DPP抑制劑西格列汀在型糖尿病患者綜合管理中的優(yōu)勢

1、1提綱提綱p2 2型糖尿病患者血糖綜合管理理念型糖尿病患者血糖綜合管理理念p2 2型糖尿病的病理生理和常用降糖藥物型糖尿病的病理生理和常用降糖藥物pDPP-4DPP-4抑制劑在抑制劑在2 2型糖尿病患者血糖綜合管理中的優(yōu)型糖尿病患者血糖綜合管理中的優(yōu)勢勢pDPP-4DPP-4抑制劑在血糖綜合管理中的應用建議抑制劑在血糖綜合管理中的應用建議2中國糖尿病治療面臨挑戰(zhàn)中國糖尿病治療面臨挑戰(zhàn)1. 中國2型糖尿病防治指南. 中華內分泌與代謝雜志. 2008;24(2). 2. Yang WY, N Engl J Med. 2010;362:1090-1101. 3. Pan CY, et al. Cur

2、r Med Res Opin. 2009;25(1):39-45. 4. 紀立農, 等. 中華糖尿病雜志. 2012;07(04):397-401. 5. IDF Diabetes Atlas group, DRCP, 2013.6. Ning Guang et al. JAMA. 2013;310(9):948-958. (n=2430)亞洲糖尿病治療現狀調查亞洲糖尿病治療現狀調查（Diabcare 1998-2006）中國區(qū)結果）中國區(qū)結果(n=172199)中國中國2型糖尿病藥物型糖尿病藥物治療狀況調查研究治療狀況調查研究2010年結果年結果(n=2702)IDF統計數據，2011年中國

3、糖尿病死亡人數位列全球第一，為113.2萬例32 2型糖尿病患者血糖綜合管理理念型糖尿病患者血糖綜合管理理念降糖作用低血糖風險體重增加心血管風險對細胞數量及功能影響以改善患者生活質量為目標以改善患者生活質量為目標4提綱提綱p2 2型糖尿病患者血糖綜合管理理念型糖尿病患者血糖綜合管理理念p2 2型糖尿病的病理生理和常用降糖藥物型糖尿病的病理生理和常用降糖藥物pDPP-4DPP-4抑制劑在抑制劑在2 2型糖尿病患者血糖綜合管理中的優(yōu)型糖尿病患者血糖綜合管理中的優(yōu)勢勢pDPP-4DPP-4抑制劑在血糖綜合管理中的應用建議抑制劑在血糖綜合管理中的應用建議5胰島素抵抗胰高糖素抑制不足 細胞功能失調胃腸道

4、吸收葡萄糖慢性細胞功能衰竭胰島素分泌不足細胞功能異常DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis,2003;3(Suppl 1): S24-40二甲雙胍格列酮類-糖苷酶抑制劑口服降糖作用機制DPP-IV抑制劑磺脲類格列奈類6以腸促胰島激素為基礎的治療作用機制DPP-IV=dipeptidyl peptidase IVAdapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.腸道GLP-1GLP-1釋放無活性G GLP-1 (

5、9-36)LP-1 (9-36)進餐活性GLP-1 (7-36)GLP-1 (7-36)DPP-DPP-4 4酶抑制劑DPP-DPP-4 4 酶西格列汀沙格列汀維格列汀利格列汀 7腸促胰素針對腸促胰素針對2 2型糖尿病病理生理的多個方型糖尿病病理生理的多個方面面RALPH A. DEFRONZO, et al. DIABETES CARE, VOLUME 36, SUPPLEMENT 2, AUGUST 2013 S127-S1388常用口服降糖藥物的優(yōu)勢和劣勢常用口服降糖藥物的優(yōu)勢和劣勢類別類別化合物化合物機制機制優(yōu)勢優(yōu)勢劣勢劣勢雙胍類雙胍類二甲雙胍二甲雙胍 激活腺苷酸激酶激活腺苷酸激酶 肝

