脫髓鞘疾病醫(yī)療及研究管理知識分析

1、周文斌脫髓鞘疾病脫髓鞘疾病中南大學湘雅醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科中南大學湘雅醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 周文斌周文斌周文斌3 神經(jīng)纖維指軸突而言，分為有髓和無髓神經(jīng)纖維。 髓鞘:緊裹在有髓鞘神經(jīng)軸突外面的脂質(zhì)細胞膜，由髓鞘形成細胞膜組成。Myelin is a layer that forms around nerves formed by wrapped plasma membrane of myelinization cells. 4 髓鞘：蛋白質(zhì)22%，脂類78%蛋白質(zhì): 堿性蛋白、脂蛋白、糖蛋白等。脂類: 膽固醇、神經(jīng)鞘磷脂、腦苷脂與神經(jīng)節(jié)苷脂。5生理作用： l神經(jīng)沖動的快速傳導； l對神經(jīng)軸突起絕緣、保護作用。

2、 髓鞘系統(tǒng)： 髓鞘、軸索與完整的血供6脫髓鞘疾病：CNS白質(zhì)對各種有害因素的反應(yīng)脫髓鞘腦病 髓鞘構(gòu)成缺陷性疾?。ò踪|(zhì)營養(yǎng)不良癥）周圍神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病7CNS: White matter disease Demyelinating: mainly acquired MS PML Encephalomyelitis(ADEM)Anti-MAG Disease8CNS: White matter disease Dysmyelinating: mainly inherited Leukodystrophies:ALD Alexander Canavan disease Krabbe Disease

3、MLDPelzaeus-Merzbacher DiseaseRefsum9PNS: Neuropathies Acquired: mainly autoimmune, demyelinating polyneuropathies.Acute: GBS Chronic:CIDP Anti-MAG syndrome Multiple Motor Neuropathy (MMN) 10PNS: NeuropathiesHereditary: mainly dysmyelinating. HMSN/CMTCockayne Syndrome, Krabbe DiseaseMLDRefsum Diseas

4、e 11121314Conduction in a Demyelinated Nerve Fiber-KH15多發(fā)性硬化多發(fā)性硬化 16 CNS白質(zhì)的慢性，炎性，斑塊性脫髓鞘，CD 4+ T 細胞介導的自身免疫性疾病。 全世界病人超過200萬。 概述概述17 最常損害部位是腦室周圍白質(zhì)、視神經(jīng)、脊髓、腦干傳導束及小腦白質(zhì)。 引起年輕成人中神經(jīng)殘疾的最常見疾病（美國）。 概述概述18 女性多見 緩解復(fù)發(fā)病程，逐漸加重 可能與早期病毒感染有關(guān) 概述概述1920Vit D缺乏與缺乏與MSlMS具有顯著的地理分布特征:l在赤道幾內(nèi)亞區(qū)在赤道幾內(nèi)亞區(qū)MS的發(fā)生率幾乎為零，在的發(fā)生率幾乎為零，在兩半球隨著

5、緯度的增加而戲劇性的增加兩半球隨著緯度的增加而戲劇性的增加l在瑞士高海拔區(qū)在瑞士高海拔區(qū)MS發(fā)生率低，低海拔區(qū)發(fā)發(fā)生率低，低海拔區(qū)發(fā)生率高生率高l低緯度區(qū)陽光充足，高海拔區(qū)紫外光低緯度區(qū)陽光充足，高海拔區(qū)紫外光強度高，能夠促使大量強度高，能夠促使大量Vit D合成合成21Vit D缺乏與缺乏與MSlVitDVitD能抑制能抑制DCDC分化、分化、Th1Th1細胞增殖，減少細胞增殖，減少IL-IL-1212、IFN-IFN-產(chǎn)生產(chǎn)生lVitDVitD能促進調(diào)節(jié)性能促進調(diào)節(jié)性T T細胞增殖，促進細胞增殖，促進IL-10IL-10、TGF-TGF-分泌分泌22概述概述23 第一次肯定了MS臨床癥狀與

6、MS尸檢病理之間的關(guān)系； 第一次提出了“硬化與斑塊”的概念； 第一個認定MS是一種獨立的疾??； 第一個提出MS的診斷標準-即“Chacot三聯(lián)癥”； 他還對MS的病理特征進行了詳細的描述，如髓鞘脫失 膠質(zhì)纖維增生 等。24病因、發(fā)病機制病因、發(fā)病機制 免疫： EAE ，致敏（活化）的抗原特異性的CD4+T細胞。 病毒： 分 子模擬機制 激發(fā)自身免 疫反應(yīng) 遺傳：單卵雙生子、HLA25lEAE：實驗性自身免疫性腦脊髓炎 使用MBP或PLP免疫Lewis 大鼠； MBP致敏的T細胞轉(zhuǎn)輸給正常大鼠。病因、發(fā)病機制 26初始T細胞Th2Th1巨噬細胞巨噬細胞IL-2IL-12IFN- TNFB細胞細胞

7、相互抑制IL-4IL-5IL-10IL-12TGF-初始初始CD4+T細胞分化細胞分化27Th1Th2Th1Th2正常正常MSTh1/Th2平衡平衡28Th1Th1細胞細胞：IL-2、IFN-等Th2Th2細胞細胞：IL-4、IL-6等Th17Th17細胞細胞：IL-17IL-17巨噬細胞、巨噬細胞、DCDC：IL-12IL-12、IL-23IL-23Th1/Th2平衡平衡29 ILIL-1-12 2主要由樹突狀細胞、巨噬細胞主要由樹突狀細胞、巨噬細胞產(chǎn)生，產(chǎn)生，是由是由p35p35及及p40 2p40 2條多肽鏈以二硫鍵的形式結(jié)條多肽鏈以二硫鍵的形式結(jié)合在一起的異二聚體型合在一起的異二聚體型

