多基因遺傳病

1、第十二章多基因遺傳病許多常見病或多發(fā)畸形的發(fā)病率為 0.1%1%,有家族聚集現(xiàn)象, 但系譜分析又不符合一般的常染色體顯性、隱性或性連鎖遺傳方式， 即同胞中的患病率遠(yuǎn)低于1/2或1/4,大約只有1%10%。同時(shí)，發(fā) 病還受到環(huán)境因素的重要影響。這些有一定遺傳基礎(chǔ)的復(fù)雜疾病，稱 為多基因遺傳病。多基因遺傳病是一類發(fā)病率較高、病情復(fù)雜的疾病。無論是病因 及致病機(jī)制的研究，還是疾病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，既要考慮遺傳（多基 因）的因素，也要考慮環(huán)境因素。多基因疾病不遵循單基因病孟德爾 遺傳的一般規(guī)律，難以用一般的家系遺傳連鎖分析取得突破，需要在 人群和遺傳標(biāo)記的選擇、模式動(dòng)物的建立、數(shù)學(xué)模型的建立、統(tǒng)計(jì)方 法

2、的改進(jìn)等方面進(jìn)行艱苦的努力?？傮w來看，目前對(duì)多基因遺傳病的 研究進(jìn)展不大，更奢談分子診斷和基因治療。Complex Genetic DisordersHypertension, cancer, manic-depressive psychosis, and schizophrnia are common complex genetic disorders. The genetic components of all these have been difficult to identify. Most are heterogeneous, and a large part of their a

3、nalysis will involve dissecting the heterogeneity, finding genes responsible for different genetic forms, and establishing rsik factors, separate from the genetic background, that increase the probability that the diseasewill develop in an individual patient. Although in principle the methods of gen

4、etic linkage analysis can be applied to multifactorial or polygenic traits, in practice this will be quite difficult.第一節(jié)精神分裂癥精神分裂癥（schizophrenia OMIM : 181500）是一種較為常見的 病因不明的精神障礙性疾病。其終生發(fā)生率為1%,社會(huì)負(fù)擔(dān)居各類疾病的前列。城鄉(xiāng)之間發(fā)病率有差異，城市居民發(fā)病率（7.11%）明顯高于農(nóng)村（4.26%）。經(jīng)濟(jì)收入高低不同有差異，收入水平低的發(fā)生 率（10.16%）高于經(jīng)濟(jì)收入水平的居民（4.75%）。女性發(fā)生率高于

5、男性（比例為1.6 ： 1）。一、精神分裂癥的臨床特征精神分裂癥的臨床表現(xiàn)比較復(fù)雜。多起病于青壯年，具有特征性 的思維、情緒和行為互不協(xié)調(diào)、聯(lián)想散漫、情感淡漠、言行怪異、脫 離現(xiàn)實(shí)等多方面的障礙，一般無意識(shí)及智力障礙，病程多遷延。精神 分裂癥的癥狀，可因疾病的類型、發(fā)病階段有很大不同。在急性階段, 以幻覺和妄想等癥狀為主；在慢性階段，則以思維貧乏、情感淡漠、 意志缺乏和孤僻內(nèi)向等為主。（-）聯(lián)想障礙聯(lián)想過程缺乏連貫性和邏輯性是精神分裂癥的特征性癥狀。其特 點(diǎn)表現(xiàn)在言談或書寫文章時(shí)出現(xiàn)詞不達(dá)意，言語支離破碎，思維松馳 或思維活躍但不規(guī)律，這些都是精神分裂癥患者思維聯(lián)想過程中帶有 特征性的癥狀。（

6、二）情感淡漠、情感不協(xié)調(diào)患者病情較輕時(shí)，僅表現(xiàn)對(duì)周圍的任何人欠關(guān)心和體貼。當(dāng)病情 重時(shí)，則表現(xiàn)為反應(yīng)遲鈍，對(duì)生活和學(xué)習(xí)興趣減小。隨著病情的繼續(xù) 發(fā)展，情感日益淡漠，甚至對(duì)失去親人極大悲哀的事，也表現(xiàn)冷淡。 最后喪失對(duì)周圍環(huán)境的情感聯(lián)系。但在情感淡漠時(shí)，患者會(huì)出現(xiàn)情感 倒錯(cuò)。如可因瑣事而勃然暴怒，有時(shí)或笑談自已不幸的遭遇。（三）意志活動(dòng)減退或缺乏患者活動(dòng)減少，缺乏主動(dòng)性，行為變得孤僻、被動(dòng)、退縮等意志 減退癥狀。如無故曠課或曠工、不注意清潔衛(wèi)生（長期不洗澡、不理 發(fā)等）、終日無所事事。有時(shí)會(huì)出現(xiàn)意向倒錯(cuò)，如吃一些不能吃的東西（如肥皂、污水等），或自傷身體某些部位等。（四）幻覺、妄想和緊張癥癥候群