6、葡萄糖輸出肝葡萄糖輸出 經驗豐富經驗豐富 無低血糖無低血糖 體重無影響體重無影響 ? ? CVD CVD 胃腸道反應胃腸道反應 乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒 維生素維生素B-12B-12缺乏缺乏 禁忌癥：禁忌癥：CKD, CKD, 酸中毒，缺氧，脫水酸中毒，缺氧，脫水磺脲類磺脲類格列本脲格列本脲格列吡嗪格列吡嗪格列齊特格列齊特格列美脲格列美脲 關閉關閉細胞膜細胞膜KATPKATP通道通道 胰島素分泌胰島素分泌 經驗豐富經驗豐富 微血管風險微血管風險 低血糖低血糖 體重增加體重增加? ? 心肌缺血預適應心肌缺血預適應 療效持續(xù)時間短療效持續(xù)時間短格列奈類格列奈類瑞格列奈瑞格列奈那格列奈那格列奈 關閉

7、關閉細胞膜細胞膜KATPKATP通道通道 胰島素分泌胰島素分泌 餐后血糖餐后血糖 劑量調整靈活劑量調整靈活 低血糖低血糖 體重增加體重增加? ? 心肌缺血預適應心肌缺血預適應 頻繁劑量調整頻繁劑量調整噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類吡格列酮吡格列酮羅格列酮羅格列酮c c 激活激活PPAR-PPAR-g g 胰島素敏感性胰島素敏感性 無低血糖無低血糖 持久有效持久有效 TG, TG, HDL-C HDL-C ? ? CVD ( CVD (吡格列酮吡格列酮) ) 體重增加體重增加 水腫水腫/ / 心衰心衰/ /骨折骨折 ? ? 心梗心梗 ( (羅格列酮羅格列酮) ) ? ? 膀胱癌膀胱癌( (吡格列酮吡格

8、列酮) )a-a-糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑阿卡波糖阿卡波糖米格列醇米格列醇伏格列波糖伏格列波糖 抑制抑制a-a-糖苷酶糖苷酶 減慢碳水化合物的吸收減慢碳水化合物的吸收 無低血糖無低血糖 餐后血糖餐后血糖 ? ? CVD CVD 胃腸道反應胃腸道反應 A1cA1c療效一般療效一般 頻繁劑量調整頻繁劑量調整Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.9DPP-4DPP-4抑制劑作用機制與特點抑制劑作用機制與特點 2012 ADA/EASD共識指出，DPP-4抑制劑機制與特點如下： 口服DPP-4抑制劑增加活性GLP-1及GIP

9、水平 DPP-4抑制劑主要作用為胰島素與胰高糖素雙調節(jié) DPP-4抑制劑不增加體重 腸促胰素類藥物自身不會引起低血糖1.Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.Deacon CF, Diabetes Obes Metab 2011;13:71810提綱提綱p中國糖尿病治療挑戰(zhàn)及以患者為中心的血糖管理理念中國糖尿病治療挑戰(zhàn)及以患者為中心的血糖管理理念p2 2型糖尿病的病理生理和常用降糖藥物型糖尿病的病理生理和常用降糖藥物pDPP-4DPP-4抑制劑在抑制劑在2 2型糖尿病患者血糖綜合管理中的優(yōu)型糖尿病患者血糖綜合管理中的

10、優(yōu)勢勢pDPP-4DPP-4抑制劑在血糖綜合管理中的應用建議抑制劑在血糖綜合管理中的應用建議11DPP-4DPP-4抑制劑在抑制劑在2 2型糖尿病患者型糖尿病患者血糖綜合管理中的優(yōu)勢血糖綜合管理中的優(yōu)勢pDPP-4抑制劑降糖療效與現有藥物相似pDPP-4抑制劑低血糖發(fā)生風險低pDPP-4抑制劑不引起體重增加pDPP-4抑制劑可能改善疾病進展pDPP-4抑制劑服用方便，依從性好12Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116.扣除安慰劑效應后的改變(與安慰劑相比，P0.001)(n=339)FPG-1.7mmol/L2-h PPG扣