8、（IL-12 p70IL-12 p70）。）。 IL-12IL-12能刺激能刺激Th1Th1細胞增殖細胞增殖, , 誘導免疫效應(yīng)細誘導免疫效應(yīng)細胞產(chǎn)生胞產(chǎn)生IFN-IFN-。IFN-IFN-可調(diào)節(jié)細胞因子可調(diào)節(jié)細胞因子“級聯(lián)級聯(lián)作用模式作用模式”增強免疫應(yīng)答。增強免疫應(yīng)答。 Th1/Th2平衡平衡30IL-12IL-12是是Th1Th1分化的關(guān)鍵因子，然而分化的關(guān)鍵因子，然而 IL-12IL-12基因基因敲除小鼠仍能產(chǎn)生敲除小鼠仍能產(chǎn)生EAEEAE；IFN-IFN-是是Th1Th1的重要致病因子，然而的重要致病因子，然而IFN-IFN-基基因敲除因敲除仍能誘導產(chǎn)生仍能誘導產(chǎn)生EAEEAE，而且

9、恢復(fù)緩慢。，而且恢復(fù)緩慢。 Th1/Th2平衡平衡31 Thl7Thl7細胞是新近發(fā)現(xiàn)的輔助性細胞是新近發(fā)現(xiàn)的輔助性CD4+ CD4+ 細胞，因其細胞，因其獨特的表型特征和分泌獨特的表型特征和分泌IL-17IL-17而得名。而得名。 IL-17IL-17具有強大的招募中性粒細胞及促進多種細胞具有強大的招募中性粒細胞及促進多種細胞因子釋放的作用，處于固有免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的因子釋放的作用，處于固有免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的交接面。交接面。Th17細胞細胞32 IL -17 IL -17 在在EAE EAE 模型小鼠急性期的外周血和腦模型小鼠急性期的外周血和腦脊液中都有較高水平的表達脊液中都有較高水

10、平的表達, IL-17-/-, IL-17-/-小鼠對小鼠對EAEEAE不不敏感，抗敏感，抗IL-17IL-17抗體可以使抗體可以使EAEEAE癥狀明顯減輕癥狀明顯減輕 。 多發(fā)性硬化病人的腦組織、血的單核細胞以多發(fā)性硬化病人的腦組織、血的單核細胞以及腦脊液中及腦脊液中IL-17 IL-17 的的mRNA mRNA 及蛋白的表達均明顯及蛋白的表達均明顯升高。升高。Th17細胞細胞33 CD4+CD25+ CD4+CD25+ 調(diào)節(jié)性調(diào)節(jié)性T T 細胞細胞是具有免疫是具有免疫調(diào)節(jié)功能的調(diào)節(jié)功能的T T 細胞亞群，具有細胞亞群，具有免疫無能免疫無能和和免免疫抑制疫抑制兩大功能特征。兩大功能特征。 M

11、S MS 患者外周血患者外周血CD4+CD25+ T CD4+CD25+ T 細胞數(shù)細胞數(shù)量變化不明顯，量變化不明顯， 但但CD4+CD25+T CD4+CD25+T 細胞抑制細胞抑制活性降低?；钚越档?。調(diào)節(jié)性調(diào)節(jié)性T細胞細胞34 Th17Th17、Th1Th1、Th2Th2、CD4+CD25+TCD4+CD25+T細胞這細胞這4 4種種T T細胞亞群及細胞因子相互作用、此消彼長組細胞亞群及細胞因子相互作用、此消彼長組成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)在成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)在MS/EAEMS/EAE的疾病發(fā)展進展中起重的疾病發(fā)展進展中起重要作用要作用 免疫反應(yīng)背離免疫反應(yīng)背離Th2 Th2 、CD4+CD25+TCD4+C

12、D25+T細胞，細胞，而向而向Th1 Th1 、 Th17Th17細胞偏移是自身免疫性疾病發(fā)細胞偏移是自身免疫性疾病發(fā)生發(fā)展的重要機制生發(fā)展的重要機制 353637383940Antibodies in MSOCBs: 90% patients, temporal and clonal invariance Restricted B-cell VH repertoire in MS CSF and MS lesions antigen-driven response List of autoantibodies in MS ever-expanding High titre antibodie

13、s against myelin Ag in MS are inconsistent and unrelated to clinical outcomes. OCBs are not eliminated by RTX41Autoantibody-mediated disorders of the CNS?1. Antibodies directed towards a relevant cell surface epitope2. Immunotherapy and PLEX result in a reduction in antibody titre associated with am

14、elioration of disease3. Passive transfer of the immunoglobulin (Ig) fraction from an affected patient reproduces the clinical phenotype in an experimental animal. Autoantibodies may be negative regulators of inflammation (lipid antigen: antiphosphatidylcholine42病理 CNS白質(zhì)內(nèi)有多發(fā)性脫髓鞘斑塊，圍繞小靜脈分布，血管周圍袖套狀、淋巴細

15、胞為主的浸潤，引起髓鞘的崩解，可伴有軸索的破壞。43 腦、脊髓和視神經(jīng)常有萎縮。 晚期星狀細胞增生、神經(jīng)膠質(zhì)形成硬化斑。病理4445lTop: Coronal brain section showing numerous plaques of demyelination, particularly in the periventricular region. Bottom: The corresponding areas show decreased black staining for myelin and increased gliosis (dark staining).4647lIt

16、is a section of brain stained for myelin (blue). The plaques of demyelination appear as well-demarcated pale areas with a central blood vessel. 48lIt is a longitudinal section of optic nerve from a patient with multiple sclerosis. The pale area to the left is demyelinated and there is sharp demarcat

17、ion from the myelinated area to the right. 49lIt is section of occipital lobe stained for myelin. The It is section of occipital lobe stained for myelin. The central white matter is pale due to lack of myelin.central white matter is pale due to lack of myelin. 50lIt is a cross section of pons from a

