口服降糖藥的機制

1、第四講口服降糖藥的降糖機制和合理使用Tahrani et al. Lancet 2011;378:182-97高血糖細胞細胞胰高糖素分泌增加肝糖輸出增加神經(jīng)遞質功能異常糖的攝入減少葡萄糖重吸收增加脂肪分解增加和葡萄糖攝入減少腸促胰素效應減弱胰島素分泌減少2型糖尿病的病理生理機制現(xiàn)有口服降糖藥的種類和作用特點噻唑烷二酮二甲雙胍胰島素抵抗 (胰島素應答受損)Adapted from DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003;3(suppl 1):S24-S40腸-糖苷酶抑制劑延緩碳水化合物的吸收 非胰島素促泌劑胰島素促分泌劑 胰島分泌功能缺陷胰島素分泌不足

2、(細胞功能缺陷)磺脲類藥物格列奈類藥物對胰高糖素抑制的不足(細胞功能缺陷)DPP-4抑制劑DPP-4抑制劑高血糖治療路徑中口服降糖藥的地位一線藥物治療二甲雙胍胰島素促分泌劑 或 -糖苷酶抑制劑二線藥物治療胰島素促分泌劑 或 -糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類藥物 或 DPP-4抑制劑三線藥物治療基礎胰島素或每日1-2次預混胰島素GLP-1 受體激動劑胰島素促分泌劑 或 -糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類 或 DPP-4抑制劑四線藥物治療基礎胰島素+餐時胰島素或每日3次預混胰島素類似物基礎胰島素或每日1-2次預混胰島素或或主要治療路徑 備選治療路徑如血糖控制不達標 HbA1C7.0%， 則進入下一步治療中國2

3、型糖尿病防治指南2010年版一線單藥起始的口服降糖藥一線藥物治療二甲雙胍胰島素促分泌劑 或 -糖苷酶抑制劑二線藥物治療胰島素促分泌劑或-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類藥物 或 DPP-4抑制劑三線藥物治療基礎胰島素或每日1-2次預混胰島素GLP-1 受體激動劑胰島素促分泌劑 或 -糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類 或 DPP-4抑制劑四線藥物治療基礎胰島素+餐時胰島素或每日3次預混胰島素類似物基礎胰島素或每日1-2次預混胰島素或或主要治療路徑 備選治療路徑如血糖控制不達標 HbA1C7.0%， 則進入下一步治療中國2型糖尿病防治指南2010年版二甲雙胍激活腺苷酸激酶， 肝臟葡萄糖生產(chǎn)用藥經(jīng)驗豐富；無體重增

4、加；無低血糖；可能 心血管事件（UKPDS）胃腸道副作用（腹瀉、腹痛）；乳酸酸中毒（罕見）；維生素B12缺乏；多禁忌：CKD、酸中毒、缺氧、脫水用法用量常用品種劑量范圍/日服用次數(shù)/日用藥時間二甲雙胍及緩釋片5002000mg23次（緩釋片12次） 隨餐服用（緩釋片每日1次時推薦隨晚餐服用）作用機制：優(yōu) 點：缺 點：1.Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.2.中國2型糖尿病防治指南(2010年版) 3.藥物說明書磺脲類關閉胰島細胞細胞膜KATP通道， 胰島素分泌用藥經(jīng)驗豐富； 微血管風險（UKPDS）低血糖；體重增

5、加；？減弱心肌缺血預處理；耐用性低作用機制：優(yōu) 點：缺 點：用法用量常用品種劑量范圍/日服用次數(shù)/日用藥時間格列本脲 2.515 mg 13次餐前30分鐘格列吡嗪 2.530 mg 13次餐前半小時格列吡嗪控釋片 520 mg 1次早餐時格列齊特 80320 mg 13次餐前格列齊特緩釋片 30120 mg 1次早餐時格列喹酮 30180 mg 13次餐前半小時格列美脲 18 mg 1次早餐前或餐時服1.Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.2.中國2型糖尿病防治指南(2010年版) 3.藥物說明書格列奈類用法用量常

6、用品種劑量范圍/日服用次數(shù)/日用藥時間瑞格列奈116 mg3次進餐服藥，不進餐不服藥，不影響服藥效果那格列奈120360mg3次主餐前服藥關閉胰島細胞細胞膜KATP通道， 胰島素分泌 餐后血糖偏離；次數(shù)靈活低血糖，但發(fā)生頻率和程度較磺脲類輕；體重增加；？減弱心肌缺血預處理；頻繁用藥作用機制：優(yōu) 點：缺 點：1.Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.2.中國2型糖尿病防治指南(2010年版) 3.藥物說明書 -糖苷酶抑制劑抑制小腸-葡萄糖苷酶，延緩腸道碳水化合物的消化/吸收無低血糖； 餐后血糖偏離； ？ CVD事件（S

