仿制品RTD—— 穩(wěn)定 純實(shí)立v2

1、穩(wěn)定 純實(shí)立原研的力量主講人：時(shí)間：為什么有些藥物常溫下儲(chǔ)存也會(huì)變質(zhì)？藥品變質(zhì)是偶然的嗎？ 在夏季、潮濕藥房貯存情況下的 產(chǎn)品出現(xiàn)變色引發(fā)藥物儲(chǔ)存和用藥安全的廣泛討論“相對(duì)來(lái)說(shuō)，采用鋁塑泡罩等獨(dú)立包裝的藥品比瓶裝藥，在防潮、避光、隔離空氣等方面更具有優(yōu)勢(shì)，有利于增加藥物的穩(wěn)定性” “即使是同樣化學(xué)成分的藥物，由于制作工藝不同，藥品的療效和穩(wěn)定性也可能不一樣，也會(huì)有不同的儲(chǔ)存要求” 1832年俄國(guó)科學(xué)家烏勒(F.Whler)首次發(fā)現(xiàn)固體化學(xué)物質(zhì)的多晶型現(xiàn)象；(同質(zhì)異晶) 國(guó)際上從1980s 年開(kāi)始采取“藥用晶型”專利保護(hù)和產(chǎn)品質(zhì)量控制 ; (結(jié)構(gòu)專利，晶型專利) 我國(guó)此項(xiàng)研究起步晚，與國(guó)外差距明

2、顯。目前中國(guó)藥典僅對(duì)2個(gè)藥品（甲苯咪唑，棕櫚氯霉素）規(guī)定晶型檢查追本溯源：晶型藥物 (polymorphic drugs) 阿司匹林二種晶型：晶型比型溶出速率快50%,等量口服血藥濃度高70% 利福定四種晶型：晶型、晶型為有效晶型，晶型和晶型為無(wú)效晶型尼群地平四種晶型：晶型為優(yōu)勢(shì)晶型，生物利用度高且穩(wěn)定，國(guó)產(chǎn)品為未進(jìn)行晶型控制的混合物，以晶型為主。優(yōu)勢(shì)藥物晶型舉例1997年上市之初為晶型I 2001年2002年申請(qǐng)晶型II專利晶型II與晶型I等效晶型II比晶型I更穩(wěn)定波立維及晶型的故事1. INN: International Non-proprietary Name，國(guó)際非專利名稱3D結(jié)構(gòu)賽

3、諾菲公司篩選并確定氯吡格雷的兩個(gè)多晶型結(jié)構(gòu)：晶型 I & 晶型 II 晶型 I 單斜晶型立體構(gòu)象 理化穩(wěn)定性更高的結(jié)構(gòu)理化穩(wěn)定性較差=90=90 晶型 II 正交晶型立體構(gòu)象硫酸氫氯吡格雷INN1 & 多晶型 Form IForm II氯吡格雷晶型II具有最佳的熱力學(xué)穩(wěn)定性相關(guān)專利號(hào)：ZL99807458.6 晶型 II 理化穩(wěn)定性高，活性成分S-旋光異構(gòu)體不易轉(zhuǎn)化為雜質(zhì)R-旋光異構(gòu)體氯吡格雷晶型的轉(zhuǎn)化過(guò)程氯吡格雷不同晶型的比較晶型 II型 I型晶型不同帶來(lái)的不同熱力學(xué)特性穩(wěn)定 不穩(wěn)定吸濕性 非吸濕性 吸濕生產(chǎn)過(guò)程 固定裝料 按含水量裝料貯存穩(wěn)定性 好差貯存條件 無(wú)特別要求遮光

4、、密閉，干燥處保存某國(guó)產(chǎn)氯吡格雷說(shuō)明書(shū)波立維穩(wěn)定晶型帶來(lái)零儲(chǔ)存優(yōu)勢(shì)保障藥品安全有效！波立維說(shuō)明書(shū)如何應(yīng)對(duì)藥物“隱性”變質(zhì)帶來(lái)的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)？ R-旋光異構(gòu)體無(wú)抗血小板活性 人體耐受性差 是氯吡格雷中最主要的雜質(zhì)成分通常規(guī)定R-旋光異構(gòu)體的檢測(cè)范圍應(yīng)該是:在原料生產(chǎn)階段，含量不得高于1.0%在藥品出廠前檢測(cè)，含量不得超過(guò)1.0% 在達(dá)到藥品的有效期檢測(cè)，含量不得超過(guò)1.5% NOOClSHChiralSOHOHOO 晶型晶型I : 不穩(wěn)定，活性S型易轉(zhuǎn)化為R型(失活) 晶型晶型II : 穩(wěn)定，活性S型不易轉(zhuǎn)化為R型氯吡格雷主要雜質(zhì)：R-旋光異構(gòu)體 動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果表明：R-旋光異構(gòu)體含量在體內(nèi)的升高

5、，可導(dǎo)致皮疹、驚厥等不良反應(yīng) 早期的動(dòng)物研究結(jié)果表明：波立維進(jìn)入體內(nèi)后R-旋光異構(gòu)體的手性反轉(zhuǎn)比例極低，絕大多數(shù)以S-旋光異構(gòu)體在體內(nèi)代謝起效，從而避免了不良反應(yīng)的發(fā)生Reist M et al. Drug Metabolism and Disposition. 2000;28:1405-1410氯吡格雷主要雜質(zhì)：R-旋光異構(gòu)體 2003年, 比利時(shí)魯汶大學(xué)的科研人員檢測(cè)了市場(chǎng)現(xiàn)存的18種聲稱含氯吡格雷的波立維仿制藥；這18種仿制藥的質(zhì)量直接與波立維 相比較18個(gè)copies, 5個(gè)國(guó)家印度, 中國(guó), 阿根廷,烏拉圭 ,多米尼加共和國(guó) 不同氯吡格雷產(chǎn)品雜質(zhì)含量測(cè)定魯汶大學(xué)研究結(jié)果檢測(cè)方法說(shuō)明每