18、 case of central pontine It is a cross section of pons from a case of central pontine myelinolysis, stained for myelin. The pale area in the middle myelinolysis, stained for myelin. The pale area in the middle is an area of demyelination.is an area of demyelination. 5152臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) Clinical Presentatio

19、nl發(fā)病年齡多為20-40歲 ；l多為靜止性、亞急性起病，臨床征象提示病灶多發(fā)，病程多波動，常有自然緩解及復(fù)發(fā)。l可累及視神經(jīng)、脊髓、腦干 、小腦及大腦的白質(zhì)53l首發(fā)癥狀為一個或多個肢體無力或麻木；單眼或雙眼視力障礙，或 復(fù)視. T臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) Clinical Presentation54l顱神經(jīng)功能障礙：視神經(jīng)、視交叉、腦干顱神經(jīng)功能障礙：視神經(jīng)、視交叉、腦干視神經(jīng)損害最常見：多為單側(cè)性，球后視神經(jīng)視神經(jīng)損害最常見：多為單側(cè)性，球后視神經(jīng)炎，可部分恢復(fù)，無視網(wǎng)膜脫落，視乳頭出血炎，可部分恢復(fù)，無視網(wǎng)膜脫落，視乳頭出血少見。少見。 臨床表現(xiàn)55l眼底檢查早期可見視乳頭水腫或正常，晚期出

20、現(xiàn)視神經(jīng)萎縮。56l眼球運動： 核間性眼肌麻痹：內(nèi)側(cè)縱束外展神經(jīng) 、動眼神經(jīng) ，可導致復(fù)視、眼球震顫、眼球運動受限臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 57l面部感覺障礙 、面癱l眩暈l吞咽困難臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 58l脊髓損害脊髓損害 ：脊髓后柱或脊髓丘腦束病變，多見于頸髓。不完全的感覺及運動障礙，感覺障礙更多臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 59感覺障礙：麻木、疼痛、瘙癢，淺感覺減退，深感覺障礙Lhermittes征 ：屈頸時出現(xiàn)從背部放射至足底或雙下肢的放射性疼痛，可為閃電感。大小便功能障礙常見，可有束帶感。 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 60l肢體無力：一個或多個肢體無力，下肢比上肢重，不對稱性癱瘓。l疲勞61l運動障礙：l痙攣性癱瘓

21、:l小腦性共濟失調(diào):l感覺性共濟失調(diào):臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 62l小腦：小腦性震顫，共濟失調(diào)，小腦性眼震 、 、。臨床表現(xiàn) 63l精神癥狀和認知功能障礙l 表現(xiàn)為抑郁、易怒和脾氣暴躁l記憶力減退64l發(fā)作性癥狀l 強直性痙攣，痛性痙攣l 三叉神經(jīng)痛65l常見： 運動乏力、感覺異常、視力下降與復(fù)視 。l兩個重要體征： 核間性眼肌麻痹、眼球震顫。 臨床表現(xiàn)66l少見：認知障礙、癲癇、神志障礙。lCharcot三聯(lián)征：共濟失調(diào)（眼球震顫）、構(gòu)音障礙（吟詩樣語言）及意向性震顫。 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)67l腦脊液寡克隆帶 IgG指數(shù) 髓鞘堿性蛋白l電生理檢測誘發(fā)電位輔助檢查輔助檢查 Laboratory Fin

22、dings68Typical of MSlNormal CSF glucoselNormal or mildly elevated CSF proteinlAbsent red blood cellslSmall number of mononuclear white cellslEvidence of intrathecal antibody productionlIncreased IgG index or IgG synthesis rate lOligoclonal bands lIncreased free kappa light chains697071lMRIT1 反映了質(zhì)子置于

23、磁場中產(chǎn)生磁化所需的時間，即繼90度RF質(zhì)子從縱向磁化轉(zhuǎn)為橫向磁化之后恢復(fù)到縱向磁化平衡狀態(tài)所需時間。T2 弛豫時間，表示在完全均衡的外磁場中橫向磁化所維持的時間。輔助檢查輔助檢查 Laboratory Findings72lT1像，多見于兩側(cè)腦室旁、尤以兩側(cè)前角及后角周圍可見多發(fā)散在類圓形或融合性斑塊狀形態(tài)不規(guī)則的低信號區(qū)，與腦室壁垂直，無占位效應(yīng)。lT2為高信號。輔助檢查輔助檢查73根據(jù)病灶形態(tài)、信號，可以分為急性病灶和慢性病灶。急性病灶：1、呈卵圓形或圓形，有明顯膨脹感，邊界清晰。2、T1WI呈低或略低信號，周圍可見等或峪高信號帶。743、T2wI病灶可分兩部分，中央呈卵圓形或圓形高信號

24、，有膨脹感，擬”泡”狀，類似一個“核心”。周圍呈環(huán)形或片狀中等程度高信號，類似“暈環(huán)”。即與內(nèi)部病灶有信號上的差異，為“核心+暈環(huán)”征象推測中央高信號“核心”病理上為脫髓髓，而周圍“暈環(huán)”為炎癥及水腫。75急性期，TlwI低信號相當于髓鞘的脫失及不伴有結(jié)構(gòu)損壞的血管源性水腫，隨著髓鞘組織的再生和炎性反應(yīng)的消退，T1wI低信號會消失。76慢性病灶也可分為兩種，一為大體對稱性的病灶，分布于側(cè)腦室旁，呈細小點狀或較小片狀，部分融合成較大片狀，病灶有收縮感，邊緣較銳利，信號較均勻，周圍無暈環(huán)征象，增強后無明確強化灶，但病變區(qū)可呈現(xiàn)片狀淡薄高信號77另一種病灶分布較分散，額、頂葉，側(cè)腦室旁，腦干等處都有

