山東省藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查和首批產(chǎn)品抽驗工作方案

1、山東省藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查和首批產(chǎn)品 抽驗工作方案山東省食品藥品監(jiān)督管理局魯食藥監(jiān)注 2 0 0 8 36號 關(guān)于印發(fā)山東省藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查和首批產(chǎn)品抽驗工作方案的通知 山東省藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查和首批 產(chǎn)品抽驗工作方案已經(jīng)局務(wù)會研究同意，現(xiàn)印發(fā)給你們，請 遵照執(zhí)行，執(zhí)行中遇到的問題，及時報省局。二00八年二月三日山東省藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查和首批產(chǎn)品抽驗工作方案為切實加強藥品注冊的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查和首批產(chǎn)品的抽驗工作，現(xiàn)根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局 關(guān)于實施藥品注冊管理辦法有關(guān)事宜的通知（國食藥監(jiān) 注2007 596號），制定本工作方案。一、工作目標 通過藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查和首批產(chǎn)品抽驗，進一步提

2、高藥品注冊申請人按照藥品注冊申報的生產(chǎn)工藝和處方生產(chǎn)的自覺性，規(guī)范藥品注冊申請人的藥品注冊申報 行為，排除藥品質(zhì)量安全隱患，確保藥品生產(chǎn)質(zhì)量。二、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查和首批產(chǎn)品抽驗范圍2 0 07年1 0月1日前受理的，國家食品藥品監(jiān)督管理局5 9 6 號文件下發(fā)之后取得批準文號的除治療類大容量化藥注射 劑、中藥注射劑、多組分生化注射劑、生物制品以及按照補充申請申報取得藥品批準文號之外的藥品注冊申請。三、組織實施 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查和首批產(chǎn)品抽驗工 作可與GMP認證相結(jié)合，即兩項工作可同時進行。（一）工作分工省局藥品注冊處負責制定工作方案并 牽頭組織實施；省審評認證中心負責需要申請GMP認證

3、品 種的藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查及抽樣；市局負責不需要申請G MP認證品種的藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查及抽樣；省藥品檢驗 所負責首批產(chǎn)品的檢驗工作并按時由具檢驗報告。（二）工作步驟 1 .企業(yè)申請 藥品注冊申請人在藥品 上市前向省局藥品注冊處提由藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查及首 批產(chǎn)品抽驗的書面申請，申請中應(yīng)說明是否同時申請GMP 認證以及現(xiàn)行生產(chǎn)工藝和處方與原注冊申報的是否一致，不 一致的按照補充申請的有關(guān)規(guī)定辦理。2 .藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查與首批產(chǎn)品抽驗省局藥品注冊處收到藥品注冊申請人的申請后，5個工作日內(nèi)按照工 作分工將藥品注冊申請人的申請分送省藥品審評認證中心 或藥品注冊申請人所在地市局。省藥品審評認證

4、中心收到省局藥品注冊處分送的藥品 注冊申請人申請后，按照山東省藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查及首 批產(chǎn)品抽樣工作程序和要求（附件一）組織對需要申請GM P認證品種進行藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查和抽樣工作，并將相關(guān)材料報省局藥品注冊處市局接到省局藥品注冊處通知后，按照山東省藥品注冊 生產(chǎn)現(xiàn)場檢查及抽樣工作程序和要求，對不需要申請GMP 認證的品種進行藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查和抽樣，并將相關(guān)材 料報藥品注冊處。省局藥品注冊處收到藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查及抽樣的 相關(guān)材料后，向省藥品檢驗所發(fā)生藥品注冊生產(chǎn)檢驗通知書 （附件二），省藥品檢驗所應(yīng)在規(guī)定的時間內(nèi)完成首批產(chǎn)品 檢驗工作，并將檢驗報告報省局藥品注冊處。省局藥品注冊處

5、根據(jù)藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查情況和首 批產(chǎn)品抽驗結(jié)果，向藥品注冊申請人下發(fā)藥品注冊生產(chǎn)通知 書（附件三）。附件一 山東省藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查及抽樣工作程 序和要求 第一條現(xiàn)場檢查由藥品監(jiān)督管理部門按規(guī)定組織 人員實施。根據(jù)所受理申請的情況，可以組織相關(guān)專家參與檢查。現(xiàn)場檢查組由3 4人組成，一般不超過4人。第二條現(xiàn)場檢查實行組長負責制，組長要及時了解檢查 情況，調(diào)整人員力量，掌握檢查進度，把握檢查標準，確定 檢查重點方面并進行大致分工。現(xiàn)場檢查人員要遵守以下紀律（一）認真履行職責，實事求是，工作規(guī)范，確?，F(xiàn)場檢查的公正性和真實性。（二）檢查人員與申報品種有利益關(guān)系的，必須回避。（三）廉潔公正，不得

