CAG方案治療初治急性髓系白血病的療效觀察

1、CAG方案治療初治急性髓系白血病的療效觀察【關(guān)鍵詞】 CAG方案 初治急性髓系白血病 近來多數(shù)學(xué)者主張對急性髓性白血?。ˋML）進(jìn)行強(qiáng)力聯(lián)合化療，以提高緩解率。但部分AML患者年齡偏大，或由骨髓增生異常綜合征進(jìn)展而來，或AML亞型不同，或染色體異常改變往往對標(biāo)準(zhǔn)HA、DA方案化療不但緩解率不理想而且化療毒副反應(yīng)較重。鑒于華東地區(qū)CAG臨床治療協(xié)作組制定的CAG方案在難治、復(fù)發(fā)AML治療中的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，近兩年來，筆者采用相同的CAG預(yù)激方案，作為部分初發(fā)AML患者的誘導(dǎo)緩解方案，取得較好療效，現(xiàn)報(bào)告如下。 1 對象與方法 1.1 對象資料 選擇2002年8月2006年12月我院住院AML初治患者1

2、3例，男7例，女6例；年齡3381（平均59）歲；其中M22例，M42例，M58例，M61例。治療前WBC4.0×109/L者11例，Hb100g/L者9例，BPC100×109/L者9例。平均骨髓原幼稚細(xì)胞為53.9。乳酸脫氫酶（LDH）升高者6例，7例患者經(jīng)染色體檢查，2例正常，1例為13號染色體三體，4例有復(fù)合畸形（見表1）。同時選擇應(yīng)用DA方案化療的同期隨機(jī)住院患者13例為DA組。對照組年齡、性別、骨髓內(nèi)原幼稚細(xì)胞數(shù)與CAG方案組數(shù)相仿。表1 病例資料與隨訪結(jié)果 注：CR：完全緩解；PR：部分緩解；NR：無效；ND：未做；CR1：第1次完全緩解期；CR2：第2次完全

3、緩解期；CP：染色體畸形類型雜亂，僅列出半數(shù)以上分裂中期細(xì)胞共同表達(dá)畸形類型，CP即表達(dá)包含共同畸形類型的細(xì)胞數(shù)目。 1.2 方法 所有患者接受CAG方案誘導(dǎo)治療：阿糖胞苷（Ara-C）10mg/m2,每12h皮下注射，第114天；粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）200g/（m2·d）,第114天，皮下注射，并于第1次注射Ara-C之前2h開始使用，在最后1次注射Ara-C前12h停用，當(dāng)中性粒細(xì)胞10×109/L時暫時減少或停用G-CSF；阿克拉霉素（Acla）分別有14mg/（m2·d）,第14天靜脈注射及57mg/（m2·d）,第14天和912天靜

4、脈注兩種治療方法，第一種方法在發(fā)病時外周血白細(xì)胞較高的7例患者中使用，其余6例使用第二種方法。CAG方案1個療程為14天，如果此方案取得完全緩解（CR），或原始細(xì)胞降低指數(shù)50，休息23周再接受第2個療程治療。化療后骨髓抑制期酌情輸成分血；若骨髓增生低下，原幼稚細(xì)胞20，可予G-CSF治療。 1.3 不良反應(yīng)觀察 治療前、后，檢測心、肝、腎、肺功能，隔日1次外周血常規(guī)檢查，并嚴(yán)密觀察胃腸道反應(yīng)、黏膜炎、脫發(fā)等現(xiàn)象。 1.4 療效判定 急性髓性白血病的診斷、分型和療效考核標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)參考文獻(xiàn)1。 2 結(jié)果 2.1 療效 13例患者經(jīng)1個療程治療后6例獲得CR（46.2），PR 5例（38.5），NR

5、 2例（15.3），總有效率達(dá)84.7。5例PR患者2個療程結(jié)束后4例達(dá)CR，1例死于感染。2例NR患者中1例更換方案，1例拒絕化療，死于顱內(nèi)出血。13例患者2療程CR率為77（見表1）。2個療程后，比較Acla的不同使用方法的療效：14mg/（m2·d）組，其中5例CR，2例NR或死亡；57mg/（m2·d）組，5例達(dá)CR,1例NR。CR率分別為71.4和83.0，但差異無顯著性。 2.2 不良反應(yīng) 治療過程中全部患者均未出現(xiàn)明顯惡心，脫發(fā)和心、肝、腎中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能損傷。3例患者出現(xiàn)口腔潰瘍，3例肺部感染，1例口腔軟組織感染，1例患者齒齦持續(xù)滲血?；熀笱t蛋白均不同程

6、度降低；中性粒細(xì)胞（ANC）0.5×109/L的發(fā)生率為61.5，平均持續(xù)5.4天；BPC20×109/L的發(fā)生率為53.8，平均持續(xù)7天，平均輸單采血小板4個單位。 2.3 危險因素考核 2.3.1 乳酸脫氫酶（LDH） 1個療程后，LDH升高者6例患者中2例CR（33），3例PR，1例NR；LDH正常者7例中有4例達(dá)CR（57），2例PR,1例NR。2個療程后，LDH升高者6例患者中5例CR（83），1例死亡；LDH正常者7例中有5例達(dá)CR（71.4），2例NR（或死亡）。 2.3.2 染色體 1個療程后，染色體異常者5例中2例達(dá)CR（40），3例達(dá)PR；2例療程后，5

