全身性糖皮質(zhì)激素應(yīng)用..

1、全身性糖皮質(zhì)激素應(yīng)用全身性糖皮質(zhì)激素應(yīng)用 理論依據(jù)：理論依據(jù)： 急性發(fā)作期：全身性氣道炎癥急性發(fā)作期：全身性氣道炎癥 全身激素：起效迅速全身激素：起效迅速 全身性糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的必要性全身性糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的必要性全身性糖皮質(zhì)激素全身性糖皮質(zhì)激素在哮喘急性發(fā)作中的作用在哮喘急性發(fā)作中的作用2008GINA2008GINA推薦，除非是很輕的發(fā)作，否則都應(yīng)推薦，除非是很輕的發(fā)作，否則都應(yīng)該使用全身性糖皮質(zhì)激素（證據(jù)級別：該使用全身性糖皮質(zhì)激素（證據(jù)級別：A A級）級） 有助于控制哮喘癥狀的進(jìn)一步惡化有助于控制哮喘癥狀的進(jìn)一步惡化 有助于減少急診就診和住院率有助于減少急診就診和住院率 有助于預(yù)防早期復(fù)

2、發(fā)有助于預(yù)防早期復(fù)發(fā) 有助于減少并發(fā)癥有助于減少并發(fā)癥Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2008. 糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制、治療作用糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制、治療作用 全身性糖皮質(zhì)激素的分類全身性糖皮質(zhì)激素的分類 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用內(nèi)容提要糖皮質(zhì)激素作用機(jī)制的新認(rèn)識糖皮質(zhì)激素作用機(jī)制的新認(rèn)識基因組機(jī)制基因組機(jī)制非基因組機(jī)制非基因組機(jī)制皮質(zhì)激素受體皮質(zhì)激素受體熱休克蛋白熱休克蛋白90核膜核膜mRNAnGRE+GRE激素反應(yīng)靶基因激素反應(yīng)靶基因X 細(xì)胞因子細(xì)

3、胞因子 誘導(dǎo)型一氧化氮誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶合成酶 環(huán)氧酶環(huán)氧酶2 (COX-2) 磷脂酶磷脂酶 A2 NK2-受體受體 內(nèi)皮素內(nèi)皮素-1 脂皮素脂皮素 -1 -受體受體 內(nèi)核酶內(nèi)核酶 中性肽鏈內(nèi)切酶中性肽鏈內(nèi)切酶GCS GRE:糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件反應(yīng)元件糖皮質(zhì)激素的基因組機(jī)制糖皮質(zhì)激素的基因組機(jī)制糖皮質(zhì)激素的基因組機(jī)制激素胞內(nèi)受體激素胞內(nèi)受體 核內(nèi)核內(nèi) 影響基影響基因轉(zhuǎn)錄因轉(zhuǎn)錄 蛋白合成、激活或抑蛋白合成、激活或抑制制特點(diǎn)：特點(diǎn)：起效慢起效慢作用消減慢作用消減慢小劑量即可引起小劑量即可引起糖皮質(zhì)激素的非基因組機(jī)制糖皮質(zhì)激素的非基因組機(jī)制分類分類分子效應(yīng)分子效應(yīng)細(xì)胞效應(yīng)細(xì)胞效應(yīng)特異作用

4、特異作用與胞漿與胞漿GRGR結(jié)合結(jié)合與膜與膜GRGR結(jié)合結(jié)合與其他受體結(jié)合與其他受體結(jié)合cPLAcPLA2 2細(xì)胞凋亡，細(xì)胞凋亡，改變改變IP3IP3，蛋白激酶，蛋白激酶C C，cAMPcAMP ，MAPKMAPK非特異性作用非特異性作用溶于胞膜中溶于胞膜中膜理化特性和膜相關(guān)蛋膜理化特性和膜相關(guān)蛋白活性變化白活性變化(Zock, et al. Cin Pharmacokinet，2005，44（1）：74 )效應(yīng)產(chǎn)生迅速（效應(yīng)產(chǎn)生迅速（1515分）分）需較大劑量產(chǎn)生需較大劑量產(chǎn)生解釋沖擊劑量治療時的臨床效應(yīng)解釋沖擊劑量治療時的臨床效應(yīng)解釋糖皮質(zhì)激素應(yīng)用解釋糖皮質(zhì)激素應(yīng)用緊急：大劑量緊急：大劑量