25、，呈條狀或小片狀，同樣有收縮感，邊緣較銳利，信號均勻，增強后無強化78慢性MS病灶呈不規(guī)則條狀、斑片狀，有收縮感，T1wI呈等或輕微至中等程度低信號，T2WI呈高信號，病灶有時邊界欠清。有些慢性病灶T1wI信號很低，呈所謂“黑洞”狀，可能標志著嚴重的、不可逆的組織結(jié)構(gòu)破壞。7980圖lA、B MS單發(fā)病灶。病灶分別位于延髓后方、左側(cè)小腦半球，TlwI呈略低信號，T2W!呈高信號。81圖2 MS多發(fā)病灶。橫斷面平掃PDWI、增強T1wI。多發(fā)病灶位于兩側(cè)腦室旁、右側(cè)顳葉及胼胝體。82圖3 MS多發(fā)病灶。病灶彌漫，無法確切記數(shù)，呈“自質(zhì)變臟征”。83圖4 MS大病灶。橫斷面平掃T2WI、增強T1W

26、I。右側(cè)額葉白質(zhì)內(nèi)-r2wi高信號影增強后見邊緣近弓形強化，病灶無占位效應(yīng)。84圖5 MS急性病灶。橫斷面平掃T1WI、T2WI、增強T1wI。T2WI呈“核心+暈環(huán)”征象，增強后見環(huán)形、弓形強化及無強化病灶，提示不同時期病灶同時存在。85圖6A、B MS慢性病灶。多發(fā)病灶分別呈近對稱分布于兩側(cè)腦室旁及散在分布于額頂葉、側(cè)腦室旁、腦干等，呈小條、片狀，有收縮感，同時顯示全腦萎縮。86圖7 頸髓、胸髓、頸胸髓MS。矢狀面平掃T2WI，分別見頸、胸髓粗細正?；虿煌潭仍龃?，髓內(nèi)見條狀T2WI高信號影。87圖8 脊髓MS。橫斷面T2W1平掃。分別見單發(fā)及多發(fā)病灶。88899091lNicknamed

27、 “black holes,” the areas of hypointensity seen on T1-weighted images are believed to indicate that MS is a disease not only of demyelination but also of axonal destruction92lThis MRI scan with gadolinium enhancement shows active plaques (bright areas). 93女性41歲，半個月前開哭笑無常，站立不穩(wěn)，雙眼視力下降。多發(fā)性硬化多發(fā)性硬化94MRI

28、features that suggest MS l4 white matter lesions 3mm in diameter l3 white matter lesions, of which 1 is periventricular lLesions 6 mm lOvoid lesions oriented perpendicular to the ventricles lBrainstem lesions lOpen ring appearance on gadolinium-enhanced T1-weighted images 95Differential diagnosislIn

29、fection : Lyme disease, syphilis, progressive multifocal leukoencephalopathy, HIV, HTLV-1 leukodystrophylInflammatory : SLE、Sjogren、Behcet, vasculitis, sarcoidosis96lMetabolic : Vitamin B12 deficiency, lysosomal disorders, Adrenoleukodystrophymitochondrial disorders,other genetic disorders Different

30、ial diagnosis97Differential diagnosislNeoplastic : CNS lymphoma , Metastatic cancer, Paraneoplastic syndrome, Primary brain tumor lSpinal disease :Vascular malformations, degenerative spinal disease98Differential diagnosisVascular lAntiphospholipid syndrome, CADASIL, Eales disease, Cerebrovascular d

31、isease, Retrocochlear vasculopathy of Susa, Migraine, Vasculitis 99l發(fā)作、復(fù)發(fā)（發(fā)作、復(fù)發(fā)（）：）：l神經(jīng)病學功能障礙表現(xiàn)為一種或多種臨床表現(xiàn)神經(jīng)病學功能障礙表現(xiàn)為一種或多種臨床表現(xiàn)（癥狀和體征），持續(xù)（癥狀和體征），持續(xù)24h以上，即為一次發(fā)作，以上，即為一次發(fā)作，可以僅為自己主觀感覺或為患者回憶。可以僅為自己主觀感覺或為患者回憶。 診斷標準和分類標準100l多發(fā)性硬化的定義多發(fā)性硬化的定義：時間上多發(fā)是指有時間上多發(fā)是指有2次或次或2次以上發(fā)作；次以上發(fā)作；診斷標準和分類標準診斷標準和分類標準101空間是指空間是指CNS白

32、質(zhì)有白質(zhì)有2個或個或2個以上部位病變。個以上部位病變。 硬硬化是指病理上化是指病理上CNS中，在炎癥脫髓鞘基礎(chǔ)上，中，在炎癥脫髓鞘基礎(chǔ)上， 由于膠質(zhì)增生等修復(fù)過程而于局部形成硬化斑塊。由于膠質(zhì)增生等修復(fù)過程而于局部形成硬化斑塊。102l急性發(fā)作（急性發(fā)作（）指新病灶的出現(xiàn)或老病灶的重新）指新病灶的出現(xiàn)或老病灶的重新活躍?；钴S。l亞臨床病灶（亞臨床病灶（）?。┎±砩虾蜕习l(fā)現(xiàn)的新、老病灶，在臨理上和上發(fā)現(xiàn)的新、老病灶，在臨床上不一定有或曾有過相應(yīng)的癥狀和體征。床上不一定有或曾有過相應(yīng)的癥狀和體征。診斷標準和分類標準診斷標準和分類標準103l可明確亞臨床病灶的方法：可明確亞臨床病灶的方法： 熱水浴、

33、誘發(fā)電位、和或特殊的泌熱水浴、誘發(fā)電位、和或特殊的泌尿科檢查。尿科檢查。 診斷標準和分類標準診斷標準和分類標準104l緩解緩解：次發(fā)作必須累及中樞神：次發(fā)作必須累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同部位，次緩解至少持續(xù)個月。經(jīng)系統(tǒng)不同部位，次緩解至少持續(xù)個月。 105l回憶性資料回憶性資料 ：歲以下無頸椎病而有歲以下無頸椎病而有hermittehermitte征。征。 歲以前典型的視神經(jīng)炎歲以前典型的視神經(jīng)炎診斷標準和分類標準診斷標準和分類標準106l不同部位的病變不同部位的病變 ：大腦皮層下白質(zhì)、小腦、腦干、脊髓和視神經(jīng)大腦皮層下白質(zhì)、小腦、腦干、脊髓和視神經(jīng)各算一個部位。各算一個部位。 不同的癥狀和體征不能

