加速實(shí)驗(yàn)的條件

1、穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是考察中藥在溫度、濕度、光線、微生物的影響 下隨時(shí)間變化的規(guī)律。為中藥的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科 學(xué)依據(jù)，同時(shí)根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果建立藥品的有效期。穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求有以下幾個(gè)方面 :（1）穩(wěn)定性試驗(yàn)包括加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)。加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)要 求用三批供試品進(jìn)行。（2）中藥制劑的供試品應(yīng)是放大試驗(yàn)的產(chǎn)品，其處方與工藝應(yīng)與大 生產(chǎn)一致。每批放大試驗(yàn)的規(guī)模，丸劑應(yīng)在10000g或10000丸左右、 片劑 1 0000片左右、膠囊劑 10000粒左右，大體積包裝的制劑（如靜 脈輸液、口服液等） 每批放大規(guī)模的數(shù)量至少應(yīng)為各項(xiàng)試驗(yàn)所需總量 的 1 0倍。特殊品種、特殊劑型所需數(shù)量，

2、根據(jù)情況，靈活掌握。（3）供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項(xiàng)基礎(chǔ)研究和臨床驗(yàn)證所使用的供試 品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致。（4）加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)所用供試品的容器和包裝材料和包裝方式 應(yīng)與上市產(chǎn)品一致。（5）研究中藥穩(wěn)定性，要采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的分析 方法并對(duì)方法進(jìn)行驗(yàn)證， 以保證中藥穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果的可靠性。 在穩(wěn) 定性試驗(yàn)中，應(yīng)重視降解產(chǎn)物的檢查。（6）由于放大試驗(yàn)比大規(guī)模生產(chǎn)的數(shù)量要小，故申報(bào)者應(yīng)在獲得批 準(zhǔn)后，從放大試驗(yàn)轉(zhuǎn)入大規(guī)模生產(chǎn)時(shí)， 對(duì)最初通過生產(chǎn)驗(yàn)證的三批大 規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品仍需進(jìn)行加速試驗(yàn)與長期穩(wěn)定性試驗(yàn)。1、加速試驗(yàn)此項(xiàng)試驗(yàn)是在超常的條件下進(jìn)行， 其目的是通過加速中藥的化 學(xué)或物理變化，探

3、討中藥的穩(wěn)定性，為中藥審評(píng)、工藝改進(jìn)、包裝、 運(yùn)輸和貯存提供必要的資料。供試品要求 3 批，按市售包裝，在溫度 40Ci2C,相對(duì)濕度75%5%的條件下放置6個(gè)月。所用設(shè)備應(yīng)能控 制溫度TC,相對(duì)濕度巧,并能對(duì)真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在試 驗(yàn)期間第 1個(gè)月、2 個(gè)月、3個(gè)月、6 個(gè)月末各取樣一次，按穩(wěn)定性 重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè)。 在上述條件下， 如 6 個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合 制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下即溫度30CTC，相對(duì)濕度60%5%的情況下進(jìn)行加速試驗(yàn)，時(shí)間仍為 6個(gè)月。合劑、糖漿劑、 搽劑、酒劑、流浸膏劑、注射液等含水性介質(zhì)的制劑可不要求相對(duì)濕 度。加速試驗(yàn)，建議采用隔水式電熱恒溫

4、培養(yǎng)箱（2060C）。箱內(nèi) 放置具有一定相對(duì)濕度飽和鹽溶液的干燥器， 設(shè)備應(yīng)能控制所需的溫 度，且設(shè)備內(nèi)各部分溫度應(yīng)該均勻，并適合長期使用。也可采用恒濕 恒溫箱或其他適宜設(shè)備。對(duì)溫度特別敏感的中藥制劑，預(yù)計(jì)只能在冰箱（48C）內(nèi)保存使用， 此類中藥制劑的加速試驗(yàn)，可在溫度 25CTC，相對(duì)濕度60%10% 的條件下進(jìn)行，時(shí)間為 6 個(gè)月。合劑、糖漿劑、搽劑、酒劑、酊劑、浸膏劑、 流浸膏劑、軟膏、眼 膏、膏藥劑、栓劑、氣霧劑、露劑、橡膠膏劑、巴布膏劑、洗劑、泡 騰片和泡騰顆粒宜直接采用溫度 302C、相對(duì)濕度60%5%的條件 進(jìn)行試驗(yàn)，其他要求與上述相同。對(duì)于包裝在半透性容器的中藥制劑， 如塑料