5、慢性：小劑量慢性：小劑量糖皮質(zhì)激素的非基因組機(jī)制糖皮質(zhì)激素的非基因組機(jī)制抑制炎癥反應(yīng)過程抑制炎癥反應(yīng)過程抑制過敏反應(yīng)，介質(zhì)釋放抑制過敏反應(yīng)，介質(zhì)釋放提高提高 2 2受體功能受體功能降低血管通透性降低血管通透性抑制抑制M M受體功能受體功能其它其它糖皮質(zhì)激素的平喘藥理糖皮質(zhì)激素的平喘藥理糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素。嗜酸性細(xì)胞嗜酸性細(xì)胞 - -淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞 肥大細(xì)胞肥大細(xì)胞 巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞 樹突狀細(xì)胞樹突狀細(xì)胞 數(shù)量數(shù)量（凋亡）（凋亡） 細(xì)胞因子細(xì)胞因子 數(shù)量數(shù)量 細(xì)胞因子細(xì)胞因子 數(shù)量數(shù)量上皮細(xì)胞上皮細(xì)胞 細(xì)胞因子介質(zhì)細(xì)胞因子介質(zhì)內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞 滲漏滲漏 氣道平滑肌氣道平滑肌 受體受體 腺體腺

6、體 腺體分泌腺體分泌 成纖維細(xì)胞成纖維細(xì)胞 生長因子生長因子抑制炎癥反應(yīng)過程抑制炎癥反應(yīng)過程抑制過敏反應(yīng)，介質(zhì)釋放抑制過敏反應(yīng)，介質(zhì)釋放提高提高 2 2受體功能受體功能降低血管通透性降低血管通透性抑制抑制M M受體功能受體功能糖皮質(zhì)激素平喘的的藥理學(xué)作用糖皮質(zhì)激素平喘的的藥理學(xué)作用早期使用全身性糖皮質(zhì)激素減少早期使用全身性糖皮質(zhì)激素減少急性哮喘的住院率急性哮喘的住院率資料來自一篇對12項(xiàng)有關(guān)成人和兒童急性哮喘治療的臨床研究薈萃分析（N=863）結(jié)果顯示：患者急診室1小時內(nèi)早期應(yīng)用靜脈，肌肉注射或口服糖皮質(zhì)激素，最多可降低60%的住院率 Slamley B et al.Journal of As

7、hma.2006;43:1-11 Rowe BH.Cochrane Database Syst Rev 2001:CD002178(24)全身性糖皮質(zhì)激素可降低哮喘復(fù)發(fā)率全身性糖皮質(zhì)激素可降低哮喘復(fù)發(fā)率 資料來自一篇對7項(xiàng)有關(guān)成人和兒童哮喘急性發(fā)作激素治療研究薈萃分析。結(jié)果顯示：予以短期口服或肌肉注射糖皮質(zhì)激素治療，可使第二周哮喘的復(fù)發(fā)率下降65%。 Slamley B et al.Journal of Ashma.2006;43:1-11 Rowe BH.Cochrane Database Syst Rev 2001:CD000195 (25) 糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制、治療作用糖皮質(zhì)激素的作用

8、機(jī)制、治療作用 全身性糖皮質(zhì)激素的分類全身性糖皮質(zhì)激素的分類 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用內(nèi)容提要 緩解藥物緩解藥物速效吸入型速效吸入型 2 2受體激受體激動劑動劑口服速效口服速效 2 2受體激動受體激動劑劑抗膽堿能藥物抗膽堿能藥物茶堿茶堿全身性糖皮質(zhì)激素全身性糖皮質(zhì)激素 控制藥物v 吸入型糖皮質(zhì)激素v 吸入長效2激動劑v 色甘酸鈉和奈多羅米鈉v 白三烯調(diào)節(jié)劑v 茶堿v 全身性糖皮質(zhì)激素v 抗IgE藥物v 口服抗過敏藥物哮喘的治療藥物哮喘的治療藥物2008 GINA1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3F 糖皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)及變異(以甲基強(qiáng)的松龍為例)HOHOHO1111

9、2020O O3 36 6191916161717OHOHC=OC=OCHCH2 2OHOH21219 9CHCH3 3CHCH3 3氫化可的松（短效）氫化可的松（短效）FHOHO11112020O O3 36 6191916161717OHOHC=OC=OCHCH2 2OHOH21219 9CHCH3 3CHCH3 3地塞米松（長效）地塞米松（長效）CH3HOHO11112020O O3 36 6191916161717OHOHC=OC=OCHCH2 2OHOH2 21 19 9CHCH3 3CHCH3 3甲基強(qiáng)的松龍甲基強(qiáng)的松龍 （中效）（中效）甲基強(qiáng)的松龍甲基強(qiáng)的松龍 甲強(qiáng)龍甲強(qiáng)龍 的抗