34、用單一病灶來解釋，稱不同的癥狀和體征不能用單一病灶來解釋，稱之為不同病灶。之為不同病灶。診斷標準和分類標準診斷標準和分類標準107診斷標準和分類標準診斷標準和分類標準l脊髓型：脊髓型： 脫髓鞘過程有時僅限于脊髓，或雖然向脫髓鞘過程有時僅限于脊髓，或雖然向中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他部位擴展但僅有脊髓部位的中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他部位擴展但僅有脊髓部位的斑塊產(chǎn)生癥狀。斑塊產(chǎn)生癥狀。 108診斷標準和分類標準診斷標準和分類標準l國外，例中，例（）有脊髓國外，例中，例（）有脊髓癥 狀 ， 中 國 例 中 有 脊 髓 癥 狀 。癥 狀 ， 中 國 例 中 有 脊 髓 癥 狀 。 l特點：女性多；起病年齡大；慢性進展病程多

35、；工作特點：女性多；起病年齡大；慢性進展病程多；工作能力保存較好。能力保存較好。 . .109診斷標準和分類標準診斷標準和分類標準l自然病程：自然病程： ：患者起病后呈進行性加重?；颊咂鸩『蟪蔬M行性加重。 約后期進入進行性加重。約后期進入進行性加重。 . .為復(fù)發(fā)緩解型。為復(fù)發(fā)緩解型。110臨床分型臨床分型l復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)- -緩解型緩解型l原發(fā)進展型原發(fā)進展型l繼發(fā)進展型繼發(fā)進展型l進展復(fù)發(fā)型進展復(fù)發(fā)型111診斷標準和分類標準診斷標準和分類標準l實驗室支持診斷實驗室支持診斷Supporting data of laboratorySupporting data of laboratory組分區(qū)帶或

36、中樞神經(jīng)系統(tǒng)中合成率增高。組分區(qū)帶或中樞神經(jīng)系統(tǒng)中合成率增高。 血清中正常血清中正常 除外其他疾?。好范尽喖毙杂不匀X炎、肉芽腫病、膠除外其他疾?。好范?、亞急性硬化性全腦炎、肉芽腫病、膠原血管病等。原血管病等。112診斷標準和分類標準診斷標準和分類標準l 臨床確診（臨床確診（clinically definite ）MS2次發(fā)作次發(fā)作, 又有又有2個不同病變部位的臨床證據(jù)個不同病變部位的臨床證據(jù)2次發(fā)作，有一個部位病變的臨床證據(jù)，和另一個次發(fā)作，有一個部位病變的臨床證據(jù)，和另一個部位病變的亞臨床證據(jù)。部位病變的亞臨床證據(jù)。 113診斷標準和分類標準診斷標準和分類標準l 臨床很可能（臨床很可

37、能（clinically probable）MS 2次發(fā)作和次發(fā)作和1個部位病變的臨床證據(jù)。個部位病變的臨床證據(jù)。l2次發(fā)作必須累及次發(fā)作必須累及CNS的不同部位。的不同部位。l 歷史資料于此不能用作病變部位的臨床證據(jù)。歷史資料于此不能用作病變部位的臨床證據(jù)。114診斷標準和分類標準診斷標準和分類標準1次發(fā)作和次發(fā)作和2個不同部位病變的臨床證據(jù)。個不同部位病變的臨床證據(jù)。 1次發(fā)作，次發(fā)作，1個部位病變的臨床證據(jù)和一個不同部位個部位病變的臨床證據(jù)和一個不同部位病變的亞臨床證據(jù)病變的亞臨床證據(jù)115l實驗室支持的確診（實驗室支持的確診（laboratory supported definite）

38、MS1次發(fā)作，有次發(fā)作，有2個病變部位的臨床證據(jù)，腦脊液個病變部位的臨床證據(jù)，腦脊液中有中有IgG組分區(qū)帶和組分區(qū)帶和/或或IgG合成率增高。合成率增高。 診斷標準和分類標準診斷標準和分類標準116 2次發(fā)作，有次發(fā)作，有1個臨床或亞臨床病變，和腦脊液中有個臨床或亞臨床病變，和腦脊液中有IgG組分組分區(qū)帶和區(qū)帶和/或或IgG合成率增高。合成率增高。1次發(fā)作，有次發(fā)作，有1個部位病變的臨床證據(jù)和另個部位病變的臨床證據(jù)和另1個不同病變的亞個不同病變的亞臨床證據(jù)，和腦脊液中有臨床證據(jù)，和腦脊液中有IgG組分區(qū)帶和組分區(qū)帶和/或或IgG合成率增高。合成率增高。診斷標準和分類標準診斷標準和分類標準117

39、l實驗室支持很可能（實驗室支持很可能（2次發(fā)作，腦脊液中有次發(fā)作，腦脊液中有IgG組分區(qū)帶和組分區(qū)帶和/或或IgG合成率合成率增高。增高。 診斷標準和分類標準診斷標準和分類標準1181次發(fā)作和次發(fā)作和1個病變部位的臨床證據(jù)，腦脊液中有個病變部位的臨床證據(jù)，腦脊液中有IgG組分區(qū)組分區(qū)帶和帶和/或或IgG合成率增高。合成率增高。 1次發(fā)作，次發(fā)作，1個部位病變的亞臨床證據(jù)，腦脊液中有個部位病變的亞臨床證據(jù)，腦脊液中有IgG組分組分區(qū)帶和區(qū)帶和/或或IgG合成率增高合成率增高 診斷標準和分類標準診斷標準和分類標準119l臨床可能臨床可能 進行性截癱史，進行性截癱史，CNS至少有至少有2個不個不同部