5、袋裝溶液， 塑料瓶裝滴眼 劑、 滴 鼻劑 等 ， 則應(yīng) 在 相對(duì) 濕 度 20%2%的 條 件（ 可 用 CH3C00K 1.5H2O飽和溶液，25C，相對(duì)濕度22. 5%）進(jìn)行試驗(yàn)。2 、長期試驗(yàn)長期試驗(yàn)是在接近中藥的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行， 其目的是為制 訂中藥的有效期提供依據(jù)。供試品三批，市售包裝，在溫度25C i2C, 相對(duì)濕度 60%10%的條件下放置 12個(gè)月。每3個(gè)月取樣一次， 分別 于0個(gè)月、 3個(gè)月、 6個(gè)月、 9個(gè)月、 1 2個(gè)月，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng) 目進(jìn)行檢測(cè)。 1 2個(gè)月以后， 仍需繼續(xù)考察， 分別于 1 8個(gè)月、24個(gè)月、 36 個(gè)月取樣進(jìn)行檢測(cè)。將結(jié)果與 0 月比較以確

6、定藥品的有效期。由 于實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)的分散性， 一般應(yīng)按 95%可信限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析， 得出合理 的有效期。如三批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小， 則取其平均值為有效期限； 若差別較大，則取其最短的為有效期。數(shù)據(jù)表明很穩(wěn)定的藥品，不作 統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)溫度特別敏感的中藥制劑，長期試驗(yàn)可在溫度的條件下放 置 12 個(gè)月，按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測(cè)， 12 個(gè)月以后，仍需按規(guī)定繼 續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。此外，有些中藥制劑還應(yīng)考察使用過程中的穩(wěn)定性。藥包材與藥物的相容性試驗(yàn)藥包材與藥物的相容性試驗(yàn)是指考察藥包材與 藥物間是否發(fā)生遷移或吸附等現(xiàn)象， 進(jìn)而影響藥物質(zhì)量而進(jìn)行的一種試驗(yàn)。 廣義 來說是指藥包材與藥物

7、間的相互影響或遷移， 它包括物理相容、 化學(xué)相容、 生物相容。選用對(duì)藥物無影響、 對(duì)人體無傷害的藥用包裝材料必須建立大量的實(shí)驗(yàn)基 礎(chǔ)上。一、藥包材與藥物相容性試驗(yàn)的目的藥包材對(duì)保證藥品的穩(wěn)定性起著重要作用， 因而藥用包裝材料將直接影響用 藥的安全性。 直接接觸藥品的包裝材料、 容器是藥品的一部分， 尤其是藥物制劑 中，一些劑型本身就是依附包裝而存在的（如氣霧劑等）。由于藥品包裝材料、 容器組成配方、 所選擇的原輔料和生產(chǎn)工藝的不同， 導(dǎo)致不恰當(dāng)?shù)牟牧弦鸹钚?成分的遷移，吸附甚至發(fā)生化學(xué)反應(yīng)， 使藥物失效，有的還會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。 為此，國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了 直接接觸藥品的包裝材料和

8、容器管理辦 法、藥品包裝、標(biāo)簽和說明書管理規(guī)定（暫行）二個(gè)局長令，以切實(shí)從根 本上保證用藥的安全性、有效性、均一性。這就要求在為藥品選擇包裝容器（材 料）之前，必須檢驗(yàn)證實(shí)其是否適用于預(yù)期用途， 必須充分評(píng)價(jià)其對(duì)藥物穩(wěn)定性 的影響，評(píng)定其在長期的貯存過程中，在不同環(huán)境條件下（如溫度、濕度、光線 等），在運(yùn)輸使用過程中 （如與藥物接觸反應(yīng)， 對(duì)藥物的吸附等） 、容器（材料） 對(duì)藥物的保護(hù)效果和本身物理、 化學(xué)、生物惰性， 所以在使用藥包材之前需做相 容性試驗(yàn)。藥包材與藥物相容性試驗(yàn)應(yīng)充分考慮包裝和包裝對(duì)內(nèi)容物（藥物）的影響， 以和內(nèi)容物對(duì)包裝的影響。 鑒于此，必須進(jìn)行旨在支持新藥或者銷售最終藥品

9、的 包裝的相容性研究。 一個(gè)完整的相容性研究計(jì)劃， 應(yīng)該作出在各種貯存條件下對(duì) 包裝和內(nèi)容物的全面評(píng)價(jià)， 其中包括在已知濃度的天然的或人工的光照射下的反 應(yīng)。二、藥包材與藥物相容性試驗(yàn)的原則 藥包材與藥物相容性試驗(yàn)提供的是一種試驗(yàn)方法，是一種試驗(yàn)信息的反映， 并不單純作為實(shí)驗(yàn)結(jié)果的評(píng)判， 它對(duì)于選擇適宜的包裝材料 （形式）起指導(dǎo)作用。 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品注冊(cè)管理辦法 （暫行）已將藥品包裝材料與藥 物相容性資料列為必備資料。（一）、藥物在選擇藥包材材料、容器時(shí)，應(yīng)首先考慮其保護(hù)功能，然后考 慮材料、容器的特點(diǎn)和性能，包括化學(xué)、物理學(xué)、生物學(xué)、形態(tài)學(xué)等性能。（二）、藥包材應(yīng)具有良好的化學(xué)穩(wěn)