7、例均達(dá)CR。染色體正常者2例1療程后均達(dá)CR。 2.3.3 年齡 1個療程后，60歲的患者6例，其中3例獲CR（50），2例獲PR；60歲的患者7例，其中4例獲CR（57），3例獲PR；2個療程后60歲的患者4例達(dá)CR（67），2例死亡；60歲的患者6例CR（85.7），1例NR。 2.4 CAG方案與DA方案誘導(dǎo)治療AML療效與不良反應(yīng) 見表2。表2 CAG方案與DA方案誘導(dǎo)治療AML療效與不良反應(yīng)比較 注：與CAG組比較P0.05 3 討論 1990年，Bucher等2首次總結(jié)了國際上幾個大的白血病治療協(xié)作組10年的大樣本DA方案治療AML的療效，CR率為5572，之后該方案被國際上公認(rèn)為

8、是AML的最有效的誘導(dǎo)緩解治療方案，隨著臨床上的廣泛應(yīng)用，近年來發(fā)現(xiàn)對柔紅霉素耐藥的病例逐漸增多。1995年，Yanada等3首次報(bào)道CAG方案治療復(fù)發(fā)、難治和sAML患者，使83的患者獲得CR3。2002年華東地區(qū)CAG臨床治療協(xié)作組中期總結(jié)共有101例復(fù)發(fā)難治患者入組，治療結(jié)果CR率39.6%,PR率31.7%,CGA方案總有效率為71.3。2003年ASH會議大會報(bào)告了幾組較大樣本中G-CSF的作為預(yù)激因子應(yīng)用的隨機(jī)對照研究，一組240例55歲的AML患者，GM-CSF應(yīng)用伴有較好的無病存活期(DFS)；另一組640例患者，使用G-CSF預(yù)激治療較對照組4年DFS高9，在中危組中特別明顯

9、（占72的患者）。 根據(jù)細(xì)胞動力學(xué)理論，化療藥物對處于G0期細(xì)胞的殺傷作用差，這是化療難以根治腫瘤的癥結(jié)所在。CAG方案的特點(diǎn)在于這幾種藥物在細(xì)胞動力學(xué)方面的合理組成。體外研究顯示，幾乎所有AML細(xì)胞上均有G-CSF受體或粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）等受體的表達(dá)4，以G-CSF預(yù)激與Ara-C、Acla合用，不僅可以促使G0期AML細(xì)胞進(jìn)入增殖周期，使S期細(xì)胞數(shù)量相對增加，利于Ara-C其殺傷作用；還可以促使腫瘤細(xì)胞攝取更多的Ara-CTP，從而使更多的阿糖胞苷與細(xì)胞DNA結(jié)合，增加阿糖胞苷和蒽環(huán)類藥物對淋巴細(xì)胞集落生成單位的細(xì)胞毒性。Reuter等5在50例AML患者和8例正

10、常的志愿者中，經(jīng)G-CSF預(yù)處理，觀察Ara-C在骨髓細(xì)胞內(nèi)的代謝及其相應(yīng)酶活性的改變，發(fā)現(xiàn)中、小劑量Ara-C介導(dǎo)的抑制DNA合成作用，在AML細(xì)胞中較正常人細(xì)胞中更明顯；細(xì)胞內(nèi)的Ara-CTP濃度增高，脫氧胞苷激酶和胸腺密啶激酶活性上升；3H-Ara-C進(jìn)入DNA明顯增多而影響DNA的合成，從而增加Ara-C抗白血病細(xì)胞的作用。Ara為蒽環(huán)類制劑，是細(xì)胞周期非特異性藥物，同Ara-C一樣在低濃度時具有誘導(dǎo)分化作用。 筆者用CAG方案治療13例患者骨髓增生大多在正常或增高范圍，平均原幼稚細(xì)胞數(shù)達(dá)53.9，2個療程總CR率77，與DA方案所報(bào)道的結(jié)果相仿，中位隨訪期為18.7（334）個月，顯

11、示了較好的長期生存。提示CAG預(yù)激方案不僅可應(yīng)用于老年體弱有心臟功能損害、骨髓增生低下或復(fù)發(fā)難治的病例，應(yīng)用于骨髓增生不低而且原幼稚細(xì)胞數(shù)高的初治患者一樣有較好的療效。而高齡、染色體異常、LDH升高對預(yù)后的影響也符合以往的治療經(jīng)驗(yàn)。所以，CAG方案同DA方案一樣可以作為一線化療方案使用，而且化療相關(guān)毒副反應(yīng)較輕，臨床上有一定推廣價值。但是對于那些外周血白細(xì)胞極度增高、骨髓增生極度活躍的初治病例是否適用該方案尚有待今后進(jìn)一步深入探討?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】 1 張之南，沈梯.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn),第2版.北京：科學(xué)出版社，1998,214-215.2 Buechner T,Hiddemann W.Trea

12、tment strategies in a-cute myeloid leukemia(AML):a first line chemothera-py.Blut,1990,60-67.3 Yamada K， Furusawa S,Saito K,et al.Concurrent use of granulocyte colony-stimulating factor with low-dose cytosine arabinoside and aclarubicin for previously trea-ted acute myelogenous leukemia: a pilot study. Leuke-mia, 1995,9:10-14.4 Park L S,Waldron PE,Friend D,et al.Interleukin-3,GM-CSF and G-CSF receptor expression on cell lines and primary leukemia cells: receptor heterogeneity and relationship to growth factor responsiveness.Blood,1989,74:56-65.5 Rerter C,Schleyer E,Rolf