先天性骨髓衰竭綜合征

1、先天性骨髓衰竭綜合征什么是先天性骨髓衰竭綜合征？是一組少見(jiàn)的遺傳性異質(zhì)性疾病，以骨髓造血衰竭、先天畸形及易患腫瘤為主要特點(diǎn)。先天性家族性先天性兒童發(fā)病骨髓衰竭全血細(xì)胞減少不同類型骨髓衰竭性疾病治療原則不同常見(jiàn)種類范可尼貧血（Fanconi anemia）先天性角化不良（Dyskeratosis congenita）舒-戴二氏綜合征（Shwachman-Diamond syndrome）先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血（Diamond-Blackfan anemia）先天性無(wú)巨核細(xì)胞血小板減少癥（Congenital amegakaryocytic thrombocytopenia）重度先天性中性粒

2、細(xì)胞缺乏癥（Severe congenital neutropenia）范科尼貧血（Fanconi Anemia，F(xiàn)A）最常見(jiàn)，發(fā)病率為1-5/106DNA損傷修復(fù)障礙 細(xì)胞存在自發(fā)染色體斷裂 對(duì)DNA交聯(lián)劑，如二環(huán)氧丁烷(DEB)、絲裂霉素(MMC)高度敏感現(xiàn)至少13種基因(FA-A，F(xiàn)A-B，F(xiàn)A-C，F(xiàn)A-D1，F(xiàn)A-D2FA-E，F(xiàn)A-F，F(xiàn)A-G，F(xiàn)A-l，F(xiàn)A-j，F(xiàn)A-L。FA-M，F(xiàn)A-N)的缺失或突變能夠?qū)е翭A表型。 常染色體隱性遺傳 X染色體性聯(lián)遺傳(FANCB亞型)。臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣 先天畸形 骨髓造血衰竭 腫瘤易感性先天畸形生長(zhǎng)遲緩、皮膚色素沉著(咖啡牛奶斑)小頭畸形

3、、小眼畸形骨發(fā)育異常 拇指缺如、多指、第一掌骨發(fā)育不全、尺骨畸形、脊柱側(cè)凸等馬蹄腎生殖器畸形十二指腸閉鎖先天性心臟病神經(jīng)系統(tǒng)異常約三分之一的患者無(wú)明顯軀體畸形約三分之一的患者無(wú)明顯軀體畸形骨髓造血衰竭多數(shù)患者出生時(shí)檢查血常規(guī)正常510歲(中位年齡7歲)時(shí)出現(xiàn)進(jìn)行性骨髓造血衰竭多進(jìn)展為重度全血細(xì)胞減少易患腫瘤易進(jìn)展為MDS/AML（中位發(fā)生AML的時(shí)間為14歲） 部分以MDS/AML起病易患實(shí)體瘤（中位發(fā)生時(shí)間為26歲） 頭頸部鱗狀細(xì)胞癌 婦科鱗狀細(xì)胞癌 食道癌 肝臟腫瘤 腦腫瘤 皮膚腫瘤 腎臟腫瘤診斷依據(jù)臨床特征身體畸形實(shí)驗(yàn)室檢查 染色體斷裂試驗(yàn) 彗星試驗(yàn) 流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞周期 免疫印跡法檢

4、測(cè)FANCD2-L 基因突變分析治療原則羥甲烯龍2-5 mg/kg.d， 早期患者，75患者對(duì)雄激素有反應(yīng) 起效慢(212個(gè)月) 治療反應(yīng)不完全。與強(qiáng)的松2 mg/kg.d聯(lián)合使用能夠降低肝臟毒性EPO、G-CSF、GMCSF、IL一3等造血細(xì)胞生長(zhǎng)因子對(duì)部分患者可有一過(guò)性療效造血干細(xì)胞移植是目前唯一能徹底治愈療法預(yù)后平均生存時(shí)間為23年左右50歲時(shí)累計(jì)發(fā)生率 骨髓造血衰竭 90 血液系統(tǒng)惡性腫瘤 40 非血液惡性腫瘤 35%移植后要定期監(jiān)測(cè) 移植后89年為繼發(fā)腫瘤的高峰時(shí)期 移植后20年發(fā)生實(shí)體瘤的風(fēng)險(xiǎn)為42先天性角化不良發(fā)病率約為1/106端粒維持缺陷發(fā)病相關(guān)基因有四個(gè) X連鎖遺傳的DKC