11、除安慰劑效應后的改變(與安慰劑相比，P0.001)(n=297)-3.1mmol/L西格列汀單藥亞洲臨床研究西格列汀單藥亞洲臨床研究HbA1c,FPG,PPGHbA1c,FPG,PPG相對安慰劑組降低相對安慰劑組降低R*西格列汀西格列汀 100 mg qd (n=352) 安慰劑安慰劑 (n=178)治療治療18周周 中國、印度和韓國的中國、印度和韓國的T2DM患者患者 未使用未使用AHA 7.5 HbA1c 11% 使用使用AHA 7.0 HbA1c 10%13二甲雙胍單藥治療控制不佳的二甲雙胍單藥治療控制不佳的2 2型糖尿病患者，型糖尿病患者，加用西格列汀后顯著降低加用西格列汀后顯著降低H

12、bAHbA1c1c基線HbA1c (%) 10%基線均值 (%) 8.4 9.4 10.5扣除安慰劑效應后扣除安慰劑效應后HbA1c較基線的較基線的變化變化 (%)-1.8-0.9-0.8-2-1.5-10西格列汀 n=35n=41n=19-0.5全分析集經過生活方式干預、二甲雙胍劑量（1500mg/d）、安慰劑導入2周，共有190例T2DM患者隨機分組（平均HbA1c為9.2%，糖尿病平均病程7.9年）接受安慰劑或西格列汀100mg qd治療18周Itamar Raz, Current Medical Research and Opinion,200814西格列汀西格列汀HbA1cHbA1c

13、降幅與格列吡嗪相當降幅與格列吡嗪相當達到復合終點患者比例更高達到復合終點患者比例更高 THOMAS L,et al. ADA 2010 Abstract.0580-P. Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194205.二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳（6.5%HbA1c10%）患者的一項臨床試驗，在52周時進行數據分析聯合二甲雙胍，西格列汀與格列吡嗪比較研究復合終點：HbA1c下降0.5%、無體重增加和無低血糖發(fā)生1530周期間的低血糖事件周期間的低血糖事件30周期間的體重變化周期間的體重變化至少至少1例低血糖事件的患者例低血糖事件的患者%西格列汀

14、100 mg+二甲雙胍格列美脲 16 mg+二甲雙胍平均體重較基線的變化，kgn=516n=518n=465n=461第第30周的周的HbA1c較基線變化（主要終點）較基線變化（主要終點）HbA1c 的LS均值(95% CI)較基線的變化， %n=443n=436預先規(guī)定的非劣性臨界 = 0.40% (95%CI)0.07% (0.03, 0.16) 西格列汀西格列汀HbA1c降幅與格列美脲相當降幅與格列美脲相當, ,低血糖發(fā)生率更低，體重減輕低血糖發(fā)生率更低，體重減輕 （95% CI）15.0%（19.3, 10.9）（P0.001） = 2.0 kg （P0.001）所有患者均使用二甲雙胍

15、單藥（所有患者均使用二甲雙胍單藥（1500 mg/天）治療而血糖控制不佳天）治療而血糖控制不佳符合方案人群符合方案人群APaT人群人群APaT=所有經治患者；CI=可信區(qū)間.a格列美脲的平均劑量（18周劑量調整期后）為2.1 mg/天。1. Arechavaleta R et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:160168. 16DPP-4抑制劑降糖療效與現有藥物相似抑制劑降糖療效與現有藥物相似不增加體重，低血糖發(fā)生風險低不增加體重，低血糖發(fā)生風險低 一項meta分析，納入了1950-2010年間27項非胰島素降糖藥物聯合二甲雙胍的RCT研究（n=11,198）