40、位病變，除外其他疾病。同部位病變，除外其他疾病。 診斷標準和分類標準診斷標準和分類標準120l可疑可疑1次發(fā)作，伴或不伴次發(fā)作，伴或不伴CNS 1個病變部位的個病變部位的證據(jù)證據(jù) 。反復(fù)發(fā)作單或雙側(cè)視神經(jīng)炎，另有反復(fù)發(fā)作單或雙側(cè)視神經(jīng)炎，另有1次視次視神經(jīng)以外的神經(jīng)以外的CNS發(fā)作，但無發(fā)作，但無CNS以外病以外病變的證據(jù)變的證據(jù)診斷標準和分類標準診斷標準和分類標準121Table1 :2010McDonald MRI Criteria for Demonstation of DISDIS Can Be Demonstrated by=1 T2 Lesiona in at Least 2 of

41、 4 Areas of the CNSPeriventricularJuxtacorticalInfratentorialSpinal cord b 122Table2:2010McDonald MRI Criteria for Demonstation of DITDIT Can Be Demonstrated by: 1.A new T2and/or gadolinium-enhancing lesion(s) on follow-up MRI,with reference to a baseline scan,irrespective of the timing of the basel

42、ine MRI 2.Simultaneous presenc of asymptomatic gadolinium-enhancing and nonenhancing lesions at any time123Table3:2010McDonald Criteria for Diagnosis of MS in Disease with Progression from OnsetPPMS May Be Diagnosed in Subjects With:1. One year of disease progression(retrospectively or prospectively

43、 determined)2. Plus 2 of the 3 following criteriaa:A. Evidence for DIS in the brain based on =1 T2b lesions in at least 1 area characteristic for MS(periventricular,juxtacortical,or infratentorial)B. Evidence for DIS in the spinal cord based on =2 T2 b lesions in the cordC. Positive CSF(isoelectric

44、focusing evidence of oligoclonal bands and/or elevated IgG index)124125l急性期的治療急性期的治療病情惡化：各種感染、電解質(zhì)失衡、發(fā)熱或病情惡化：各種感染、電解質(zhì)失衡、發(fā)熱或藥物毒性。藥物毒性。既往曾使用既往曾使用ACTH，目前較多用固醇類藥物。，目前較多用固醇類藥物。 多發(fā)性硬化的治療多發(fā)性硬化的治療 126作用機理：減輕水腫、炎癥及解除傳導阻滯?？杉幼饔脵C理：減輕水腫、炎癥及解除傳導阻滯。可加快疾病的恢復(fù)（快疾病的恢復(fù)（recovery）速度，但對病情恢復(fù)）速度，但對病情恢復(fù)的最終程度（的最終程度（degree）影響不大

45、。）影響不大。 使用方法有口服及靜脈滴注，療程長短不一，最常使用方法有口服及靜脈滴注，療程長短不一，最常見的用法是靜滴甲基強的松龍。見的用法是靜滴甲基強的松龍。多發(fā)性硬化的治療多發(fā)性硬化的治療 127注意感染注意感染副作用：不安、失眠、焦慮、抑郁、精神癥狀、欣快感。副作用：不安、失眠、焦慮、抑郁、精神癥狀、欣快感。 因為用藥為間斷性，故遠期的副作用并不多，可能會有：因為用藥為間斷性，故遠期的副作用并不多，可能會有： 骨質(zhì)疏松癥或無菌性壞死。骨質(zhì)疏松癥或無菌性壞死。 多發(fā)性硬化的治療多發(fā)性硬化的治療 128口服固醇類藥物口服固醇類藥物 地塞米松地塞米松血漿交換血漿交換多發(fā)性硬化的治療多發(fā)性硬化的

46、治療 129疾病調(diào)節(jié)藥物（疾病調(diào)節(jié)藥物（DMT） DMT藥物是最早顯示能正性改變藥物是最早顯示能正性改變MS病程的藥物病程的藥物 代表著代表著MS治療領(lǐng)域的重大進步治療領(lǐng)域的重大進步 這些藥物也稱為免疫調(diào)節(jié)藥物，因為它們能夠調(diào)這些藥物也稱為免疫調(diào)節(jié)藥物，因為它們能夠調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的活性，從而對節(jié)免疫系統(tǒng)的活性，從而對MSMS的病理過程產(chǎn)生正面影的病理過程產(chǎn)生正面影響，帶來臨床治療益處。響，帶來臨床治療益處。130 干擾素（干擾素（IFN-）改變改變T細胞分布亞群細胞分布亞群T細胞細胞IFN-IFN-/RTh2細胞細胞調(diào)節(jié)性調(diào)節(jié)性T細胞細胞Th1細胞細胞IFN-IL-4、IL-10、IL-1313

47、1 干擾素（干擾素（IFN-）減少粘附分子和減少粘附分子和MMP表達表達CNSBBB外周外周活化的活化的T細胞細胞VLA4IFN-下調(diào)VLA4sVCAM-1IFN-上調(diào)sVCAM-1VLA4/VCAM-1MMP-9活化的活化的T細胞穿過細胞穿過血腦屏障基底膜的過血腦屏障基底膜的過程，需要程，需要MMP-9參與參與132格拉默酸格拉默酸(glatiramer acetate ,GA)l又稱又稱copolymer-1（COP-1）是一種人工合成的）是一種人工合成的MBPlCOP-1對對MS的療效肯定，可能是因其結(jié)構(gòu)和髓鞘堿的療效肯定，可能是因其結(jié)構(gòu)和髓鞘堿性蛋白（性蛋白（MBP）相似，起著競爭性抑