6、接受被核查機構(gòu)的饋贈、宴請， 不得參與被核查機構(gòu)組織的消費性活動，嚴格遵守各項廉政 規(guī)定。（四）對檢查和抽樣中所涉及的研究資料和數(shù)據(jù)負有保 密義務(wù)。第三條檢查組進入被檢查企業(yè)，召集企業(yè)相關(guān)人員（企 業(yè)負責人、生產(chǎn)、質(zhì)量以及設(shè)備等部門管理人員）會議，說 明來意，確認檢查的品種和范圍。要求企業(yè)提供相關(guān)的文件，說明現(xiàn)場檢查的大致安排和 注意事項。第四條檢查組對現(xiàn)場進行檢查，以確認企業(yè)生產(chǎn)、質(zhì)量 檢驗條件是否與被檢查品種相適應(yīng)，確認是否按照注冊申報 的生產(chǎn)工藝生產(chǎn)。在現(xiàn)場檢查過程中，檢查組成員應(yīng)按照有關(guān)要求將所發(fā) 現(xiàn)的問題當即詳細記錄在藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查記錄（樣式 見附件）中。如有委托檢驗的，應(yīng)收集

7、企業(yè)的委托協(xié)議，并檢查委托 檢驗記錄和報告。不能滿足生產(chǎn)、質(zhì)量檢驗條件和委托檢驗的情況應(yīng)在藥 品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查記錄中詳細說明，必要時附相關(guān)證據(jù)材 料。第五條比對被檢查品種的處方、生產(chǎn)工藝、批生產(chǎn)記錄 和檢驗記錄等文件，以確證其實際生產(chǎn)處方和生產(chǎn)工藝與注 冊批準的處方和生產(chǎn)工藝相一致。如有更改，生產(chǎn)處方和/或工藝變更的時間點要搞清， 變更內(nèi)容要搞清，對企業(yè)的解釋和提供的支持數(shù)據(jù)要記錄并 索取證據(jù)。檢查組應(yīng)將有關(guān)情況在藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查記錄中予 以記錄并說明，同時附相關(guān)證據(jù)資料。第六條檢查工藝驗證條件，以確認其生產(chǎn)工藝規(guī)程中的 主要技術(shù)參數(shù)是否經(jīng)過驗證，即主要技術(shù)參數(shù)的確定是有科 學依據(jù)；驗證

8、內(nèi)容的設(shè)定是否合理，有關(guān)數(shù)據(jù)是否可信。第七條結(jié)合批生產(chǎn)記錄和批檢驗記錄，進入生產(chǎn)和檢驗 現(xiàn)場，檢查生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備和檢驗設(shè)施設(shè)備是否具備，生產(chǎn)能 力與生產(chǎn)批量是否匹配。第八條查看設(shè)備管理文件及現(xiàn)場，以確認被檢查品種的 關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備的生產(chǎn)能力。第九條調(diào)取被檢查品種經(jīng)注冊批準的質(zhì)量標準、企業(yè)的 質(zhì)量標準和檢驗操作規(guī)程、批檢驗記錄，以確證企業(yè)是否執(zhí) 行注冊批準的質(zhì)量標準。如有差異，應(yīng)在藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查記錄中詳細說明。第十條追溯原輔料來源和使用情況。調(diào)取相關(guān)原料藥的供應(yīng)商相關(guān)證明性文件，以確證原料 藥的來源、質(zhì)量標準是否與注冊批準的相同；調(diào)取檢查品種 所需的輔料、與藥品直接接觸包裝材料的質(zhì)量標準和檢驗

9、記 錄，輔料和與藥品直接接觸包裝材料的質(zhì)量標準是否與注冊 批準的相同。如有差異，應(yīng)在藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查記錄中詳細說明。第十一條檢查中應(yīng)注意對企業(yè)生產(chǎn)活動中的相關(guān)文件 和記錄的真實性進行評估，并注意調(diào)取相應(yīng)的證據(jù)資料。復印證據(jù)文件或資料必須加蓋企業(yè)公章，內(nèi)容連續(xù)的多 頁證據(jù)材料，應(yīng)加蓋騎縫章。第十二條檢查組商議有關(guān)問題時應(yīng)注意回避被檢查企 業(yè)人員，不在不適宜場合討論關(guān)鍵問題。第十三條藥品注冊檢驗抽樣應(yīng)當按照國家食品藥品監(jiān)督管理局制定的藥品質(zhì)量抽查檢驗管理規(guī)定進行，操作應(yīng)當 規(guī)范，保證抽樣的代表性，抽樣過程不應(yīng)影響所抽樣品的質(zhì) 量。第十四條藥品注冊檢驗抽樣應(yīng)當在申請人存放申請注 冊藥品的場所進行