7、精神分裂癥的幻覺和妄想內(nèi)容較荒謬和脫離現(xiàn)實(shí)。如幻聽一些使 患者不愉快的內(nèi)容，有命令性幻聽、評(píng)論性幻聽或思維鳴響。有時(shí)沉 醉在幻聽中而自語、自笑，有時(shí)出現(xiàn)幻味、幻觸和幻嗅，甚至出現(xiàn)人 格解體的幻覺（如腦袋離體、自我分成 2個(gè)或3個(gè)等）。妄想也見于 其他精神疾病，不是精神分裂癥的特征性癥狀。（五）缺乏自知力絕大多數(shù)患者并不認(rèn)為自己病態(tài)是由于自身患病所致，而堅(jiān)持認(rèn) 為是由于某些人惡意加害自己?；颊卟怀姓J(rèn)自己有病，也不愿意接受 治療，這是精神分裂癥的特點(diǎn)。以上均為精神分裂癥自知力受損害所 致。本病尚無實(shí)驗(yàn)診斷方法，僅靠臨床癥狀診斷，故出現(xiàn)許多漏診或 誤診。因此，定位和克隆精神分裂癥的易感基因，將有助于

8、探討其分 子病因，為臨床基因診斷、分子制藥和基因治療奠定基礎(chǔ)。二、精神分裂癥發(fā)生的遺傳因素大量的家系研究、雙生子研究、寄養(yǎng)子研究已顯示，遺傳因素在 精神分裂癥的發(fā)病過程中起著非常重要的作用，遺傳度約為70%85%。但有一定的環(huán)境因素誘導(dǎo)，如妊娠期間病毒感染、出生時(shí)并發(fā) 窒息以及社會(huì)環(huán)境等。隨著人類基因組計(jì)劃的完成及人類疾病組計(jì)劃 的進(jìn)展，現(xiàn)已利用某些遺傳標(biāo)記定位和克隆了許多與神經(jīng)-精神-生理活動(dòng)有關(guān)的基因。這些研究成就的取得，推動(dòng)了人類從分子水平上對(duì) 精神分裂癥病因?qū)W的探索。從20世紀(jì)60年代開始，已報(bào)道的精神分裂癥患者染色體異常類 型包括：脆性染色體畸變，發(fā)現(xiàn)的脆性位點(diǎn)有 8q24和19P1

9、3;相 互易位:t （1; 7） （p22; q22）;部分三體：異常片段在 5q11-q1a 5P14.1以及8號(hào)三體；倒位異常：9P119q13、4P15.2q21;缺 失異常：22q11.1、5q21-q23.1;非整倍體等。這些染色體畸變只出現(xiàn)在個(gè)別精神分裂癥患者中，因而并非是本病的特異性變異。目前， 尚未得到染色體畸變與精神分裂相關(guān)的充足證據(jù)，但染色體畸變部位 的發(fā)現(xiàn)，將有助于精神分裂癥易感基因的篩選及定位。近年來，應(yīng)用關(guān)聯(lián)分析方法和全基因組掃描技術(shù)，已發(fā)現(xiàn)眾多基 因或位點(diǎn)可能是精神分裂癥的易感基因或候選區(qū)域。（一）DRD3基因多巴胺是一種非常重要的神經(jīng)遞質(zhì)，對(duì)調(diào)節(jié)人體的精神-神經(jīng)活

10、動(dòng) 具有重要作用。多巴胺過量一直被為認(rèn)是導(dǎo)致精神分裂癥的主要原 因，故多巴胺受體基因亦被認(rèn)為是精神分裂癥的重要候選基因。鑒于 臨床上的許多精神分裂癥的治療藥物均為多巴胺D2受體（dopamineD2 receptor, DRD2）的阻斷劑，DRD2受體基因也因此成為精神分裂 癥易感基因的候選對(duì)象。DRD2基因位于11q22.1-223大多數(shù)資料 顯示DRD2與精神分裂癥的易感性無關(guān)，但日本患者的 DRD2基因第 141位C堿基缺失頻率顯著降低，而英國白人患者的第141位C缺失 顯著升高；DRD3基因位于3q13.3,在第1外顯子的第9個(gè)密碼子 存在由Ser/Gly替代形成的Bal II限制性片

