白三烯受體拮抗劑在兒童呼吸系統(tǒng)方面的臨床運用

1、GM-CSF：粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子；ET-1：內(nèi)皮素-1；TGF- ：轉(zhuǎn)化生長因子；HT：組胺；LT：白三烯；PG：前列腺素；APC：抗原呈遞細胞；MBP：主要堿基蛋白；ECP嗜酸性粒細胞陽離子蛋白變應原已受損的上皮通過高親和IgE受體激活肥大細胞平滑肌短暫收縮血管舒張血漿滲出粘膜分泌早相反應LT、HT、PGGM-CSF樹突狀細胞捕獲抗原、成熟并分化成APC氣道重塑Th2免疫IL-4IL-13IL-3，IL-5GM-CSF移行至淋巴結骨髓嗜酸性粒細胞生成增多移行至肺支氣管上皮內(nèi)白細胞激活Th2細胞和B細胞移行至肺IL-4，IL-5，IL-13MBP,ECP, LT延遲平滑肌收縮血管擴張

2、血漿滲出粘膜分泌延遲反應TGF- ET-1林江濤等,哮喘防治新進展專題筆談.人民衛(wèi)生出版社 多種炎癥細胞、免疫細胞、組織細胞、多種的炎癥介質(zhì)參與哮喘的病理生理過程哮喘的發(fā)病機理哮喘的發(fā)病機理多種炎癥細胞及介質(zhì)參與哮喘的發(fā)生與發(fā)展多種炎癥細胞及介質(zhì)參與哮喘的發(fā)生與發(fā)展過敏性皮炎慢性咳嗽感冒咳嗽阿司匹林及運動介導的哮喘過敏性鼻炎白三烯增高高危嬰幼兒呼吸道病毒感染后哮喘哮喘/過敏性鼻炎白三烯在氣道炎癥中扮演重要角色白三烯在氣道炎癥中扮演重要角色嗜酸細胞聚集氣道壁腫脹支氣管收縮粘液分泌增加ARIAAllergicRhinitis and itsImpact onAsthma過敏性鼻炎對哮喘影響的管理一

3、個氣道一種炎癥 聯(lián)合診斷協(xié)同治療花生四烯酸（AA）5-HPETE膜磷脂LTB4 LTC4 LTD4 LTE4 CysLTsLTA4 CysLTR白三平CysLTR拮抗劑PLA2磷酸二酯酶水解酶雙肽酶GGTGGL5-脂氧化酶白三平是強效的選擇性的白三烯受體拮抗劑新一代的非激素類抗炎藥白三烯導致血管通透性增加氣道嗜酸粒細胞浸潤及支氣管痙攣抑制變應原激發(fā)的氣道高反應有效預防和抑制各年齡組兒童哮喘累計患病率（）2000年衛(wèi)生部第二次哮喘流行病學調(diào)查歲%慢 性 炎 癥結 構 改 變-氣道重塑急性炎癥 Steroidresponse時間Barnes PJ速效2-激動劑激素吸入型激素/白三烯調(diào)節(jié)劑、茶堿激素

4、長效B2激動劑/白三烯調(diào)節(jié)劑 GINA認可推薦的藥物吸入型糖皮質(zhì)激素吸入型長效2激動劑白三烯調(diào)節(jié)劑緩釋茶堿二代抗組胺藥全身型糖皮質(zhì)激素速效2激動劑M-受體阻滯劑短效氨茶堿全身糖皮質(zhì)激素長期控制藥快速緩解藥9、 人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2021-12-302021-12-30Thursday, December 30, 202110、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2021-12-302021-12-302021-12-3012/30/2021 11:08:10 PM11、人總是珍惜為得到。2021-12-302021-12-302021-12-30Dec-2130-Dec-2112、人

5、亂于心，不寬余請。2021-12-302021-12-302021-12-30Thursday, December 30, 202113、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。2021-12-302021-12-302021-12-302021-12-3012/30/202114、抱最大的希望，作最大的努力。2021年12月30日星期四2021-12-302021-12-302021-12-3015、一個人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。2021年12月2021-12-302021-12-302021-12-3012/30/202116、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2021-12-302021-12-