7、TOP-NIDDM）；非全身HbA1C療效一般不高；胃腸道副作用（脹氣、腹瀉）；頻繁用藥用法用量常用品種劑量范圍/日服用次數(shù)/日用藥時間阿卡波糖100300 mg3次隨第一口飯嚼服，小劑量開始，逐漸加量伏格列波糖0.20.9 mg3次餐前口服，服藥后即刻進餐米格列醇100300 mg3次在每頓正餐開始時服用作用機制：優(yōu) 點：缺 點：1.Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.2.中國2型糖尿病防治指南(2010年版) 3.藥物說明書若單藥治療血糖不達標，可聯(lián)合二種口服降糖藥治療一線藥物治療二甲雙胍胰島素促分泌劑 或 -

8、糖苷酶抑制劑二線藥物治療胰島素促分泌劑 或 -糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類藥物 或 DPP-4抑制劑三線藥物治療基礎胰島素或每日1-2次預混胰島素GLP-1 受體激動劑胰島素促分泌劑 或 -糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類 或 DPP-4抑制劑四線藥物治療基礎胰島素+餐時胰島素或每日3次預混胰島素類似物基礎胰島素或每日1-2次預混胰島素或或主要治療路徑 備選治療路徑如血糖控制不達標 HbA1C7.0%， 則進入下一步治療中國2型糖尿病防治指南2010年版兩種口服降糖藥聯(lián)合方案主要聯(lián)合方案：二甲雙胍 + 磺脲類/格列奈類/ -糖苷酶抑制劑備選聯(lián)合方案：二甲雙胍 + 噻唑烷二酮類/DPP-4抑制劑若患者不適

9、合二甲雙胍治療，可采用其他種類口服降糖藥聯(lián)合治療： 磺脲類/格列奈類+ -糖苷酶抑制劑 磺脲類/格列奈類+ 噻唑烷二酮類/DPP-4抑制劑 -糖苷酶抑制劑+ 噻唑烷二酮類/DPP-4抑制劑中國2型糖尿病防治指南2010年版同一類藥的不同藥物之間避免同時應用不同類型的藥物兩種聯(lián)用，如需要也可三種聯(lián)用1.Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.2.中國2型糖尿病防治指南基層版（征求意見稿）.絕大多數(shù)患者最終需要聯(lián)合用藥治療基本原則：不同機制藥物之間的聯(lián)合才能獲得最大的受益口服降糖藥的聯(lián)合治療原則 迅速控制血糖達標 單藥劑量

10、低 不同機制口服降糖藥物聯(lián)合，機制互補Bailey CJ et al. Int J Clin Pract. 2005;59(11):13091316.早期聯(lián)合口服降糖藥治療的益處用法用量品種劑量范圍/日服用次數(shù)/日用藥時間羅格列酮48 mg12次進食對總吸收量無明顯影響，但達峰時間延遲吡格列酮1545 mg1次與進食無關二線備選藥物介紹：噻唑烷二酮類作用機制：優(yōu) 點：缺 點：激活核轉錄因子 PPAR-， 胰島素敏感性無低血糖；耐久性； HDL-C； 甘油三酯（吡格列酮）；？ 心血管事件（ProACTIVE，吡格列酮）體重增加；水腫/心衰；骨折； LDL-C（羅格列酮）； 心肌梗塞（薈萃分析，羅

11、格列酮）； 膀胱癌（吡格列酮）1.Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.2.中國2型糖尿病防治指南(2010年版) 3.藥物說明書DPP-4抑制劑抑制DPP-4活性，增加餐后活性GLP-1、GIP的濃度 胰島素分泌（葡萄糖依賴）， 胰高糖素分泌（葡萄糖依賴）無低血糖；耐受良好HbA1C療效一般不高；蕁麻疹/血管性水腫； ？胰腺炎用法用量常用品種劑量范圍/日服用次數(shù)/日用藥時間西格列汀100 mg1次可與或不與食物同服沙格列汀5 mg1次服藥時間不受進餐影響維格列汀50100 mg12次可以餐時服用，也可非餐時服用1.Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.2.中國2型糖尿病防治指南(2010年版)