10、炎活性是氫化可的松的的抗炎活性是氫化可的松的5 5倍倍氫化可的松CH3HOHO11112020O O3 36 6191916161717OHOHC=OC=OCHCH2 2OHOH21219 9CHCH3 3CHCH3 3HOHO11112020O O3 36 6191916161717OHOHC=OC=OCHCH2 2OHOH21219 9CHCH3 3CHCH3 3氫化可的松氫化可的松提高抗炎活性提高抗炎活性減弱水鈉潴留減弱水鈉潴留CH3HOHO11112020O O3 36 6191916161717OHOHC=OC=OCHCH2 2OOCCHOOCCH2 2CHCH2 2COONaCOO

11、Na21219 9CHCH3 3CHCH3 3琥珀酸鈉琥珀酸鈉HOHO11112020O O3 36 6191916161717OHOHC=OC=OCHCH2 2OOP(ONa)OOP(ONa)2 221219 9CHCH3 3CHCH3 3地塞米松地塞米松磷酸鹽磷酸鹽F F電活性減弱電活性減弱親脂性增加親脂性增加 對對HPAHPA軸抑制軸抑制 肌肉毒性肌肉毒性 甲強(qiáng)龍甲強(qiáng)龍 迅速穿透細(xì)胞膜；迅速穿透細(xì)胞膜；迅速到達(dá)靶器官迅速到達(dá)靶器官地塞米松甲基強(qiáng)的松龍甲基強(qiáng)的松龍 甲強(qiáng)龍C1=C2雙鍵增加抗炎活性 鹽皮質(zhì)激素活性減弱C6甲基化 迅速起效， 糖皮質(zhì)激素活性增加C9未氟化 HPA軸抑制弱 肌肉

12、毒性少C11羥基化 使其無需肝臟轉(zhuǎn)化， 減輕肝臟負(fù)擔(dān)HOHO11112020O O3 36 6191916161717OHOHC=OC=OCHCH2 2OHOH21219 9CHCH3 3CHCH3 3CHCH3 3F F激素激素血漿半衰期血漿半衰期( (分分) )生物半衰期生物半衰期(h)(h)短效短效(8-12 h)可的松可的松氫化可的松氫化可的松30908-128-12中效中效(12-36 h)潑尼松潑尼松潑尼松龍潑尼松龍 甲強(qiáng)龍甲強(qiáng)龍 6020018012-3612-3612-36長效(36-54h)地塞米松地塞米松倍他米松倍他米松100-300100-30036-5436-54糖皮質(zhì)

13、激素的半衰期 中效糖皮質(zhì)激素(如甲強(qiáng)龍)是合適的選擇人民衛(wèi)生出版社藥理學(xué)第五版 P.289 抗炎活性抗炎活性 受體親和力及起效時間受體親和力及起效時間 對對HPAHPA軸的抑制強(qiáng)度軸的抑制強(qiáng)度 水鈉潴留作用水鈉潴留作用常見糖皮質(zhì)激素的比較 糖皮質(zhì)激素抗炎強(qiáng)度等效劑量氫化可的松120強(qiáng)的松45強(qiáng)的松龍45甲強(qiáng)龍54氟羥強(qiáng)的松龍54倍他米松250.75地塞米松250.75 糖皮質(zhì)激素抗炎作用比較糖皮質(zhì)激素抗炎作用比較人民衛(wèi)生出版社藥理學(xué)第五版 P.289糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素和肺部受體的親和力和肺部受體的親和力氫化可的松氫化可的松100100強(qiáng)的松強(qiáng)的松5 5強(qiáng)的松龍強(qiáng)的松龍220220甲強(qiáng)龍甲強(qiáng)龍

14、 11901190氟羥強(qiáng)的松龍氟羥強(qiáng)的松龍190190倍他米松倍他米松540540地塞米松地塞米松710710Baxter Rousseau - Human ftal lung糖皮質(zhì)激素和肺部受體的親和力比較糖皮質(zhì)激素和肺部受體的親和力比較0102030405060708002.557.51012.515強(qiáng)的松龍強(qiáng)的松龍甲強(qiáng)龍甲強(qiáng)龍血漿藥物濃度ng/尿液藥物濃度ug支氣管肺泡灌洗液中藥物濃度ng/尿中藥物濃度ug甲強(qiáng)龍在肺部濃度高甲強(qiáng)龍在肺部濃度高Vichyanond, 1989治療濃度的甲強(qiáng)龍治療濃度的甲強(qiáng)龍 ，支氣管肺泡內(nèi)藥物濃度是等劑量強(qiáng)的松龍藥物濃度的支氣管肺泡內(nèi)藥物濃度是等劑量強(qiáng)的松