6、30December 30, 202117、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。2021-12-302021-12-302021-12-302021-12-30煩惱有何懼怕，既然躲不掉，就調(diào)好心態(tài)與它共存。心向陽光，何懼風霜。煩惱有何懼怕，既然躲不掉，就調(diào)好心態(tài)與它共存。心向陽光，何懼風霜。茫茫人海你我相遇就是緣分，歡迎下載！茫茫人海你我相遇就是緣分，歡迎下載！哮喘教育 環(huán)境控制低劑量ICS加緩釋茶堿緩釋茶堿低劑量ICS加白三烯調(diào)節(jié)劑A抗IgE治療白三烯調(diào)節(jié)劑A中/高劑量ICS白三烯調(diào)節(jié)劑A（受體拮抗劑或合成抑制劑）口服糖皮質(zhì)激素(最小劑量)中/高劑量ICS加長效2-激動劑低劑量ICS加長效

7、2-激動劑 低劑量ICS(吸入型糖皮質(zhì)激素）加用一種或多種加用一種或多種選擇一種選擇一種可選擇控制藥物按需使用速效2-激動劑按需使用速效2-激動劑第一步第二步第三步第四步第五步增加降低ICS: 吸入糖皮質(zhì)激素LABA: 長效2-激動劑2010年不建議規(guī)律使用短效或長效2-激動劑，除非同時規(guī)律使用吸入糖皮質(zhì)激素 哮喘教育、環(huán)境控制、按需使用速效哮喘教育、環(huán)境控制、按需使用速效2-2-受體激動劑受體激動劑控制控制部分控制部分控制未控制或僅部分控制未控制或僅部分控制（按需使用速效（按需使用速效2-2-受受體激動劑情況下）體激動劑情況下）（按需使用速效（按需使用速效2-2-受體受體激動劑情況下）激動劑

8、情況下）（低劑量吸入糖皮質(zhì)激（低劑量吸入糖皮質(zhì)激素情況下）素情況下）控制藥物選擇控制藥物選擇繼續(xù)按需使用速效繼續(xù)按需使用速效2-2-受體激動劑受體激動劑低劑量吸入糖皮質(zhì)激素低劑量吸入糖皮質(zhì)激素雙倍低劑量吸入糖皮質(zhì)雙倍低劑量吸入糖皮質(zhì)激素激素白三烯調(diào)節(jié)劑白三烯調(diào)節(jié)劑低劑量吸入糖皮質(zhì)激素低劑量吸入糖皮質(zhì)激素+ +白三平白三平白三烯調(diào)節(jié)劑白三烯調(diào)節(jié)劑 白三平白三平第一份由兒科專家為兒科臨床醫(yī)生制定的兒童哮喘診斷和治療的指南，以指導兒科醫(yī)生規(guī)范診治兒童哮喘。17Bacharier LB et al. A PRACTALL consensus report, Allergy 2008; 63:5-34P

9、RACTALL EAACI / AAAAI 共識報告抗炎治療有兩種選擇：白三烯調(diào)節(jié)劑-白三平或低劑量的ICS；如果哮喘控制不佳可以白三平+低劑量的ICS單獨治療單獨治療： 運動誘發(fā)哮喘 輕度持續(xù)哮喘-尤其是怕吸激素者 過敏性鼻炎。聯(lián)合治療替代治療在一項雙盲、多中心對照研究中，27例6-14歲運動性支氣管收縮的患兒連續(xù)2天每日服用孟魯司特鈉5MG或安慰劑 Kemp JP, Dockhorn RJ et al. Montelukast once daily inhibits exercise-induced bronchoconstriction in 6- to 14-year-old chil

10、dren with asthma. THE JOURNAL OF PEDIATRICS 1998; 133( 3):424-428 孟魯司特鈉對照劑P0.05運動后時間-分FEV1%變化率（平均值）在12個月的治療期間，以無急救天數(shù)所占百分比衡量，孟魯司特鈉與氟替卡松同樣有效。p=NS調(diào)整的治療意向性（MITT）分析86.784.0020406080100孟魯司特 5 mg （n=482）氟替卡松 200 mg （n=484）平均哮喘無急救天數(shù)比例（%）輕度持續(xù)哮喘：對比孟魯司特鈉與吸入性氟替卡松對614歲兒童哮喘的控制作用孟魯司特鈉可替代低劑量的ICS單獨治療 聯(lián)合治療聯(lián)合治療吸ICS不穩(wěn)定

11、者+白三平用ICSLABA控制哮喘達良好控制者，特別是癥狀消失而肺功能不達標（Pre80） 慢性咳嗽。替代治療Peters-Golden M, Sampson AP J Allergy Clin Immunol 2003;111(1 suppl):S37-S42; Bisgaard H Allergy 2001;56(suppl 66):7-11. Steroids do NOT inhibit CysLT formation in the airways of asthmatic patients阻斷對激素敏感的通路阻斷白三烯通路吸入激素孟魯司特鈉對激素敏感的炎性介質(zhì)在哮喘中發(fā)揮重要作用半胱