11、段長度多態(tài)性位點(diǎn)。DRD3 主要在端腦、伏隔核、Callegia島以及其它邊緣系統(tǒng)（如嗅體、海馬 和乳頭體）進(jìn)行特異表達(dá)。與思維、情感等功能有關(guān)。研究表明DRD3 的Ser/Gly Bal H限制性片段多態(tài)性與精神分裂癥的發(fā)生存在相關(guān)。因 此，DRD3基因成為精神分裂癥重要的候選基因； DRD4基因位于 11P15.5,與DRD2和DRD3都有明顯的同源性，DRD4第521位C-T 多態(tài)性以及第3外顯子48bp重要片段的多態(tài)性顯示與精神分裂癥的 微弱關(guān)聯(lián)；迄今為止，尚無證據(jù)證明DRDi和DRD5兩個(gè)基因與精神分裂癥相關(guān)。（二）5-HTR2A基因神經(jīng)遞質(zhì)中的另一種重要成分是5-羥色胺，通過受體介

12、導(dǎo)來調(diào)節(jié) 人的神經(jīng)活動(dòng)。在人體中，5-HTR由多種類型蛋白質(zhì)組成一個(gè)蛋白家 族。其中5-HTR2A基因定位于13q14,其基因產(chǎn)物是由471個(gè)氨基酸 組成的G蛋白偶聯(lián)受體，特異地分布于帶狀核、嗅結(jié)體、新皮質(zhì)I和 V層、梨狀皮質(zhì)和嗅前體。研究發(fā)現(xiàn)，5-HTR2A第102位T-C的限制性片段長度多態(tài)性位點(diǎn)是理想的遺傳標(biāo)記。目前臨床上使用的一些抗精神分裂癥新藥，均是特異性地作用于5-HTR2A而產(chǎn)生藥效的，故5-HTR2A基因可能與精神分裂癥的病理變化有關(guān)。(三)HLA基因位于6P21.3的HLA (人類白細(xì)胞抗原)基因是人類基因組中多態(tài) 性最豐富的基因群，直接決定免疫排斥反應(yīng)。某些精神分裂癥亞型患

13、 者存在自身免疫現(xiàn)象，從而推測(cè) HLA可能參與精神分裂癥的發(fā)病過 程。大量研究證明，HLA-Ai、-A2、-A» -B5、-CW4、-DR8等與精神分 裂癥呈正相關(guān)，HLA-DR4、-DQBi與精神分裂癥呈負(fù)相關(guān)。(四)KCNN3基因人腦和小鼠腦中存在編碼一種較小的鈣激活鉀離子通道蛋白的 cDNA 家族,分別為 KCNNi、KCNN2和 KCNN3。人 KCNN3基因(1q21.3) 編碼731個(gè)氨基酸長度的多肽鏈，在基因內(nèi)靠近 5'端的區(qū)域含有兩 個(gè)CAG三核甘酸重復(fù)序列，第2個(gè)CAG重復(fù)序列的多態(tài)性最常見。 研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者中較長 CAG重復(fù)等位片段的頻率顯著高

14、于正常人，KCNN3基因較長的CAG重復(fù)片段與精神分裂癥之間可能 存在中等強(qiáng)度的相關(guān)。其余懷疑的精神分裂癥易感基因(候選區(qū))包括：MTHFR (1p36)、 RGS4 (1q22)、CHI3L1 (1q32)、DISC1 (1q42)、ERBB4 (2q33)、SYN2 (3p25)、PMX2B (4p13)、EPNR (5q33)、DTNBP1 (6p23)、NOTCH4 (6p21)、TRAR4 (6q23)、NRG1 (8p22-p11)、GRIN1 (9q34)、BDNF (11p13)、FYXD6 (11q14-q21)、DAO (12q24)、NOS1 (12q24)、G72 (1