16、，結果表明各類藥物降糖療效總體相似，DPP-4抑制劑不增加體重，低血糖發(fā)生風險低Phung OJ, JAMA. 2010 Apr 14;303(14):1410-8所有藥物所有藥物磺脲類磺脲類格列奈類格列奈類TZDsAGIsDPP-4抑制劑抑制劑GLP-1類似物類似物HbA1c變化（變化（%）HbA1c達標達標體重變化（體重變化（kg）總體低血糖總體低血糖172013AACE指南指南藥物選擇的考慮因素藥物選擇的考慮因素 n低血糖風險低血糖風險n體重增加風險體重增加風險n使用的便利性使用的便利性 n花費花費n對腎、心、肝病的影響對腎、心、肝病的影響Garber AJ，et al. Endocr

17、Pract. 2013 Mar-Apr;19(2):327-36. 5. 最小化低血糖風險需要優(yōu)先考慮。它會影響安全性、依從性和費用6. 最小化體重增加風險需要優(yōu)先考慮。它也會影響安全性、依從性和費用182013AACE藥物推薦：藥物推薦：腸促胰素為僅次于二甲雙胍推薦的一線藥物腸促胰素為僅次于二甲雙胍推薦的一線藥物按推薦順序：GLP-1、DPP-4抑制劑僅位于二甲雙胍之后其中二甲雙胍、GLP-1受體激動劑、DPP-4抑制劑、-糖苷酶抑制劑為綠色標識。 SGLT-2、TZD、SU/GLN為黃色GLP-1受體激動劑 、DPP-4抑制劑也可作為雙藥及三藥聯合的選擇，且為綠色標識。 Garber AJ

18、， et al. Endocr Pract. 2013 Mar-Apr;19(2):327-36. 19薈萃分析：薈萃分析：西格列汀改善西格列汀改善細胞功能指標細胞功能指標Am J Med Sci, 2009;337(5):321328穩(wěn)態(tài)模型評估 (HOMA-)西格列汀 vs 安慰劑（對比安慰劑，西格列汀對HOMA- 改善的加權平均數）胰島素原/胰島素比值 (PI/I R) 西格列汀 vs 安慰劑對比安慰劑，西格列汀對胰島素原/胰島素比值改善的加權平均數24周聯合格列吡酮治療24周二甲雙胍聯合治療研究24周單藥安慰劑對照研究18周單藥安慰劑對照研究18周單藥安慰劑對照研究24周單藥安慰劑對照

19、研究24周二甲雙胍聯合治療研究24周聯合格列吡酮治療24周格列美脲聯合對照治療24周格列美脲聯合對照治療二甲雙胍起始聯合治療研究二甲雙胍起始聯合治療研究30周聯合二甲雙胍治療研究30周聯合二甲雙胍治療研究18周聯合二甲雙胍對比羅格列酮18周聯合二甲雙胍對比羅格列酮12周日本單藥安慰劑對照研究24周單藥不同劑量研究21周單藥不同劑量研究20西格列汀促進恢復胰島形態(tài)結構西格列汀促進恢復胰島形態(tài)結構動物體內研究顯示：西格列汀促進胰島動物體內研究顯示：西格列汀促進胰島、細胞比例恢復，細胞比例恢復，胰島形態(tài)恢復正常，而格列吡嗪無此作用胰島形態(tài)恢復正常，而格列吡嗪無此作用James Mu, Europea

20、n Journal of Pharmacology2009;623:148-154.糖尿病對照組胰島切面用抗胰島素抗體（綠色）或抗胰高血糖素抗體（紅色）染色非糖尿病對照組西格列汀治療組格列吡嗪治療組21心血管安全性匯總分析：西格列汀組與心血管安全性匯總分析：西格列汀組與非暴露組非暴露組MACE及心血管相關死亡無差異及心血管相關死亡無差異西格列汀組西格列汀組(n=7,726) 非暴露組非暴露組(n=6,885) 累積暴露，患者-年6,1575,114MACE，n4038每100患者-年的發(fā)生率0.650.74RR (95% CI)0.83 (0.53, 1.30)aMACE包括缺血性事件和心血管