15、龍藥物濃度的5倍倍糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素起效時間起效時間比較比較達(dá)峰時間達(dá)峰時間 ( (分分) )肺部檢測到肺部檢測到時間時間 ( (分分) )起效時間起效時間 ( (小時小時) )氫化可的松氫化可的松606066強(qiáng)的松強(qiáng)的松甲強(qiáng)龍甲強(qiáng)龍 5 520201 1地塞米松地塞米松60(60(磷酸鹽磷酸鹽) ) 180(180(醋酸鹽醋酸鹽) ) 180180Antal EJ, et al. J Pharmacokinet Biopharm 1983;11(6):561-576Fie SB. Clinical Perspectives on Acute Asthma Therapy 2004 P.5W

16、illiam B Klanestermey. Annals of Allergy 1976:(37)糖皮質(zhì)激素對HPA 軸的抑制作用HPA 軸抑制時間(天)氫化可的松11.25 1.50強(qiáng)的松41.25 1.50強(qiáng)的松龍41.25 1.50甲強(qiáng)龍51.25 1.50氟羥強(qiáng)的松龍52.25倍他米松503.25地塞米松502.75糖皮質(zhì)激素對糖皮質(zhì)激素對HPAHPA軸的抑制軸的抑制人民衛(wèi)生出版社藥理學(xué)第五版 P.2898 AM8 AM4 PM4 PM12 Mid12 Mid8 AM8 AM4 PM4 PM12 Mid12 Mid8 AM8 AM4 PM4 PM12 Mid12 Mid8 AM8 A

17、M皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律隔天用美卓樂隔天用美卓樂 地塞米松地塞米松正常正常生物生物 18 - 36 h18 - 36 h生物生物 36 - 54 h36 - 54 h糖皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素樣作用氫化可的松1強(qiáng)的松0.8強(qiáng)的松龍0.8甲強(qiáng)龍0.5氟羥強(qiáng)的松龍0貝他米松0地塞米松0糖皮質(zhì)激素水鈉潴留作用糖皮質(zhì)激素水鈉潴留作用潴鈉 高血壓 水腫 心衰排鉀 肌無力 代謝性堿中毒Flower RJ，The pharmacology of the glucocorticoids.Corticosteroids in the 21st Century.pp5-12 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素- -如何選擇？如

18、何選擇？應(yīng)考慮以下因素應(yīng)考慮以下因素: : 抗炎作用抗炎作用 起效和達(dá)峰時間起效和達(dá)峰時間 藥物半衰期藥物半衰期 醫(yī)療費(fèi)用醫(yī)療費(fèi)用 甲基潑尼松龍甲基潑尼松龍氫化可的松氫化可的松潑尼松龍潑尼松龍2008 GINA支氣管哮喘防治指南.中華結(jié)核和呼吸雜志，2008，31（3）：177-185指南推薦使用的全身性糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制、治療作用糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制、治療作用 全身性糖皮質(zhì)激素的分類全身性糖皮質(zhì)激素的分類 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用內(nèi)容提要應(yīng)用指征：應(yīng)用指征： 中重度哮喘發(fā)作中重度哮喘發(fā)作 輕度發(fā)作，經(jīng)初始吸入速效輕度發(fā)作，經(jīng)初始吸入速效2 2激動激動劑療效欠佳者劑療效欠佳者全身糖皮質(zhì)激

19、素的應(yīng)用全身糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用指征指征支氣管哮喘防治指南支氣管哮喘防治指南.中華結(jié)核和呼吸雜志，中華結(jié)核和呼吸雜志，2008，31（3）：）：177-185掌握指征掌握指征 合適劑量及療程合適劑量及療程 全身糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用原則全身糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用原則六字原則：六字原則：適時適時 足量足量 短程短程9個中心參與的隨機(jī)、開放、平行對照的臨床研究127例急性中重度急性發(fā)作哮喘患者兩組： 觀察指標(biāo)：肺功能（PEFR ）、哮喘癥狀和體征的改善不良事件發(fā)生率甲強(qiáng)龍甲強(qiáng)龍/ /美卓樂序貫治療美卓樂序貫治療急性中重度哮喘的臨床研究急性中重度哮喘的臨床研究甲強(qiáng)龍(第12天) 美卓樂(第37天)高劑量組80mg