5、l基因(定位于Xq28) 常染色體顯性遺傳的TERC 常染色體顯性遺傳的TERT 常染色體隱性遺傳的NOPl0臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣外胚層發(fā)育不良為主征的典型的三聯(lián)征 趾指甲角化不良、皮膚色素沉著、口腔黏膜白斑出生時(shí)正常2-3歲時(shí)在皮膚暴露部位出現(xiàn)網(wǎng)狀異色病樣改變5-13歲出現(xiàn)甲營(yíng)養(yǎng)不良或脫落，有時(shí)伴化膿性甲溝炎白斑可出現(xiàn)在任何黏膜部位 最常累及口腔黏膜、食管、尿道和淚管 導(dǎo)致口腔黏膜白斑、吞咽與排尿困難或淚溢臨床表現(xiàn)骨髓造血衰竭多發(fā)生在20歲左右40歲時(shí)94患者出現(xiàn)骨髓造血衰竭易出現(xiàn)肺部并發(fā)癥(肺纖維化)肝纖維化、股骨頭缺血性壞死、智力障礙約10患者進(jìn)展為MDS/ALL實(shí)體瘤主要是頭頸部鱗狀細(xì)胞癌

6、（60%）、肛門及結(jié)腸癌（15%）和皮膚癌診斷依據(jù)臨床特征輔助檢查 通過(guò)流式細(xì)胞儀和熒光原位雜交的方法檢測(cè)外周血白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度 基因檢測(cè)組織病理檢查對(duì)本病診斷無(wú)意義，但有助于除外皮膚黏膜腫瘤治療原則早期5070患者對(duì)雄激素治療有反應(yīng)G-CSF和EPO有一過(guò)性治療反應(yīng)造血干細(xì)胞移植是唯一能徹底治愈的療法移植預(yù)處理方案要避免損傷肺臟的藥物預(yù)后中位發(fā)生腫瘤的年齡為28歲50歲時(shí)腫瘤發(fā)生率為35主要死亡原因 骨髓衰竭/免疫缺陷(6070) 肺部并發(fā)癥(1015) 惡性腫瘤(510)舒-戴二氏綜合征核糖體合成缺陷的疾病造血干細(xì)胞缺陷基質(zhì)細(xì)胞缺陷細(xì)胞凋亡增加端?？s短加速突變基因SBDS（7q11）， 90

7、以上的患者存在本基因突變臨床表現(xiàn)胰腺外分泌功能不全 血清胰蛋白酶原、脂肪酶和淀粉酶減少。 嬰兒期出現(xiàn)消化道吸收不良及脂肪瀉、營(yíng)養(yǎng)不良，隨著年齡增長(zhǎng)逐漸減輕中性粒細(xì)胞減少 反復(fù)細(xì)菌、真菌等感染軀體畸形 約半數(shù)患者有骨干骺端軟骨發(fā)育不良、肋骨胸骨發(fā)育異常 身材矮小、腹部膨隆，魚鱗樣皮疹、毛發(fā)稀少、肝腫大，牙齒發(fā)育不良、皮膚色素沉著等學(xué)習(xí)困難血液系統(tǒng)異常中性粒細(xì)胞減少，最常見(jiàn)（88100） 其中1/3慢性、2/3間斷性全血細(xì)胞減少，約20(1065)高風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)展為MDS/AML AML發(fā)生年齡143歲骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)異常至今未發(fā)現(xiàn)非血液系統(tǒng)腫瘤診斷依據(jù)胰腺外分泌功能不全 血清胰蛋白酶原、脂肪酶和淀粉酶減