21、死亡b排除沒有事件的4項研究后，21項研究，對14,611名患者中13,462名患者的數據進行了分析CI=置信區(qū)間；MACE=主要心血管不良事件； RR=校正后發(fā)生率的比值1. Engel S et al. Cardiovascular Diabetology. 2013;12:3. 總計78名患者發(fā)生至少一次MACE相關事件西格列汀組西格列汀組(n=7,726) 非暴露組非暴露組(n=6,885) 累積暴露，患者-年6,1575,114CV死亡，n1210每100患者-年的發(fā)生率0.250.25RR (95% CI)0.95 (0.40, 2.30) 總計22名患者發(fā)生一次心血管相關死亡22

22、DPP-4DPP-4抑制劑心血管安全性良好抑制劑心血管安全性良好存在潛在心血管保護作用存在潛在心血管保護作用Adapted from Harshal R. Patil et al. Am J Cardiol 2012事件數事件數 (n)風險比風險比P值值研究藥物研究藥物DPP-4抑制劑抑制劑對照對照M-H，隨機，95% CI沙格列汀阿格列汀維格列汀西格列汀21 (1343)7 (665)3 (2228)14 (772)14 (903)0 (147)6 (1584)26 (912)0.64 0.23, 1.761.73 0.21, 13.930.50 0.13, 1.920.37 0.21, 0

23、.68NSNSNS0.001研究時長研究時長52周25 (2511)20 (2487)13 (1697)33 (1849)0.78 0.38, 1.600.37 0.21, 0.63NS0.0003總計總計 (18項研究)45 (4998)46 (3546)0.48 0/31, 0.750.0010.001 0.1 10 10000.01 0.1 1 10 100DPP-4抑制劑更好DPP-4抑制劑更差風險比風險比M-H，隨機，95% CI18項研究的薈萃分析，旨在評估DPP-4抑制劑治療2型糖尿病對心血管事件的安全性。主要研究終點為心血管不良事件的進展，心血管不良事件定義為心血管疾病引起的死

24、亡、非致死性心梗或急性冠脈綜合征、卒中、心律不齊和心衰。23西格列汀西格列汀:改善改善2型糖尿病患者蛋白尿型糖尿病患者蛋白尿 ，不影響腎小球濾過，不影響腎小球濾過率率 日本36名T2DM患者，HbA1C6.5%，eGFR 60 mL/min/1.73m2 給予常規(guī)飲食運動藥物治療6月，再予西格列汀50mg q.d治療6月 西格列汀治療前（-6M-0M）ACR無明顯改變(ACR: 2.3 19.9) 西格列汀治療后（0M-6M）ACR明顯降低(ACR: -20.6 24.6);基線基線西格列汀治療西格列汀治療6月后月后P值值正常蛋白尿（正常蛋白尿（ACR30）11.68.44.55.00.001

25、2微量蛋白尿微量蛋白尿(30ACR300)1263492561800.0211HbA1C%6.90.856.20.610.017Sachiko Hattori. Endocrine Journal 2011, 58 (1), 69-73ACR:蛋白肌酐比（mg/g）eGFR: 腎小球濾過率mL/min/1.73 m224DPP-4DPP-4抑制劑酶抑制率比較抑制劑酶抑制率比較一項隨機、安慰劑對照、開放標簽的交叉研究，入組43-64歲的22名患者，未經降糖藥物治療或藥物洗脫6-12周以上，HbA1c7.4%(6.4%-9.0%)的患者，交叉給予西格列汀、沙格列汀、維格列汀或安慰劑治療，每種藥物治

26、療周期5天，洗脫期10天，在每個治療周期結束分析DPP-4酶抑制率。西格列汀100mg qd的DPP-4酶抑制率高于沙格列汀5mg qd和維格列汀50mg qd，維格列汀50mg bid的酶抑制率與西格列汀100mg qd相似Daniel A. Tatosian, 2013 EASD poster25提綱提綱p中國糖尿病治療挑戰(zhàn)及以患者為中心的血糖管理理念中國糖尿病治療挑戰(zhàn)及以患者為中心的血糖管理理念p2 2型糖尿病的病理生理和常用降糖藥物型糖尿病的病理生理和常用降糖藥物pDPP-4DPP-4抑制劑在以患者為中心的血糖管理的優(yōu)勢抑制劑在以患者為中心的血糖管理的優(yōu)勢pDPP-4DPP-4抑制劑在