48、制）相似，起著競爭性抑制MBP與與MHC類分子及類分子及T-細胞受體的作用，且細胞受體的作用，且COP-1 的親的親和性高于和性高于MBP。133格拉默酸格拉默酸(glatiramer acetate ,GA)促進促進Th2和調(diào)節(jié)性和調(diào)節(jié)性T細胞增殖，誘導細胞增殖，誘導Th2型細胞因子，型細胞因子，有神經(jīng)保護及修復(fù)作用有神經(jīng)保護及修復(fù)作用GA 可直接作用于可直接作用于APC，促進產(chǎn)生抗炎癥因子；，促進產(chǎn)生抗炎癥因子；Meta 分析結(jié)果顯示分析結(jié)果顯示,GA 能減少能減少RRMS的復(fù)發(fā)率和的復(fù)發(fā)率和累積致殘率。累積致殘率。134那他珠單抗那他珠單抗 （Natalizumab） TysabrilF

49、DA于于2004年年11月批準，基于月批準，基于1年的數(shù)據(jù)顯示降低復(fù)發(fā)率年的數(shù)據(jù)顯示降低復(fù)發(fā)率（2005年初隨訪年初隨訪2年數(shù)據(jù)年數(shù)據(jù)）l那他珠單抗（那他珠單抗（Tysabri ）是一種針對人類是一種針對人類VLA-4的單克隆的單克隆抗體抗體lBiogen Idec和和 Elan開發(fā)了開發(fā)了那他珠單抗那他珠單抗治療治療MS、克隆病和、克隆病和類風濕性關(guān)節(jié)炎類風濕性關(guān)節(jié)炎l36 mg/kg每月每月IV輸注，歷時輸注，歷時 3045分鐘分鐘每月只需要給藥一次，比較方便，但是每月只需要給藥一次，比較方便，但是IV輸注并不方便輸注并不方便（不能自我給藥不能自我給藥）135l全球首個全球首個MS治療口服

50、修正藥物，預(yù)計治療口服修正藥物，預(yù)計2010年歐美上市年歐美上市l(wèi)合成的嘌呤核苷酸類似物，能持續(xù)耗盡體內(nèi)異常淋巴細胞合成的嘌呤核苷酸類似物，能持續(xù)耗盡體內(nèi)異常淋巴細胞l口服給藥有助于提高治療依從性，改善長期療效口服給藥有助于提高治療依從性，改善長期療效l唯一的短療程年劑量治療方案中有效的口服藥物唯一的短療程年劑量治療方案中有效的口服藥物首年首年: 開始治療前開始治療前4月的第月的第1周每周周每周5天服藥治療天服藥治療(共共20天天)隨后隨后: 每年開始前每年開始前2月的每月前月的每月前1周周5天服藥治療天服藥治療(共共10天天) 其余時間無需服藥其余時間無需服藥唯一的口服唯一的口服DMD藥物：

51、克拉曲濱藥物：克拉曲濱136干細胞移植干細胞移植l神經(jīng)干細胞的研究是眾多醫(yī)學、生物科學家都在努力神經(jīng)干細胞的研究是眾多醫(yī)學、生物科學家都在努力的工作方向的工作方向, ,基礎(chǔ)研究方興未艾基礎(chǔ)研究方興未艾, ,臨床研究還在探索中。臨床研究還在探索中。動物實驗證明了神經(jīng)干細胞的存在和有效性。動物實驗證明了神經(jīng)干細胞的存在和有效性。l自體造血干細胞移植可以使經(jīng)常規(guī)治療無效的、疾病自體造血干細胞移植可以使經(jīng)常規(guī)治療無效的、疾病處于進展期的處于進展期的MSMS得到緩解，但并不能預(yù)防得到緩解，但并不能預(yù)防MSMS復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)。137LINGO-1阻斷劑阻斷劑LINGO-1是新近發(fā)現(xiàn)的髓鞘抑制因子，特異表達是新

52、近發(fā)現(xiàn)的髓鞘抑制因子，特異表達于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。神經(jīng)元上的神經(jīng)元上的LINGO-1被證明參與調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)再被證明參與調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)再生的抑制信號，而少突膠質(zhì)細胞表達的生的抑制信號，而少突膠質(zhì)細胞表達的LINGO-1參與負調(diào)節(jié)少突膠質(zhì)細胞的髓鞘化過程。參與負調(diào)節(jié)少突膠質(zhì)細胞的髓鞘化過程。138LINGO-1阻斷劑阻斷劑分化分化Stem cellOPCImmatureoligoPro-oligoMatureoligo誘導誘導擴增擴增lLINGO-1介導的信號通路能阻礙介導的信號通路能阻礙OPC的分化，的分化，動物試驗證實動物試驗證實LINGO-1阻斷劑能促進髓鞘再生阻斷劑能促進髓鞘再生

53、新的治療新的治療藥物？藥物？139Favorable prognostic indicatorslEarly age of onset.lFemale sex.lOptic neuritis as first episode.lAcute onset of symptoms.lLittle residual disability following recovery from exacerbations.lLong periods between exacerbations.140Unfavorable prognostic indicatorslLater age of onset.lPro

54、gressive course from outset.lMale sex.lFrequent exacerbations.lPoor recovery from exacerbations.lInvolvement of cerebellar or motor functions.141典型病例典型病例l易紹蘭，女，易紹蘭，女，17歲，歲，2008-9-29入院入院l主訴：頭暈、四肢無力伴復(fù)視主訴：頭暈、四肢無力伴復(fù)視1周周l現(xiàn)病史：患者自訴現(xiàn)病史：患者自訴1周前無明顯誘因突起周前無明顯誘因突起頭暈，伴惡心，無視物旋轉(zhuǎn)，有四肢無頭暈，伴惡心，無視物旋轉(zhuǎn)，有四肢無力，行走不穩(wěn)，雙眼向左看出現(xiàn)復(fù)