15、3q34)、AKT1 (14q32)、CHRNA7(15q14)、SLC6A4( 17q11-q12)、 GNAL (18p)、C3 (19p13)、APOE (19q13)、COMT (22q11)、ZDHHC8 (22q11)、PRODH (22q11)、RTN4R (22q11)以及 CAG/CTG 三核 甘酸重復(fù)序列。隨著人類精神疾病基因組計(jì)劃中引用DNA芯片的研制及SNPs圖譜繪制，人們必定能確定精神分裂癥的致病基因，從而提高精神疾 病診斷的可靠性，并將基因技術(shù)引入臨床實(shí)際工作。第二節(jié) 糖尿病糖尿病(diabetes melHtug DM )的患病人數(shù)正隨著生活水平提高、 人口老化、

16、生活方式改變以及診斷技術(shù)的進(jìn)步而迅速竄升。歐美人群 DM患病率達(dá)2%3%,我國已上升到3.1% (1996)。在發(fā)達(dá)國家， DM是繼心血管疾病和腫癌之后的第三大非傳染性疾病，為世界第 5 位死亡主因，成為嚴(yán)重威脅人類健康的全球性公共衛(wèi)生難題。一、糖尿病的臨床特征DM的臨床表現(xiàn)為以慢性血糖升高為特征的碳水化合物、 蛋白質(zhì)、 脂肪代謝紊亂的綜合征。1999年，WHO咨詢委員會(huì)采納了美國糖尿 病協(xié)會(huì)1997年提出的關(guān)于更新DM分型和診斷標(biāo)準(zhǔn)的建設(shè)及報(bào)告內(nèi) 容。新的DM分型中廢除DM過去沿用的胰島素依賴性 DM (IDDM ) 和非胰島素依賴性DM (NIDDM)的名稱，并以阿拉伯字1和2取代 過去I

17、型和II型 DM中的羅馬字I和H ,取消營養(yǎng)相關(guān)性糖尿病 (MRDM ),將其歸為特殊類型中胰腺外分泌疾病所致的 DM。1型DM屬于自身免疫性疾病?；颊哂捎谝葝u(3細(xì)胞膜上 HLA- II類基因異常表達(dá)，使得B細(xì)胞成為抗原遞呈細(xì)胞，在環(huán)境因素(病 毒感染等)作用下，免疫反應(yīng)被激活，產(chǎn)生自身抗體，導(dǎo)致胰島細(xì)胞 炎癥，演變而成為DM。2型DM的發(fā)病多為植物神經(jīng)類型，表現(xiàn)為副交感神經(jīng)張力增加， 交感神經(jīng)張力減弱導(dǎo)致低血糖傾向及多吃、肥胖。2型DM患者隨年 齡增長，出現(xiàn)胰島(3細(xì)胞數(shù)目減少，胰島素分泌缺陷或終未器宮對(duì)胰 島素產(chǎn)生抗性，導(dǎo)致糖尿病。老化過程中胰島素原合成減少16%39% (表11-1)。

18、2型DM的發(fā)病率占DM的90%95%。表11-1 1 型DM和2型DM的主要特征1型DM2型DM通常小于40歲通常大于40歲胰島素分泌無部分有胰島素抵抗無有自身免疫有無肥胖不常見常見單卵雙L致性0.350.500.90同胞再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)1%6%10%15%二、糖尿病發(fā)生的遺傳因素95%以上的DM呈多基因遺傳，環(huán)境因素對(duì)發(fā)病的影響很大，但 卻出現(xiàn)很強(qiáng)的遺傳異質(zhì)性。在臨床上，1型DM和2型DM是完全不 同的疾病，其病因、病程和遺傳學(xué)有很大差異。（一）1 型 DM1型DM的遺傳因素尚不清楚。流行病學(xué)調(diào)查顯示，1型DM的 發(fā)病率具有種族或民族和地區(qū)的差異，在丹麥、芬蘭和瑞典等北歐國 家發(fā)病率較高，而在我國、

19、日本和韓國等亞洲國家則較為少見。這種 差異可解釋為不同遺傳因素與環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。在同卵雙生 中，1型DM的發(fā)病一致率為30%50%,提示本病為多基因遺傳病。 目前，確定1型DM易感基因的方法主要有兩種，一是通過比較患者 與健康對(duì)照人群某一特定的基因（等位基因）頻率即關(guān)聯(lián)研究以篩查 候選基因，二是通過全基因組掃描技術(shù)確定相關(guān)的易感性基因位點(diǎn)?？紤]到1型DM的自身免疫起因，最初的遺傳學(xué)研究主要集中于 1型DM與HLA基因的關(guān)聯(lián)分析。多年來的研究資料顯示，HLA是1 型DM最重要的易感基因，并且主要為 HLA-D區(qū)的HLA-DQ、-DR 基因。HLA的易感性作用并非由單個(gè)基因所決定，而是多個(gè)