8、少 糞便中脂肪含量異常增多 MRI或CT可見(jiàn)胰腺被脂肪組織侵犯中性粒細(xì)胞減少骨髓造血衰竭等臨床表現(xiàn)SBDS基因突變分析治療原則胰腺功能不全 口服補(bǔ)充胰酶，低脂飲食，服用脂溶性維生素中性粒細(xì)胞缺乏反復(fù)感染者 G-CSF可提高中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)貧血或血小板減少 雄激素偶可有作用唯一的治療方法是造血干細(xì)胞移植 注意避免心臟毒性預(yù)后中位生存時(shí)間為35年中位發(fā)生腫瘤的年齡為18歲（2-43歲）50歲時(shí)腫瘤發(fā)生率為71所有患者應(yīng)監(jiān)測(cè)血常規(guī)、骨髓穿刺，評(píng)價(jià)骨髓增生情況及有無(wú)染色體異常先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血核糖體合成障礙性疾病原癌基因cmyc激活等常染色體顯性遺傳臨床表現(xiàn)血液系統(tǒng)異常 主要累及紅系細(xì)胞 出生

9、時(shí)即有貧血35先天畸形較輕 顱面畸形、橈骨異常、心臟及腎臟結(jié)構(gòu)異常等腫瘤發(fā)生率相對(duì)較低 血液腫瘤或?qū)嶓w瘤（1.9%） 骨肉瘤最為常見(jiàn)診斷依據(jù)治療原則首選皮質(zhì)類固醇激素 推薦潑尼松每天2 mg/kg。 緩慢減量至最小維持劑量濃縮紅細(xì)胞輸注治療 應(yīng)去鐵治療重組IL一3對(duì)部分患者可能有效造血干細(xì)胞移植 HLA相合同胞供者移植明顯好于無(wú)關(guān)供者移植 5年生存率分別為(72.710.7)和(19.1士11.9)%預(yù)后25患者可出現(xiàn)自發(fā)緩解中位生存時(shí)間為39年75 %的患者對(duì)皮質(zhì)類固醇激素治療有反應(yīng) 僅少數(shù)患者可獲持續(xù)性緩解 超過(guò)80%的激素有效患者成為皮質(zhì)類固醇激素依賴者HLA相合同胞供者移植5年生存率可

10、達(dá)70%以上重型先天性中性粒細(xì)胞缺乏癥少見(jiàn)病 常染色體顯性遺傳的ELA2(60-80%)，GFI1(2%) 常染色體隱性遺傳的HAX1 X連鎖性聯(lián)遺傳的WAS臨床表現(xiàn) 嬰兒期起中性粒細(xì)胞絕對(duì)值低于0.5109/L 頻繁的嚴(yán)重感染 無(wú)特征性的先天畸形 有發(fā)生白血病的風(fēng)險(xiǎn) 無(wú)繼發(fā)實(shí)體瘤和再障的報(bào)道診斷依據(jù)臨床表現(xiàn)1個(gè)月內(nèi)至少3次中性粒細(xì)胞嚴(yán)重減少 排除循環(huán)性的中性粒細(xì)胞減少、免疫性中性粒細(xì)胞減少和脾功能亢進(jìn)骨髓檢查顯示早幼粒細(xì)胞發(fā)育停滯 排除早期MDS和白血病基因檢測(cè)治療原則一線治療為G-CSF 5-10ug/kgd或隔天一次 90患者有效對(duì)G-CSF治療無(wú)效或轉(zhuǎn)變?yōu)镸DS/AML的患者造血干細(xì)胞移植是主要治療方法20歲后白血病累計(jì)發(fā)生率為25以上先天性無(wú)巨核細(xì)胞血小板減少癥極為少見(jiàn) 常染色體隱性遺傳 c-mpl基因突變臨床表現(xiàn) 嬰兒血小板減少性紫癜 通常無(wú)先天性軀體畸形相關(guān)檢測(cè) 骨髓巨核細(xì)胞減少或缺如 血清TPO水平升高50患者5歲前進(jìn)展為全血細(xì)胞減少，也有進(jìn)展為AML/MDS小結(jié)臨床工作中需要認(rèn)真區(qū)分先天性及獲得性骨髓衰竭性疾病典型的IBMFS 患者有特征性的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查臨床醫(yī)師需要仔細(xì)詢問(wèn)病史和進(jìn)行體格檢查注意詢問(wèn)死胎及相關(guān)家族史條件允許時(shí)需行基因檢測(cè)病例患兒，男，12歲乏力、間斷鼻衄1年病初血常規(guī) WBC 2.39109/L，Hgb 69g/L，Plt 10109