10、定性、較低的遷移性、阻氧、阻水、抗 沖擊、無生物意義上的活性、 微生物數(shù)在控制范圍內(nèi)、 與其它包裝物有良好的配 合性、適合于自動(dòng)化包裝等。（三）、在評(píng)價(jià)之前藥包材與藥物應(yīng)分別符合相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)。（四）、藥包材與藥物相容性試驗(yàn)應(yīng)考慮以下幾個(gè)方面： 1形成包裝單元時(shí)，各包裝物應(yīng)有良好的配合性。 2藥包材根據(jù)生產(chǎn)工藝要求 耐受特殊處理的能力（如鈷 60 消毒等）。 3同一包裝單元中 , 首次至末次使用期間藥物的一致性。 4對(duì)惡劣運(yùn)輸、不同貯存環(huán)境的抵抗能力。（五）、所有樣品均為上市（對(duì)新藥可采用擬上市）包裝。（六）、所有試驗(yàn)均應(yīng)至少取 3 個(gè)不同的批號(hào)藥品和包裝材料或容器。三、藥包材與藥物相容性試驗(yàn)的應(yīng)注

11、意的問題（一）、密閉容器和物理相容（二）、溫、濕度變化、光照變化（三）、貯存溫度、不同氣候帶的影響（四）、降解或分解產(chǎn)物（五）、材料中的添加劑四、各種制劑類型與藥用包裝材料相容性試驗(yàn)的設(shè)計(jì)要求 藥用包裝材料與藥品穩(wěn)定性（藥用包裝材料與藥物的相容性）試驗(yàn)是在一個(gè) 具有可控的環(huán)境內(nèi)， 選擇一個(gè)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停?使藥用包裝材料與藥物互相接觸或彼此 接近地持續(xù)一定的時(shí)間周期， 考察藥用包裝材料與藥物是否會(huì)引起相互的或單方 面的遷移、變質(zhì)，從而證實(shí)在整個(gè)使用的有效期內(nèi)，藥物能保持其安全性、有效 性、均一性、并能使藥物的純度繼續(xù)受到控制。試驗(yàn)第一部分：實(shí)驗(yàn)條件1 響因素試驗(yàn)本試驗(yàn)是在比加速試驗(yàn)更激列的條件下進(jìn)行

12、， 以探討藥物固有的穩(wěn)定性、 了 解影響其穩(wěn)定性的因素和可能的降解途徑與降解產(chǎn)物或發(fā)生物質(zhì)遷移的途徑與 遷移物質(zhì)， 為藥物生產(chǎn)工藝、 包裝材料的選擇、 貯存條件與建立降解產(chǎn)物的分析 方法提供科學(xué)的依據(jù)。（ 1）高溫試驗(yàn)將供試品于40C溫度下放置10天，與第5天和第10天取樣，按本試驗(yàn)所 設(shè)計(jì)的藥品和藥包材相應(yīng)的考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)； 若供試品有明顯變化的話， 則宜 在25C條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)。若 40C無明顯變化，可不再進(jìn)行25C試驗(yàn)。對(duì)溫 度特別敏感的藥物，預(yù)計(jì)只能在冰箱中（48C）條件下，同法進(jìn)行試驗(yàn)。（ 2）濕度試驗(yàn)將供試品置于恒濕密閉容器中，在（25 2）C、相對(duì)濕度（90 5） %的條

13、件下，放置 10天，于第 5天和第 10天取樣， 按本試驗(yàn)所設(shè)計(jì)的藥品和藥包材相 應(yīng)的考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)， 同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量， 以考察供試品的 吸濕、潮解的性能。必要時(shí)，可在（25 2）C、相對(duì)濕度（20 2） %的條件下， 同法進(jìn)行試驗(yàn)。（ 3）強(qiáng)光照射試驗(yàn)將供試品置于裝有日光燈的光照箱或其它適宜的光照裝置內(nèi)，于照度為4500lx 500lx條件下放置 10天，于第 5天和第 10天取樣，按本試驗(yàn)所設(shè)計(jì)的藥品和藥包材相 應(yīng)的考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，特別要注意供試品的外觀變化。此外，根據(jù)藥物和藥包材的性質(zhì)，必要時(shí)可設(shè)計(jì)試驗(yàn)，探討遷移、富氧和其 它條件對(duì)產(chǎn)品的影響，著力研究分解產(chǎn)物的分析