20、HLA單基因組合成的單體型（haplotype）所產(chǎn)生的綜合效應(yīng)。1型DM可能 的 HLA 易感單 體型為：HLA-DQA1*0301-DQB1*0302 、 HLA-DQA1*0501-DQB1*0201 ,可能的保護(hù)單體型為：MICA5.1等位 基 因結(jié)合 HLA-DRB1*03-DQA1*0501-DQB1*0201 和 / 或 HLA-DRB1*04-DQA1*0301- DQB1*0302 。在1型DM的全基因組掃描研究方面，Davies等（1994）采用患 病同胞分析方法，用分布在整個(gè)基因組上的 290個(gè)遺傳標(biāo)志（平均間 距11cM）進(jìn)行基因組掃描。在55000個(gè)篩查的基因型中，患

21、病同胞 對(duì)顯示顯著共有標(biāo)志者存在于20個(gè)不同染色體區(qū)，其中10個(gè)候選區(qū) 顯示共有標(biāo)志的顯著性（p< 0.005）（表11-2）。表11-2 96個(gè)1型DM患病同胞對(duì)的全基因組掃描結(jié)果基因座染色體定位區(qū)域遺傳標(biāo)記最高Lod值相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)易感性（）IDDM 16p21.3HLA-DQB7.33.142IDDM 211p15.5INSVNTR2.11.310IDDM 315q26D15S107?IDDM 4 IDDM 511q13FGF33.41.3?IDDM 6 IDDM 76q24-q27ESR2.0?IDDM 818q21D18S64-IDDM 92q31D2S152-IDDM 106q27

22、D6S264-IDDM 113q21-q25D3S1576-IDDM 1210q11.2-q11.2D10S193-IDDM 1214q24.3D14S48-IDDM 142q33D2S1391-IDDM 132q34D2S301-IDDM 14-IDDM 146q21D6S238-截止2007年2月26日，懷疑的1型DM染色體易感基因位點(diǎn)區(qū) 域包括：6P21.3、Xp11.23-q133 12q24.2、12q24.2和 1p13等。（二）2 型 DM2型DM是糖尿病的最主要類型。與1型DM不同，2型DM多 在血糖常規(guī)普查中或有輕度高血糖癥狀如多尿時(shí)被發(fā)現(xiàn)。目前，國內(nèi) 外已花費(fèi)了大量精力，研

23、究過近250多種候選基因，但只發(fā)現(xiàn)少數(shù)幾 個(gè)基因在特殊的DM類型中呈現(xiàn)出一定的相關(guān)性。因此，尋找 2型 DM易感基因的研究更復(fù)雜、更艱難、更具有挑戰(zhàn)性。例如， 2007年 4月，Collins等領(lǐng)導(dǎo)的協(xié)作研究小組對(duì)1161例芬蘭2型DM患者和 1174例匹配的正常健康對(duì)照進(jìn)行了超過 315000個(gè)SNP位點(diǎn)、超過個(gè) 常染色體SNP位點(diǎn)基因分型的全基因組掃描，并將實(shí)驗(yàn)結(jié)果與另外2 個(gè)研究小組對(duì)1215例芬蘭2型DM患者和1258例匹配的正常健康對(duì) 照的80個(gè)SNP分析結(jié)果相結(jié)合，進(jìn)行綜合統(tǒng)計(jì)分析。研究顯示，染 色體11P12基因間區(qū)域，IGF2BP2（胰島素樣生長因子-2結(jié)合蛋白-2）、 CDK

24、AL1 （CDK5調(diào)控亞基相關(guān)蛋白-1類似物-1）和CDKN2A/CDKN2B （依賴周期蛋白的激酶抑制劑2A/2B）基因突變型，以及過去研究所 發(fā)現(xiàn)的TCF7L2 （轉(zhuǎn)錄因子-7-類似物-2）、SLC30A8 （溶質(zhì)載體蛋白家 族30-成員8）、HHEX （造血細(xì)胞表達(dá)同源框）、FTO （小鼠FASTO 同源蛋白）、PPARG （過氧化物酶體增殖物激活受體丫）和KCNJ11（鉀 通道內(nèi)校正物亞家族J-成員11）基因突變型，均能增高2型DM的發(fā) 病風(fēng)險(xiǎn)。此項(xiàng)大規(guī)模實(shí)驗(yàn)研究表明，至少有 10個(gè)2型DM易感基因 可以被確定。截止2007年2月19日，懷疑的2型DM染色體易感基因位點(diǎn)區(qū)域包 括：20