27、血糖綜合管理中的應用建議抑制劑在血糖綜合管理中的應用建議26以患者為中心，個體化血糖控制目標以患者為中心，個體化血糖控制目標患者的態(tài)度和期望的治患者的態(tài)度和期望的治療結果療結果低血糖和其他不良低血糖和其他不良事件的潛在風險事件的潛在風險糖尿病病程糖尿病病程預期壽命預期壽命重要的合并癥重要的合并癥確診的血管并發(fā)癥確診的血管并發(fā)癥資源及支持系統資源及支持系統較嚴格較嚴格較寬松較寬松積極性高，依從性高，積極性高，依從性高，自我管理能力強自我管理能力強積極性差，依從性差，積極性差，依從性差，自我管理能力差自我管理能力差低低高高新診斷新診斷長長無無無無充分充分病程長病程長短短嚴重嚴重嚴重嚴重受限受限少少

28、/輕輕少少/輕輕Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.27藥物治療的選擇藥物治療的選擇p二甲雙胍不耐受患者的藥物選擇二甲雙胍不耐受患者的藥物選擇p二甲雙胍之后的二線藥物選擇二甲雙胍之后的二線藥物選擇p特殊人群的藥物治療選擇特殊人群的藥物治療選擇28Garber AJ, Endocr Pract. 2013 Mar-Apr;19(2):327-336.2013 AACE指南指南流程流程DPP-4抑制劑不良反應風險低抑制劑不良反應風險低METDPP-4iGLP-1 RATZDAGICOLSVLBCR-QRSUGLN胰島素

29、SGLT-2PRAML低血糖低血糖中性中性中性中性中性中性中性中至重度中性中性體重體重稍微降低中性減輕增加中性中性中性增加增加減輕減輕腎腎/GU3B、4、5期禁忌調整劑量(利格列汀除外)CrCl30時禁用艾塞那肽可能加重液體潴留中性中性中性低血糖風險增加低血糖風險和液潴留增加感染中性胃腸道胃腸道中度中性中度中性中度輕度中度中性中性中性中度CHF中性中性中性中度中性中性中度中性中性中性中性CVD獲益中性中性中性中性中性安全？中性中性中性骨骼骨骼中性中性中性中度中性中性中性中性中性骨質流失？中性MET=二甲雙胍；DPP-4i=二肽基肽酶4抑制劑；GLP-1 RA=胰高血糖素樣多肽1受體激動劑；TZ

30、D=噻唑烷二酮類；AGI=糖苷酶抑制劑；COLSVL=考來維侖；BCR-QR=溴隱亭速釋片；SU=磺脲類；GLN=格列奈類；SGLT-2=鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑藥物。CHF=充血性心衰；CVD=心血管疾??；GU：生殖泌尿不良事件較少或可能獲益需謹慎使用可能發(fā)生不良反應中度/重度 輕度29aPrespecified noninferiority margin=0.40%.LS=least-squares. Aschner P et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(3):252261.西格列汀西格列汀HbA1c降幅及治療達標率與二甲雙胍相當降幅及治療達標率

31、與二甲雙胍相當,胃腸道副反應少于二甲雙胍胃腸道副反應少于二甲雙胍24周周篩選篩選期期單單盲安慰盲安慰劑劑治治療階療階段段R西格列汀西格列汀 100 mg qd (n=528)二甲雙胍二甲雙胍 2000 mg (n=522)a篩選篩選1 周周2 周周2 2型糖尿病, n=1050,1878, n=1050,1878歲 未曾服藥或停用現用口服降糖藥物4 4 個月, ,HbA1c 6.5%9.0%HbA1c 6.5%9.0%30藥物治療的選擇藥物治療的選擇p二甲雙胍不耐受患者的藥物選擇二甲雙胍不耐受患者的藥物選擇p二甲雙胍之后的二線藥物選擇二甲雙胍之后的二線藥物選擇p特殊人群的藥物治療選擇特殊人群的