10、。所抽樣品批次必須經(jīng)申請人檢驗合格。抽樣步驟 （一）檢查樣品的貯藏環(huán)境是否符合要求；（二）確定抽樣批號，檢查該批樣品的內(nèi)、 外包裝是否完整, 標簽名稱、規(guī)格、批號、有效期、試制單位是否與申報資料相應(yīng)內(nèi)容一致；（三）核實該批藥品的總量，按隨機抽樣 原則和方法抽取完整包裝的樣品（原料藥用適宜的工具抽取），分為3份，用 藥品注冊生產(chǎn)檢驗樣品封簽 ”（樣式見附 件）將所抽樣品、自檢報告和執(zhí)行標準簽封。據(jù)實填寫藥品注冊生產(chǎn)抽樣記錄單（樣式見附件）；藥品注冊生產(chǎn)檢驗樣品封簽”、藥品注冊生產(chǎn)抽樣記錄單自檢報 告和執(zhí)行標準應(yīng)當由抽樣人員和被抽樣單位有關(guān)人員簽字， 并加蓋抽樣單位和被抽樣單位公章。第十五條抽樣批

11、數(shù)為.批，抽取樣品的數(shù)量一般應(yīng)為樣 品全檢用量的3倍量。第十六條省局開具藥品注冊生產(chǎn)檢驗通知書，將封簽的 樣品、藥品注冊生產(chǎn)抽樣記錄單等在5日內(nèi)送達省藥品檢驗 所。第十七條檢查結(jié)論（一）檢查組應(yīng)通過以下三個方面相互印證，提由檢查結(jié)論 1 .核對實際生產(chǎn)的處方和工藝 與其注冊申報資料中的生產(chǎn)處方和工藝是否一致；2 .結(jié)合被檢查品種批生產(chǎn)和批檢驗記錄，進入生產(chǎn)和檢驗現(xiàn)場檢 查的情況；3 .追溯被檢查品種批生產(chǎn)所用原輔料來源和使用情況。（二）檢查組應(yīng)根據(jù)被檢查情況，在藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場 檢查報告表中著重說明以下結(jié)論性意見1 .處方或生產(chǎn)工藝變更情況；2 .未變更處方、生產(chǎn)工藝，但是基本不具備生產(chǎn)條件的

12、或產(chǎn)品不是在被檢查企業(yè)生產(chǎn)的情況；3 .按照批準的處方、工藝生產(chǎn)，具備生產(chǎn)條件，但是存在其它問 題的情況；4 .按照批準的處方、工藝生產(chǎn)，具備生產(chǎn)條件，未發(fā)現(xiàn)存在其它問題的情況；5.檢查中發(fā)現(xiàn)了問題，企業(yè)主動提由申請注銷藥品批準文號的情況。（三）注意事項 1 .現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)的任何與注冊申報 資料不一致的生產(chǎn)處方或工藝情況（包括輔料標準或工藝的 變動、莫種成分用量的增減）均屬于不一致，檢查組必須詳 細說明不一致的具體情況；2.被檢查品種生產(chǎn)企業(yè)具備生產(chǎn)和檢驗條件與否，主要是指其硬件條件；3 .要看問題的本質(zhì)，例如，企業(yè)的生產(chǎn)工藝規(guī)程與申報的資料不一致， 而生產(chǎn)記錄與申報資料不一致，則說明（1）企

13、業(yè)未按照中 報的工藝生產(chǎn)；（2 ）未按照企業(yè)自己制定的工藝生產(chǎn)規(guī)程 生產(chǎn)。第十八條檢查組應(yīng)根據(jù)檢查匯總情況填寫藥品注冊生 產(chǎn)現(xiàn)場檢查報告表，在 檢查情況”一欄中注明對被檢查批準 的檢查結(jié)論，并在 情況說明”一欄中予以具體說明，必要時 附相關(guān)證據(jù)材料。該報告表應(yīng)全部在電子模板中填寫完成，打印一式一份， 由檢查組全體成員簽字、被檢查品種生產(chǎn)企業(yè)蓋章簽字后帶 回，該報告表或其復印件均不留存給被檢查企業(yè)。第十九條檢查結(jié)束，檢查組應(yīng)向企業(yè)通報現(xiàn)場檢查情況，被檢查企業(yè)可安排有關(guān)人員參加被檢查企業(yè)如對檢查發(fā)現(xiàn)的問題有不同意見，可作適當 解釋、說明，必要時可附書面意見。第二十條檢查組的全部檢查任務(wù)完成后，必須寫由檢查 小結(jié)，小結(jié)內(nèi)容主要為每個企業(yè)和品種的檢查過程、檢查結(jié) 論性意見、發(fā)現(xiàn)的問題、對問題品種的處理建議及對改進檢 查工作的建議等。小結(jié)應(yīng)對檢查結(jié)果分類匯總1.變更處方、生產(chǎn)工藝的企業(yè)； 2 .未變更處方、生產(chǎn)工藝，但是基本不具備生 產(chǎn)條件的或該批次的產(chǎn)品不是在被檢查企業(yè)生產(chǎn)的企業(yè)；3 .按照批準的處方、工藝生產(chǎn)，具備生產(chǎn)條件，但是存在其它問題的企業(yè)；4 .按照批準的處方、工藝生產(chǎn)，具備生產(chǎn)條件，并且未發(fā)現(xiàn)其它問題的企業(yè)；5 .檢查中發(fā)現(xiàn)了問題，企業(yè)主動提由注銷藥品批準文號申請的企業(yè)。第二十一條檢查組完成檢查任務(wù)后