12、氨酰白三烯在哮喘中發(fā)揮重要作用哮喘炎癥的雙通道機制孟魯司特鈉和激素針對哮喘的雙通道炎癥機制進行抗炎治療提高哮喘的控制率激素不能抑制哮喘患者白三烯在氣道的形成*p0.05 對比倍氯米松Adapted from LaViolette M et al Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1862-1868. 0.120.100.080.060.040.020血 嗜酸性粒細胞的數(shù)目(基線上的變化 103/l)Placebo對照組Beclomethasone倍氯米松ICS200g2次/日Montelukast+ beclomethasoneMontelukast孟魯斯特

13、鈉10mg*Treatment group針對產(chǎn)生炎癥的雙重途徑的聯(lián)合治療能夠提供更好的控制炎癥的效果*一項包括279例6-12歲兒童的研究顯示，一日吸入400ug布地奈德，療程六周，哮喘未能完全控制加用孟魯司特鈉一日5mg后，與單獨吸入糖皮質(zhì)激素的患者相比：Simons FE, Villa JR et al. Montelukast added to budesonide in children with persistent asthma: a randomized, double-blind,crossover study. J Pediatr 2001.138(5) 694-698 其

14、2受體激動劑的用量減少 哮喘惡化天數(shù)減少 FEV1上升及外周血嗜酸粒細胞降低10%20%30%40%50%60%02%4%6% 8%10%12%治療組對照組白天改善率夜晚改善率吸入2受體激動劑減少量肺功能改善情況88例4-14歲，中、重度哮喘患兒隨機分為治療組和對照組。治療組（n=52）在吸入激素的基礎上加用孟魯司特鈉，對照組（n=36）吸入糖皮質(zhì)激素，療程6周 P 0.001 P 0.01 治療組對照組 有研究顯示，對于需要大劑量糖皮質(zhì)激素有研究顯示，對于需要大劑量糖皮質(zhì)激素治療的患者，加用孟魯司特鈉可使患者對糖皮質(zhì)治療的患者，加用孟魯司特鈉可使患者對糖皮質(zhì)激素的需求量激素的需求量減少減少5

15、0%50%。Tohda Y, Fujimura M, Taniguchi H, et al. Leukotriene receptor antagonist, montelukast, can reduce the need for inhaled steroid while maintaining the clinical stability of asthmatic patients. Clin Exp Allergy,2002,32(8):1180-1186實際效果實際效果 = = 療效療效 依從性依從性口服 vs 吸入使用次數(shù)副作用花費病人受教育程度起效速度吸入技術依從性是影響藥物實際

16、療效的重要因素。Correct rate%陳榮昌 廣州呼吸病研究所吸入劑型說明書：吸入劑型適用于6歲以上的兒童小兒使用吸入劑型的局限偏好研究延伸試驗：孟魯司特鈉與吸入倍氯米松比較 明顯口服的依從性更好 *One chewable tablet once daily at bedtime *Two 50 g puffs three times daily05101520Mean + SEchangefrom baseline(% predicted)Montelukast 5 mg* (n=83)Beclomethasone 300 g* (n=40)BaselineEnd primary st

17、udy136Month of extension6-Month Extension Study in 124 Children98837580859095100依從性(%)Montelukast 5 mg* (n=83)Beclomethasone 300 g* (n=40)p0.001依從性(主要研究結果)平均+基礎改變標準誤差(% 改善)口服孟魯司特鈉比ICS依從性更好產(chǎn)品副作用白三平ICS咽部真菌感染NOYES生長發(fā)育影響NOYES骨質(zhì)疏松及椎骨壓迫性骨折NOYES激動、失眠、情感改變+ + + +白內(nèi)障和青光眼NOYES哮喘患者中伴有過敏性鼻炎的比例可達6080， 明顯高于正常人群（5

18、20）過敏性鼻炎患者中哮喘發(fā)病率（2038）明顯 高于正常人群（25）WHO的工作報告過敏性鼻炎對哮喘的影響（ARIA):哮喘過敏性鼻炎哮喘合并過敏性鼻炎Adapted from The Workshop Expert Panel. Management of Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) Pocket Guide. A Pocket Guide for Physicians and Nurses. 2001; Bousquet J and the ARIA Workshop Group J Allergy Clin Imm