32、藥物治療選擇31二甲雙胍之后的二線藥物選擇二甲雙胍之后的二線藥物選擇p針對2型糖尿病病理生理p保護/改善細胞功能，持久控制血糖p不良反應無增加p心血管的安全性/潛在保護32三大國際醫(yī)學組織三大國際醫(yī)學組織+CDS+CDS聯合推薦聯合推薦DPP-4DPP-4抑制劑聯合二甲雙胍抑制劑聯合二甲雙胍美國臨床內分泌醫(yī)師協會AACE歐洲糖尿病研究協會EASD一致推薦一致推薦DPP-4抑制劑抑制劑聯合聯合二甲雙胍二甲雙胍美國糖尿病協會ADA33西格列汀改善細胞功能胰島素合成釋放西格列汀抑制細胞的胰高血糖素釋放二甲雙胍減少糖原異生和糖原分解二甲雙胍具有胰島素增敏作用細胞功能障礙細胞功能障礙肝葡萄糖生成過多肝葡

33、萄糖生成過多胰島素抵抗胰島素抵抗1. Aschner P, Kipnes MS, Lunceford JK, et al. Effect of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy on glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2006;29:26322637. 2. Abbasi F, Carantoni M, Chen YD, Reaven GM. Further evidence for a central

34、role of adipose tissue in the antihyperglycemic effect of metformin. Diabetes Care. 1998;21:13011305. 3. Kirpichnikov D, McFarlane SI, Sowers JR. Metformin: An update. Ann Intern Med. 2002;137:2533. 4. Zhou G, Myers R, Li Y, et al. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin actio

35、n. J Clin Invest. 2001;108:11671174.西格列汀+二甲雙胍針對糖尿病發(fā)病的三個核心因素DPP-4抑制劑是二甲雙胍治療不佳患者的理想選抑制劑是二甲雙胍治療不佳患者的理想選擇擇二甲雙胍西格列汀通過腸促胰島激素促進胰島素釋放 改善胰島素抵抗 通過腸促胰島激素減少胰高血糖素釋放 降低肝糖輸出 低血糖風險 水腫 CHF 風險 體重影響減少中性GI 反應 +罕見乳酸酸中毒 機制不良反應 不良反應無增加兩藥機制互補35西格列汀聯合二甲雙胍治療持久穩(wěn)定控制血西格列汀聯合二甲雙胍治療持久穩(wěn)定控制血糖糖APT=all-patients-treated; bid=twice dail

36、y; LS=least-squares; qd=once daily. Williams-Herman D et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(5):442451.西格列汀 100 mg qd (n=50)二甲雙胍 500 mg bid (n=64)西格列汀 50 mg bid + 二甲雙胍 1,000 mg bid (n=105)二甲雙胍 1,000 mg bid (n=87)西格列汀 50 mg bid + 二甲雙胍 500 mg bid (n=96)延延長實驗長實驗24-周周持持續(xù)續(xù)期期LS Mean HbA1c Change From Baselin

37、e, %1.21.11.31.41.7平均平均 HbA1c 基基線線= 8.5%8.7%0612182430384654627078911046.06.57.07.58.08.59.0Weeks1091例T2DM初治患者（HbA1c7.5-11%,平均HbA1c8.7%）進入隨機雙盲安慰劑對照研究。共有906例患者完成24周治療后進入試驗延長30周治療，511例患者完成54周進入延長50周治療。周36藥物治療的選擇藥物治療的選擇p二甲雙胍不耐受患者的藥物選擇二甲雙胍不耐受患者的藥物選擇p二甲雙胍之后的二線藥物選擇二甲雙胍之后的二線藥物選擇p特殊人群的藥物治療選擇特殊人群的藥物治療選擇37老年人