20、bid16mg bid低劑量組80mg bid8mg bid程齊儉、鄧為吾、許文兵等，甲強(qiáng)龍序貫治療急性中、重度哮喘的多中心臨床研究.中國新藥臨床雜志2002;21(2):85-88甲強(qiáng)龍甲強(qiáng)龍/ /美卓樂可顯著緩解美卓樂可顯著緩解患者急性發(fā)作癥狀患者急性發(fā)作癥狀喘息喘息咳嗽咳嗽痰量痰量哮鳴音哮鳴音* : P 0.05：P 0.01 * * 治療前后癥狀評分迅速下降治療前后癥狀評分迅速下降喘息分?jǐn)?shù)正常 + + + + + + + + + +總有效率：總有效率：9696甲強(qiáng)龍/美卓樂顯著改善喘息 高劑量高劑量 低劑量低劑量 * * * * * * * * 高高、低低劑量劑量組治療前后組治療前后P

21、EFRPEFR評分評分 P P 0 0. .0101總有效率：總有效率：9696 PEFRPEFR在用藥第在用藥第2 2天即有顯著增高，并在整個治療期繼續(xù)改善天即有顯著增高，并在整個治療期繼續(xù)改善 高、低劑量組間無顯著差異高、低劑量組間無顯著差異甲強(qiáng)龍/美卓樂顯著改善肺功能喘息改善率（治療后數(shù)值治療前數(shù)值）喘息改善率（治療后數(shù)值治療前數(shù)值）/ /治治療前數(shù)值療前數(shù)值 不同劑量組對喘息的改善率無差異高劑量高劑量；低劑量低劑量喘樂寧喘樂寧 同時合并平喘藥物的用量分析同時合并平喘藥物的用量分析 氨茶堿氨茶堿 沙丁胺醇日用量減少沙丁胺醇日用量減少40.4%.40.4%.組別癥狀例數(shù)開始時間持續(xù)時間與藥

22、物關(guān)系高劑量胃部不適135有關(guān)高劑量失眠112無高劑量頭暈112無不良事件發(fā)生率為2.4高、低劑量兩組之間無顯著性差異療效療效哮喘癥狀、肺功能和動脈血氧分壓可明顯改哮喘癥狀、肺功能和動脈血氧分壓可明顯改善善安全性安全性不良事件發(fā)生率為不良事件發(fā)生率為2.4%2.4%經(jīng)濟(jì)性經(jīng)濟(jì)性急診留觀和住院時間減少急診留觀和住院時間減少總醫(yī)療費(fèi)用降低總醫(yī)療費(fèi)用降低該項(xiàng)序該項(xiàng)序貫治療方案貫治療方案研究總結(jié)研究總結(jié)是一種療效顯著的治療方案是一種療效顯著的治療方案起效迅速起效迅速顯著的改善發(fā)作癥狀和肺功能，減少平喘藥物顯著的改善發(fā)作癥狀和肺功能，減少平喘藥物的用量的用量減少住院時間，降低總醫(yī)療費(fèi)用減少住院時間，降低

23、總醫(yī)療費(fèi)用具有良好的安全性具有良好的安全性甲強(qiáng)龍甲強(qiáng)龍/ /美卓樂序貫治療美卓樂序貫治療中重度哮喘急性發(fā)作中重度哮喘急性發(fā)作 2008GINA 2008GINA推薦：推薦：社區(qū)治療：吸入快速社區(qū)治療：吸入快速22激動劑等處理無效的患者：激動劑等處理無效的患者： 應(yīng)應(yīng)予口服強(qiáng)的松龍予口服強(qiáng)的松龍0.5-1.0mg/kg/240.5-1.0mg/kg/24小時或相當(dāng)劑量的其小時或相當(dāng)劑量的其它糖皮質(zhì)激素。它糖皮質(zhì)激素。急診治療：急診治療：60-80mg60-80mg甲潑尼龍單次，或甲潑尼龍單次，或300-400mg300-400mg氫化氫化可的松分次使用；可的松分次使用； 推薦療程推薦療程: (Evidence B): (Evidence B)兒童：兒童：3-53-5天的療程是合適的天的療程是合適的成人：成人：7 7天的療程天的療程全身性糖皮質(zhì)激素全身性糖皮質(zhì)激素在哮喘急性發(fā)作中的指南