19、unol 2001;108(5):S147-S334; Sibbald B, Rink E Thorax 1991;46:895-901; Leynaert B et al Am J Respir Crit Care Med 2000;162:1391-1396.一項831例哮喘患者的雙盲、安慰劑對照研究顯示：與安慰劑相比，孟魯司特鈉顯著緩解季節(jié)性過敏性鼻炎癥狀（P 0.001)緩解季節(jié)性過敏性鼻炎癥狀日間癥狀鼻充血流涕噴嚏鼻癢夜間入睡困難易醒醒時感到鼻塞“由于孟魯司特鈉可以緩解哮喘患者的過敏性鼻炎癥狀，因此針對這類人群，它為臨床醫(yī)生提供了一種理想選擇，使用孟魯司特鈉既可以簡化治療，同時增加總

20、體臨床收益” -Curr Med Res Opin, August 2004孟魯司特鈉緩解哮喘合并過敏性鼻炎癥狀 120 例變應性鼻炎伴哮喘患者,隨機平均分成兩組,每組60例。實驗組用孟魯司特, 對照組用局部布地奈德。比較治療前后的癥狀積分、肺功能及嗜酸性粒細胞陽離子蛋白( ECP) 水平。結果結果: :實驗組與對照組患者治療后實驗組與對照組患者治療后均能明顯均能明顯減輕患者的鼻炎及哮喘癥狀減輕患者的鼻炎及哮喘癥狀, ,改善改善患者肺功能患者肺功能, ,并使血清并使血清ECP ECP 水平下降。水平下降。實驗組未出現(xiàn)一例不良反應,對照組有3 例出現(xiàn)鼻腔干燥感、有1例出現(xiàn)鼻出血,有1例出現(xiàn)聲嘶。

21、結論:白三烯受體拮抗劑是治療變應性鼻炎伴哮喘的有效、安全的藥物。Chin Hosp Pharm J 2005.Oct,Vol25,No.1060例213歲常年AR患兒隨機單盲分為：治療組30例，孟魯司特2-6歲，4mg/天，7-12歲，5mg/天，12歲，10mg/天；對照組30例：氯雷他定體重30kg5mg/天，體重30kg10mg/天；治療2周，治療前后癥狀評分，孟魯司特改善AR癥狀評分總有效率優(yōu)于氯雷他定，尤其改善AR患者鼻塞顯著。P0.05Chin J Pediatr,February 2005,Vol43.No.2方法：LC-MS（液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法）試驗單位：國家藥品臨床研究基地

22、遼寧省人民醫(yī)院沈陽藥科大學藥物代謝與藥物動力學實驗室結果表明：白三平與進口孟魯司特鈉具有生物等效性 將所得的主要藥動學參數(shù)對數(shù)轉(zhuǎn)換后，進行方差分析，并進一步采用雙單側t檢驗和（1-2a）置信區(qū)間法進行生物等效性評價。試驗目的：用生物利用度試驗代替臨床療效觀察白三平（孟魯司特鈉片）與杭州默沙東生產(chǎn)的順爾寧片生物等效性試驗孟魯司特鈉10mg/天（n=1955）安慰劑（n=1955）頭痛18.418.1流感4.23.9腹痛2.92.5咳嗽2.72.4消化不良2.11.1白三平提供了優(yōu)越的安全性 不良反應發(fā)生率與安慰劑相似Woolcock. ERS 2000年天月改善 (%)沒有夜間癥狀清晨PEF F

23、EV1氣道高反應性未使用速效2激動劑周100導致用藥不足、停藥太快、太早白三平-快速起效：能在3小時達到Cmax，24小時內(nèi)起效，3天內(nèi)達穩(wěn)態(tài)血藥濃度長期控制：改善氣道高反應性需要很長的時間，白三平需要長期服用至少3個月白三平需要長期服用至少3個月ICSICS多環(huán)節(jié)阻斷炎癥反應，發(fā)揮高效抗多環(huán)節(jié)阻斷炎癥反應，發(fā)揮高效抗炎作用炎作用謝燦茂.吸人性糖皮質(zhì)激素治 療哮喘的概況.國外醫(yī)學內(nèi)科學分冊1997年第24卷第5期林江濤等,哮喘防治新進展專題筆談.人民衛(wèi)生出版社 第1版.P133過敏原過敏原肥大細胞樹突狀細胞骨髓嗜酸性粒細胞T-淋巴細胞支氣管上內(nèi)皮白細胞B-淋巴細胞組胺、白三烯、前列腺素白三烯、白介素、堿基蛋白、緩激肽、細胞因子速發(fā)相癥狀：喘息、氣急、咳嗽、胸悶