38、群的藥物治療選擇老年人群的藥物治療選擇1. Diabetes Mellitus in Older People: Position Statement on behalf of the International Association of Gerontology and Geriatrics (IAGG), the European Diabetes Working Party for Older People (EDWPOP), and the International Task Force of Experts in Diabetes. JAMDA 13 (2012) 497e502

39、老年患者低血糖發(fā)生率高，未被發(fā)現的低血糖存在嚴重后果（如跌倒，認知損害，住院等）老年患者使用長效磺脲類藥物或強化胰島素方案低血糖發(fā)生風險高；服用多種藥物、認知損害，營養(yǎng)障礙，剛剛出院或者住老人院的患者低血糖發(fā)生風險增高對于降糖不達標而對降糖藥物耐受性又差的老年患者，DPP-4抑制劑可以作為二線治療38R*西格列汀西格列汀 50-100 mg qd (n=102) 安慰劑安慰劑 (n=104)治療治療24周周 日本的老齡日本的老齡T2DM患者，年齡患者，年齡65歲歲 未使用未使用AHA 7.0 HbA1c 10% 平均平均HbA1C為為7.8%基線HbA1c 9%aPlacebo-adjuste

40、d LS mean change from baseline.LS=least squares. Full Analysis SetCurr Med Res Opin 2011;27:1049-1058.39西格列汀為腎功能不全的患者提供合適的劑西格列汀為腎功能不全的患者提供合適的劑量量一項為期54周在129名2型糖尿病伴終末期腎衰患者中開展的研究顯示6,e：西格列汀 (n=135)格列吡嗪 (n=142)周HbA1c降幅(LS均值SE%)一項為期54周在426名2型糖尿病伴中重度腎功能不全患者中開展的研究顯示5,d：周兩個治療組與基線相比，P0.0012型糖尿病伴中重度腎功能不全患者2型糖尿

41、病伴終末期腎衰患者0.11%(-0.29, 0.06)HbA1c西格列汀 (n=62)格列吡嗪 (n=59)腎功能不全的患者西格列汀推薦使用劑量輕度腎功能不全患者 (肌酐清除率50mL/min)西格列汀100mg每日一次中度腎功能不全患者 (30肌酐清除率50mL/min)劑量調整為50mg每日一次嚴重腎功能不全患者 (肌酐清除率30mL/min)或需要血液透析或腹膜透析的終末期腎病患者劑量調整為25mg每日一次；不需要考慮透析的時間0.15%(-0.18, 0.49)40肝功能不全的患者西格列汀推薦使用劑量輕度肝功能不全患者 (Child-Pugh積分為5-6分)西格列汀100mg每日一次中

42、度肝功能不全患者 (Child-Pugh積分為7-9分)西格列汀100mg每日一次嚴重肝功能不全患者 (Child-Pugh積分為9-15分)目前尚沒有嚴重肝功能不全患者的臨床用藥經驗。然而，由于西格列汀主要通過腎清除，預計嚴重肝功能不全不會對西格列汀的藥代動力學產生影響2型糖尿病患者伴輕中度肝功能不全患者型糖尿病患者伴輕中度肝功能不全患者西格列汀降糖無需調整劑量西格列汀降糖無需調整劑量一項為期96小時的在10名中度肝功能不全患者和10名健康受試者中開展的研究顯示7,f：中度肝功能不全患者 (n=10)健康受試者 (n=10)西格列汀的血漿濃度 (nM)時間 (h)Child-Pugh分級標準是對肝臟儲備功能進行量化評估標準；5個指標（包括一般狀況、腹水、血清膽紅素、血清白蛋白濃度及凝血酶原時間），最低分為5分，最高分為15分41中國糖尿病治療面臨挑戰(zhàn)中國糖尿病治療面臨挑戰(zhàn)1. 中國2型糖尿病防治指南. 中華內分泌與代謝雜志. 2008;24(2).