55、視，力，行走不穩(wěn)，雙眼向左看出現(xiàn)復(fù)視，左眼視力下降。左眼視力下降。142l既往史：數(shù)月前曾診斷急性脊髓炎既往史：數(shù)月前曾診斷急性脊髓炎l查體：神清，語利，瞳孔等大等圓，對光查體：神清，語利，瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，有復(fù)視，右側(cè)肢體輕癱試驗陽反射靈敏，有復(fù)視，右側(cè)肢體輕癱試驗陽性，下肢為甚，左側(cè)肌力正常，雙上肢腱性，下肢為甚，左側(cè)肌力正常，雙上肢腱反射稍活躍。左側(cè)反射稍活躍。左側(cè)T8-10平面束帶形痛覺平面束帶形痛覺過敏，左下肢末梢型感覺減退，小腿段感過敏，左下肢末梢型感覺減退，小腿段感覺過敏，左側(cè)覺過敏，左側(cè)T2平面感覺稍有過敏，余感平面感覺稍有過敏，余感覺大致正常。雙霍夫曼征（覺大致正常

56、。雙霍夫曼征（+）。）。143l診斷：診斷：多發(fā)性硬化多發(fā)性硬化l予以甲強沖擊治療（予以甲強沖擊治療（1000，500，80各三天），各三天），口服激素至口服激素至30mg時患者完全患者完全緩解。時患者完全患者完全緩解。l2009-03-10患者出現(xiàn)雙下肢自覺無力，雙手患者出現(xiàn)雙下肢自覺無力，雙手指尖麻木，查體肌力可，膝反射亢進，指尖麻木，查體肌力可，膝反射亢進，2009-03-14左右患者出現(xiàn)頭昏，進食后惡心，舌頭、左右患者出現(xiàn)頭昏，進食后惡心，舌頭、雙腳及右下腹麻木。雙腳及右下腹麻木。144145146147148視神經(jīng)脊髓炎視神經(jīng)脊髓炎 149l視神經(jīng)脊髓炎（neuromyelitis

57、optica ，NMO）又稱為Devic病，是主要累及視神經(jīng)和脊髓的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫介導的炎性脫髓鞘病。視神經(jīng)脊髓炎在中國、日本等人群的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘病中較多見，西方人則以經(jīng)典型多發(fā)性硬化較多。150lNMO-IgG是視神經(jīng)脊髓炎較為特異的一項免疫標記物，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)水通道蛋白aquaporin-4（AQP4）的抗體，分布于星形膠質(zhì)細胞足突，其參與血腦屏障。lNMO是以體液免疫為主，細胞免疫參與的中樞神經(jīng)系統(tǒng)水通道蛋白病。151lNMO不論在東西方種族間的分布、免疫機制、病理改變、臨床和影像改變、治療和預(yù)后等方面均與MS不同152臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)l視神經(jīng)脊髓炎患者女性遠高于男性

58、，女男比例高達39：1，遠高于MS患者的女男比例（2：1）；lNMO的臨床表現(xiàn)主要為視力障礙和急性脊髓炎，視神經(jīng)脊髓炎初期既可以表現(xiàn)為單純的視神經(jīng)炎或脊髓炎，也可以兩者同時發(fā)作，但多數(shù)不同時發(fā)病，兩者間隔時間不定。153l視神經(jīng)炎可單眼發(fā)病，以后另側(cè)眼也發(fā)病，也可同時發(fā)病。起病急，進展快視力急劇下降甚至失明154l其功能障礙顯著重于MS，脊髓橫貫性損害，雙下肢癱瘓、雙側(cè)感覺障礙和尿潴留，可有神經(jīng)根性痛，痛性痙攣和Lhermittes征。l大多數(shù)患者的癥狀常在幾天內(nèi)加重或達到高峰。80一9O 的患者呈現(xiàn)反復(fù)發(fā)作病程，60的患者在1年內(nèi)復(fù)發(fā)，9O 的患者在3年內(nèi)復(fù)發(fā)。155l視神經(jīng)脊髓炎的預(yù)后較差

59、很多患者遺留顯著視力障礙以及雙下肢功能障礙，5年內(nèi)約有半數(shù)患者至少一只眼失明， 或無法獨立行走。NMO患者的視力障礙對大劑量甲基強的松龍沖擊治療效果較MS差。156l多數(shù)NMO患者雖然預(yù)后較MS差，但與MS不同，NMO較少發(fā)展為繼發(fā)進展型。l亞洲的NMO基本是復(fù)發(fā)型NMO,女性最常見，且復(fù)發(fā)頻率顯著多于經(jīng)典MS，西方的NMO有少部分為單時相病程，一般以雙側(cè)視神經(jīng)炎和脊髓炎同時或相近發(fā)?。?月內(nèi)）者多見于單時相NMO，單時相NMO神經(jīng)功能障礙常較復(fù)發(fā)型NMO重。157l部分NMO可伴有內(nèi)分泌功能紊亂(Vernants 綜合征)，如 NMO復(fù)發(fā)時閉經(jīng)，泌乳素增高并異常泌乳，個別甚至發(fā)生尿崩癥，可有

60、下丘腦功能障礙引起肥胖和貪食，嗜睡、低血鈉和低體溫。158l部分NMO患者可伴有其他自身免疫性疾病，或血清其他自身免疫抗體增高，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、混合結(jié)締組織病、重癥肌無力、甲狀腺功能減低、結(jié)節(jié)性多動脈炎、惡性貧血、潰瘍性結(jié)腸炎、原發(fā)性硬化性膽管炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜、抗核抗體、抗SSA抗SSB抗體、抗心磷脂抗體、抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）、抗甲狀腺過氧化物酶抗體等。159輔助檢查輔助檢查l1、腦脊液檢查l多數(shù)NMO患者腦脊液檢查異常，79%患者CSF白細胞5/mm3, 35%患者CSF白細胞50/mm3。NMO患者CSF中性粒細胞較常見，甚至可見嗜酸細胞；160l而MS