6、個(gè)樣本都在室溫40C、相對(duì)濕度75%條件下包裝待檢，包裝即刻后分兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)分別測(cè)所有樣本的純度和雜質(zhì)含量： Time 0 : 包裝完成即刻 Time 3m： 初始包裝后在上述規(guī)定的溫度、濕度條件下存放3個(gè)月 含量測(cè)定9個(gè)仿制品低于允許范圍95105含量95%印度中國(guó)50% of the samples did not comply with the 95105% limits for content國(guó)產(chǎn)某仿制品(No16)雜質(zhì)含量高出波立維近5倍 美國(guó)藥典（USP 第24版): 30 分鐘溶出達(dá)75% (Q75%) 結(jié)果3批原研 9496% 樣本 : 2個(gè)樣品不符合規(guī)定 No. 3 : 僅 5

7、1.3% No. 13 : 60.9%When the other time points were also taken into account, several copies showed different, much faster or non homogeneous溶出度比較波立維與國(guó)產(chǎn)氯吡格雷相比，不良反應(yīng)更少，安全性更佳11. 王禹 等. 中國(guó)急救醫(yī)學(xué)，2006，26(7)：512-514. 召回八個(gè)批次聲稱含“氯吡格雷”的印度仿制藥 CHMP鑒于對(duì)這些生產(chǎn)廠GMP資質(zhì)的考察，出于對(duì)上述仿制藥質(zhì)量的擔(dān)憂，歐洲藥政局發(fā)布召回通知 這些被召回的氯吡格雷仿制品化合物結(jié)構(gòu)為“苯磺酸氯吡

8、格雷”，由同一家印度廠生產(chǎn)（Glochem Industries Ltd ）2010年3月25號(hào)歐洲藥政局(EMA)發(fā)布公告生物等效=臨床等效？美國(guó)家庭醫(yī)師學(xué)會(huì)公告美國(guó)家庭醫(yī)師學(xué)會(huì) 謹(jǐn)慎對(duì)待各種仿制藥！AFFP根據(jù)美國(guó)藥物使用委員會(huì)歷時(shí)二年時(shí)間對(duì)仿制藥品的研究結(jié)論在1998年年會(huì)上公布了“針對(duì)仿制藥品的白皮書(shū)”，白皮書(shū)詳細(xì)闡述了有關(guān)藥物替換性的問(wèn)題，并強(qiáng)調(diào)隨意改換藥物的危險(xiǎn)性。在仿制藥品許可中，其生物利用度是指仿制藥品經(jīng)測(cè)試反應(yīng)具有原研發(fā)產(chǎn)品的利用度的20%，因此仿制藥的有效性和安全性難以得到完全的保證。很多仿制藥品成份中含不同添加劑及內(nèi)在成份物質(zhì)，此有別于原研發(fā)藥廠的藥物，故認(rèn)為不具有生物等

9、效性。仿制藥只是復(fù)制了原研發(fā)藥的主要成分的分子結(jié)構(gòu)，而原研發(fā)藥中其他成份的添加于仿制藥不同，因此兩者有療效差異。如何看待氯吡格雷晶型I與晶型II的“生物等效性”藥物濃度-時(shí)間過(guò)程等效不同于抗血小板活性等效新產(chǎn)品的生物等效不說(shuō)明貯存期全程生物等效療效的生物等效不代表安全性也生物等效臨床等效需大規(guī)模循證醫(yī)學(xué)證據(jù)論證仿制藥與原研藥具有生物等效，但是由于藥物原料、化學(xué)結(jié)構(gòu)等方面的差異，在機(jī)體內(nèi)的消化、吸收、代謝、排泄等過(guò)程就不可能完全一致，因此臨床療效上可能存在差異。1生物等效研究結(jié)果僅限于少數(shù)健康志愿受試人群。生物等效研究結(jié)果和真實(shí)世界療效及安全性是否等同需要大規(guī)模循證醫(yī)學(xué)證據(jù)論證。21.張程亮，杜

10、光國(guó)外對(duì)原研藥和仿制藥的臨床治療等同性評(píng)價(jià)研究進(jìn)展J藥品評(píng)價(jià)，2010，07(20)：3-272.Carter BL. Equivalence of generic and brand-name drugs for cardiovascular disease J. JAMA. 2009; 301(16): 1654; author reply 5-6.波立維千萬(wàn)患者驗(yàn)證，用信賴之選，與放心相伴12年安全有效的臨床使用經(jīng)驗(yàn)全球1.2億患者接受治療中國(guó) 80000患者臨床研究證據(jù)中國(guó) 450萬(wàn)患者治療經(jīng)驗(yàn)75mg氯吡格雷是動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成的適宜治療劑量N=20N=20N=21N=30N=21

11、N=11N=22N=20N=20N=19N=24N=19N=17N=20DAY 7DAY 28氯吡格雷安慰劑10 mg25 mg50 mg75 mg100 mg 250 mg b.i.d.-20-100102030405060Mean % Inhibition血小板聚集抑制噻氯吡啶Boneu B, Destelle G (on behalf of CAPRIE study group). Platelet anti-aggregating activity and tolerance of Clopidogrel in atherosclerotic patients. Thrombo & Haemo. 1996; 76(6): 9