25、q12-q13.1、20q12-q13.1、19q13.1-q13.2、19P13.2、17q25、 17cen-q21.3 13q34、13q12.1、12q24.2 11p12-p11.2 11P15.1、11P15.1、 10q25.3、7P15-p13、6q22-q23、6P12、5q34-q35.2 2q36、2q32和 2q24.1 等。第三節(jié)哮喘支氣管哮喘（bronchial asthma）或哮喘是一種以氣道炎癥、氣道 高反應(yīng)性和可逆性氣道阻塞為三大特征的肺臟病。哮喘常呈慢性狀態(tài)，病因復(fù)雜，對(duì)機(jī)體的影響很大程度上取決于對(duì)本病的控制，即通 過消除誘發(fā)因素和有效使用藥物治療達(dá)到控制本

26、病的目的。哮喘的發(fā) 病率和死亡率在許多國家呈不斷上升的趨勢(shì)，提示環(huán)境因素在本病的 發(fā)生中可能發(fā)揮更重要的作用。全球患病率約為 1%4%。我國華南 地區(qū)為0.69%,北京地區(qū)為5.29%。以兒童多見，男性發(fā)病率略多于女 性，農(nóng)村多于城市，有季節(jié)和時(shí)間性發(fā)病特點(diǎn)，如冬季或夜間常發(fā)作。一、哮喘的臨床特征哮喘是以過敏原或非過敏原因素引起的支氣管反應(yīng)性增高的疾 病，通過神經(jīng)體液導(dǎo)致氣道可逆性的痙攣、狹窄。臨床上表現(xiàn)為發(fā)作 時(shí)帶有哮鳴音的呼氣性呼吸困難，可持續(xù)數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)，可自行或 治療后緩解，嚴(yán)重時(shí)持續(xù)數(shù)日或數(shù)周，反復(fù)發(fā)作；長期反復(fù)發(fā)作哮喘 將并發(fā)慢性支氣管炎或肺氣腫。哮喘大致分為外源性和內(nèi)源性兩類，

27、但又可根據(jù)病因、產(chǎn)生機(jī)制 和防治不同，分為吸入型（外源性）、感染型（內(nèi)源性）、運(yùn)動(dòng)型、藥 物型和混合型，以前兩型多見。外源性哮喘常于幼年發(fā)病，具有明顯 的過敏原多態(tài)反應(yīng)史。內(nèi)源性哮喘常于成年發(fā)病，支氣管迷走神經(jīng)反 應(yīng)性增高，傾向于常年發(fā)作，且較為嚴(yán)重。外源性和內(nèi)源性哮喘在發(fā) 病過程中可互相影響而混合存在。各型哮喘共同的支氣管病理改變主要為支氣管平滑肌痙攣、粘膜 水腫及炎細(xì)胞浸潤，管壁腺體過度分泌入管腔形成粘液栓，從而引起 支氣管阻塞。目前對(duì)其發(fā)生機(jī)制尚不清楚。一般認(rèn)為外源性哮喘的產(chǎn) 生與免疫反應(yīng)異常有關(guān)，而內(nèi)源性哮喘多為植物神經(jīng)功能紊亂所致。二、哮喘發(fā)生的遺傳因素哮喘的遺傳學(xué)證據(jù)主要來自兩點(diǎn)：一是哮喘的發(fā)生具有家族聚集 性特點(diǎn)，即陽性哮喘家族史是本病發(fā)生的一個(gè)高危因素；二是同卵雙 生的發(fā)病一致率高于二卵雙生。哮喘的發(fā)生、發(fā)展由宿主遺傳易感性和環(huán)境暴露相互作用所決定。全基因組掃描、候選基因技術(shù)和連鎖分析等研究表明，多個(gè)染色體區(qū)與哮喘相關(guān)，主要集中于13q14.1、11q12.3-q13.1、10q11.2、6P21.2-p12、6P21.3、6P21.3、5q32-q34、 5q31.1-q33.1、5q31-q34、5q31、4q13-q21 和 2q22等區(qū)域。對(duì)哮喘的研究表明，過敏性哮喘與特應(yīng)性體質(zhì)有密切關(guān)系。特應(yīng) 性體質(zhì)者的I