名稱：HIV-treatment method with low-toxicity amphotericin B。其中專利WO9105546-A已在歐洲、澳大利亞、中國(guó)、意大利、韓國(guó)、巴西、荷蘭、墨西哥、加拿大、日本、西班牙等國(guó)家獲得了專利權(quán)保護(hù)或提出了專利保護(hù)申請(qǐng)，建立起了強(qiáng)大的專利保護(hù)網(wǎng)。美國(guó)Abraxis生命科學(xué)公司開發(fā)的紫杉醇人血清白蛋白納米粒注射劑Abraxane于2005年獲得FDA批準(zhǔn)上市，成為首個(gè)白蛋白納米粒給藥系統(tǒng)的成功案例。分析發(fā)現(xiàn)該公司圍繞該藥物也形成了一個(gè)嚴(yán)密專利保護(hù)網(wǎng)，其中專利號(hào)為US2001046961-A1(專利名稱為Method for the t

29、reatment of solid tumors by albumin microparticles incorporating paclitaxel)是其核心專利之一。目前，該專利已在歐洲、澳大利亞、中國(guó)、意大利、韓國(guó)、巴西、荷蘭、墨西哥、加拿大、日本、西班牙等國(guó)家獲得了專利權(quán)保護(hù)或者提出了專利保護(hù)申請(qǐng)。韓國(guó)Samyang公司研發(fā)的膠束化紫杉醇 GenexolPM于2001年通過(guò)cGMP Cardinal Health驗(yàn)證，目前在韓國(guó)已經(jīng)基本完成臨床前和臨床測(cè)試。分析發(fā)現(xiàn)該公司在該藥物研發(fā)過(guò)程中，形成了一個(gè)涵蓋紫杉醇提取、制劑研發(fā)的強(qiáng)大專利保護(hù)網(wǎng)，其中專利號(hào)為WO9710849-A(專利名稱

30、為Copolymeric micelle drug composition and method for the preparation thereof)為核心專利之一。目前，該專利已在多個(gè)國(guó)家獲得專利權(quán)保護(hù)或者提出了專利保護(hù)申請(qǐng)。當(dāng)前，全球制藥公司正積極開發(fā)新一代的納米藥物。2012年4月，美國(guó)馬薩諸塞州的BIND生物科學(xué)公司開發(fā)的首個(gè)藥物BIND-014臨床I期試驗(yàn)獲得積極的結(jié)果。另外，Alnylam制藥公司和MidaSol公司開發(fā)的納米藥物的臨床I期試驗(yàn)都獲得積極的結(jié)果，前者開發(fā)的藥物用于治療高膽固醇血癥，后者開發(fā)的藥物用于治療糖尿病。這些納米藥物的早期臨床獲得成功，預(yù)示著新一代納米藥物

31、專利保護(hù)網(wǎng)將越來(lái)越密集。通過(guò)專利申請(qǐng)布局未來(lái)納米藥物的新興市場(chǎng)，建立強(qiáng)大專利保護(hù)網(wǎng)以及規(guī)避侵權(quán)風(fēng)險(xiǎn)將是研發(fā)進(jìn)程中的重要環(huán)節(jié)。五、深度思考納米生物制藥技術(shù)是納米技術(shù)和生物制藥技術(shù)的結(jié)合，同時(shí)也是一門涉及物理學(xué)、化學(xué)、量子學(xué)、機(jī)械學(xué)、材料學(xué)、電子學(xué)、計(jì)算機(jī)學(xué)、生物學(xué)、醫(yī)學(xué)等眾多領(lǐng)域的綜合性交叉學(xué)科，單靠某一學(xué)科和一個(gè)部門的力量是很難勝任的。多學(xué)科研究產(chǎn)學(xué)研合作將是解決這一問(wèn)題的重要手段和方法。關(guān)于產(chǎn)學(xué)研結(jié)合與創(chuàng)新，早在1912年美國(guó)經(jīng)濟(jì)學(xué)家熊彼特就指出：“產(chǎn)學(xué)研合作過(guò)程就是創(chuàng)新過(guò)程，就是生產(chǎn)要素進(jìn)行重新組合的過(guò)程。在這個(gè)過(guò)程中，企業(yè)(產(chǎn)) 高等院校(學(xué)) 科研機(jī)構(gòu)(研) 以創(chuàng)新為目標(biāo)開展各種形式的合作，致力于技術(shù)成果轉(zhuǎn)化，以獲得產(chǎn)學(xué)研三方獨(dú)自無(wú)法達(dá)到的高效益?！币訌?qiáng)創(chuàng)新培養(yǎng)基地的建設(shè)，以便高校與生產(chǎn)實(shí)際相結(jié)合，搭起產(chǎn)學(xué)研一體化的基礎(chǔ)平臺(tái)。中國(guó)特色產(chǎn)學(xué)研合作創(chuàng)新道路是“政、產(chǎn)、學(xué)、研、用”緊密結(jié)合協(xié)同創(chuàng)新之路，整合國(guó)內(nèi)外創(chuàng)新因素，積極建立國(guó)際產(chǎn)學(xué)研合作平臺(tái)。高等院校應(yīng)該自覺