14、方法。2。加速試驗(yàn)此試驗(yàn)是在超常的條件下進(jìn)行的。在溫度 402C、相對(duì)濕度755%的條件 下，放置 6個(gè)月。在試驗(yàn)期間于第 1 個(gè)月、 2個(gè)月、 3個(gè)月、 6個(gè)月末取樣一次， 按本試驗(yàn)所設(shè)計(jì)的藥品和藥包材相應(yīng)的考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。對(duì)溶液劑、混懸劑、 乳劑、注射液可不要求相對(duì)濕度。對(duì)溫度特別敏感的藥物，預(yù)計(jì)只能在冰箱中（48C）條件下保存的藥物制 劑，可在（25 2）C、相對(duì)濕度（60 10） %勺條件下，時(shí)間為6個(gè)月。乳劑、混懸劑、軟膏劑、滴眼劑、栓劑、氣物劑、泡騰片和炮騰顆粒宜直接采用溫度（30 2）C、相對(duì)濕度（60 5） %的條件下進(jìn)行試驗(yàn)，時(shí)間為6個(gè)月。對(duì)于包裝在半透性容器的藥物制劑，

15、如塑料袋裝溶液、 如滴眼劑用塑料容器、 滴鼻劑用塑料容器等，宜在相對(duì)濕度（ 202）%的條件下進(jìn)行試驗(yàn)，時(shí)間為 6 個(gè)月。3種貯存條件與長期試驗(yàn) 長期試驗(yàn)是在藥品包裝材料、容器包裝藥物后，在模擬藥物的實(shí)際貯存的條 件下進(jìn)行試驗(yàn)， 以考察藥用包裝材料對(duì)藥物的保護(hù)功能， 確保藥物在有效期內(nèi)的 質(zhì)量。試驗(yàn)時(shí)，取供試品于溫度（25 2）C、相對(duì)濕度（60 10） %放置12個(gè) 月。每 3個(gè)月取樣一次，分別于 0個(gè)月、 3個(gè)月、 6個(gè)月、 9個(gè)月、 1 2個(gè)月按本 試驗(yàn)所設(shè)計(jì)的藥品和藥包材相應(yīng)的考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。 1 2個(gè)月以后，仍需繼續(xù) 考察，分別于 18個(gè)月 24個(gè)月、 36個(gè)月取樣進(jìn)行檢測(cè)。將結(jié)果

16、與 0月比較，以 考察藥用包裝材料對(duì)藥品的保護(hù)功能。由于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按95%的可信限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。 如三批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小， 則取平均值； 若差別較大， 應(yīng)取最小值為作為體現(xiàn)藥用包裝材料的保護(hù)功效指標(biāo)；若數(shù)據(jù)顯示數(shù)值較穩(wěn)定， 可不作統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)溫度特別敏感的藥物制劑，長期試驗(yàn)可在溫度（6 2）C的條件下，放置1 2個(gè)月，按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測(cè)， 1 2個(gè)月以后，仍需按有關(guān)規(guī)定繼續(xù)考察， 以證實(shí)藥用包裝材料對(duì)藥物制劑的保護(hù)功效。此外，對(duì)藥物制劑和藥用包裝材料還應(yīng)考察使用過程中的穩(wěn)定性。 對(duì)于試驗(yàn)方法尚需進(jìn)行方法學(xué)的驗(yàn)證，應(yīng)使實(shí)驗(yàn)方法具有足夠的準(zhǔn)確性、適 宜的靈敏性和專屬性、試驗(yàn)的結(jié)果應(yīng)具有重復(fù)性和重現(xiàn)性。必要時(shí)可對(duì)藥品和藥用包裝材料、容器進(jìn)行留樣觀察試驗(yàn)。 第二部分：包裝材料部分藥用包裝材料、容器作為一種特殊使用的包裝材料，需要對(duì)藥品的功效有足 夠的保護(hù)功能和體現(xiàn)較低的毒性。 考慮到，藥物制劑選用不當(dāng)藥包材或不適宜的 包裝形式的現(xiàn)象屢有發(fā)生， 結(jié)果使最穩(wěn)定的藥物制劑失效。 因此，在為特定的藥 物選擇藥用包裝材料、容器的適宜形式之前，必須充分評(píng)價(jià)這些材料（形式）對(duì) 藥物穩(wěn)定性的影響， 以和評(píng)定在長期的貯存過程中， 在不同的環(huán)境條件下， 藥用 包裝材料、容器